人工韌帶產品自 20 世紀 70 年代開始用于臨床重建前交叉韌帶（anterior cruciate ligament，ACL），經歷了較為坎坷的發展歷程。早期人工韌帶產品重建 ACL 療效欠佳，大多以失敗告終。近 20 年來隨著新人工韌帶產品的出現，臨床應用其重建 ACL 逐漸增多，常用人工韌帶包括 Leeds-KeioTM、LARSTM（Ligament Advanced Reinforcement System）、Trevira HochfestTM，其中 LARSTM應用較多。上述人工韌帶具有優越的力學性能，累積失敗和并發癥發生率較早期產品有顯著改善，但也有各自不足之處。
引用本文： 陳天午, 陳世益. 人工韌帶用于前交叉韌帶修復重建：目前產品與經驗. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(1): 1-9. doi: 10.7507/1002-1892.201908084 復制
前交叉韌帶（anterior cruciate ligament，ACL）損傷的外科治療始于 19 世紀末。1895 年，英國醫生 Robson AM 對受損 ACL 進行原位縫合[1]，這是文獻中對 ACL 實施外科手術的首次報道。1907 年，德國醫生 Lange F 利用“絲制人工韌帶”與自體腘繩肌腱（hamstring tendon，HT）重建 ACL[2]。1914 年，英國醫生 Corner EM 采用銀絲重建 ACL[3]。1918 年，英國醫生 Smith SA 采用絲線單純替代受損的 ACL[4]。由此可見，人類在最初探索外科治療 ACL 損傷時，便已嘗試以人工材料作為移植物修復受損的韌帶結構。
隨著對 ACL 損傷研究的不斷深入，重建方式和固定技術的日臻成熟，以及關節鏡技術的廣泛應用，ACL 重建術已成為目前治療 ACL 損傷的可靠方法。但不同于心臟瓣膜、人工血管、疝氣補片、關節假體等植入物在相關領域的廣泛應用，人工韌帶用于 ACL 重建術仍存在爭議。早期人工韌帶產品重建 ACL 效果欠佳，多以失敗告終。近 20 年來隨著新產品不斷涌現，人工韌帶再次被臨床關注并用于 ACL 重建。本文就目前應用于臨床 ACL 重建術的人工韌帶產品進行回顧，重點關注其臨床療效，尤其是累積失敗[5]和并發癥發生情況，以期為人工韌帶產品在臨床的進一步推廣應用提供參考。
1 人工韌帶重建 ACL 的歷史沿革
在 ACL 重建移植物中，自體組織因具有相對可靠的長期療效獲得廣泛認可，但存在供區并發癥發生風險，進而影響患膝關節功能。同種異體材料無需犧牲自體組織，但存在組織來源有限、供體質量、倫理問題、潛在排斥反應、疾病傳播風險以及高失敗率等諸多問題。20 世紀 70 年代，人工韌帶產品開始用于臨床重建 ACL。與自體及同種異體移植物相比，人工韌帶無供區并發癥、無免疫排斥反應，而且具有力學強度優勢，植入體內后即可發揮力學效應，無韌帶化愈合過程，確保患者術后早期快速康復。北美運動醫學先驅 Fowler PJ 在回顧 ACL 外科技術發展史時曾表示，20 世紀 80 年代是屬于人工韌帶的 10 年[6]。這一時期多種人工韌帶產品相繼問世，如 DacronTM、Gore-TexTM、Kennedy-LADTM（Ligament Augmentation Device）、ABCTM（Activated Biological Composite）。由于美國 InterMedics 公司的 PolyflexTM用于交叉韌帶重建后出現大量失敗病例，美國食品與藥品監督管理局（FDA）規定人工韌帶須經審批方能用于臨床[7]。上述早期人工韌帶產品中，DacronTM、Gore-TexTM 和 Kennedy-LADTM均獲 FDA 批準用于 ACL 手術[8]。
1990 年后，采用人工韌帶修復重建 ACL 的臨床隨訪相繼被報道，研究結果呈兩極分化。其中，部分研究顯示人工韌帶重建 ACL 臨床療效優良，但也有部分研究顯示重建失敗率和并發癥發生率均較高。同期，美國同種異體組織庫處于快速發展階段，用于 ACL 重建的同種異體組織來源擴大，臨床人工韌帶應用逐漸減少，Gore-TexTM和 DacronTM先后退出臨床，Kennedy-LADTM、Leeds-KeioTM的臨床療效也充滿爭議。1995 年—2010 年采用人工韌帶重建 ACL 的研究報道量急劇減少。見圖 1。
圖1
英文文獻中不同人工韌帶用于 ACL 修復重建的累積報道量
Figure1.
The number of published English papers on ACL repair and reconstruction with artificial ligaments
2004 年，法國 LARSTM（Ligament Advanced Reinforcement System）首次進入中國，獲國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于臨床 ACL 重建。2010 年之后 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的報道逐年增多。2016 年后采用人工材料的內支架（Internal Brace）技術始見報道。
2 目前臨床應用的人工韌帶產品與經驗
2.1 Leeds-KeioTM人工韌帶
1982 年，日本慶應義塾大學 Fujikawa K 與英國利茲大學 Seedhom BB 合作發明了一款新型人工韌帶，并以兩位發明者所在單位命名，稱為“Leeds-Keio”人工韌帶。該人工韌帶具有永久假體與支架裝置的雙重特點，呈半開放中空管狀結構，中空管直徑為 11 mm，總長度可達 60 cm，以便于關節內 ACL 重建聯合膝關節外側結構固定[9]。韌帶采用聚酯（對苯二甲酸乙二酯）纖維材料制備，開放編織成網狀，這種設計不僅能有效誘導自體組織長入，也可降低其骨接觸部的彎曲形變。移植物固定以自體骨塊壓合方式實現，植入人體后 Leeds-KeioTM人工韌帶原始力學強度約為 850 N，自體組織長入后可達 2 220 N[9]；韌帶剛度為 200 N/mm[10]，與人體 ACL 相似。這一設計有利于自體組織承受應力，促使纖維走行趨于正常韌帶。
自 1982 年 Leeds-KeioTM人工韌帶發明后，其在臨床獲得了廣泛應用。僅 2001 年全球范圍內臨床應用量就達 14 000 根[11]，2004 年、2010 年相關統計顯示已超過 50 000 根[12]。1989 年，Fujikawa 等[9]的早期隨訪研究結果顯示，Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 可獲得滿意臨床療效。關節鏡檢查顯示術后 3 個月移植物已被新生組織覆蓋，表面血管致密；術后 12 個月新生韌帶外觀類似人體天然 ACL，且活體組織檢查顯示縱行纖維走行清晰，周圍滑膜組織無明顯炎性反應；術后 18～24 個月移植物已具有正常 ACL 外觀。然而，1991 年 Macnicol 等[13]的研究卻得出相反結果。該研究顯示 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 后未觀察到新生韌帶形成，術后滑膜炎性反應明顯。學者們就 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 的療效進行了相關隨機對照研究。Ghalayini 等[14]與 Engstr?m 等[15]比較了 Leeds-KeioTM人工韌帶與自體骨-髕腱-骨（bone-patella tendon-bone，BPTB）重建 ACL 的臨床療效，術后 28 個月與 60 個月隨訪結果均顯示 Leeds-KeioTM人工韌帶臨床失敗率顯著高于 BPTB。Nakayama 等將 Leeds-KeioTM人工韌帶分別與自體 HT[16]和自體 BPTB[17]增強重建，隨訪結果顯示術后 1 年接受自體 HT 增強重建患者中 20% 出現臨床失敗，而術后 14 個月接受自體 BPTB 增強重建患者臨床失敗率僅 2.6%。
相較于 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 的早期療效，其中遠期療效爭議更大。Matsumoto 等[10]研究顯示 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 術后 5 年臨床失敗率為 12.6%，Murray 等[12]術后 13.3 年隨訪顯示失敗率高達 50%；但 Jones 等[18]報道術后 12 年失敗率僅為 12%。2008 年，Zaffagnini 等[19]報道了 1 例 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 隨訪 20 年患者，患膝穩定性良好，軸移試驗陰性，MRI 清晰顯示新生韌帶，關節鏡下可見人工韌帶完全被自體組織包繞，取活檢后組織學檢查發現新生纖維和血管組織與天然 ACL 相似。Zaffagnini 等[19]認為，相關研究結果存在顯著差異可能與患者關節松弛程度、年齡、體育活動水平以及術者手術技術等有關。
2003 年，第 2 代 Leeds-KeioTM人工韌帶被臨床用于 ACL 重建。在總結第 1 代 Leeds-KeioTM人工韌帶應用經驗基礎上，研究者對其表面進行親水處理以改善韌帶的生物相容性。因此，第 2 代 Leeds-KeioTM人工韌帶也被稱為“生物型 Leeds-Keio 韌帶”。2006 年，Sugihara 等[20]報道生物型 Leeds-Keio 韌帶可有效恢復關節穩定性并促進移植物成熟，同時強調手術中應最大限度保留殘端，以促進自體組織長入。目前關于生物型 Leeds-Keio 韌帶臨床應用文獻極少，其臨床療效尚缺乏循證醫學證據。
2.2 LARSTM人工韌帶
LARSTM人工韌帶由法國醫生 Laboureau J 發明[21]，他認為早期人工韌帶重建 ACL 失敗除與術者明顯技術失誤及手術指征選擇不當有關外，人工韌帶設計與材料也存在問題，具體表現在材料力學、編織工藝和生物相容性方面。通過力學試驗比較，他發現早期人工韌帶編織后的縱向纖維與橫向纖維間會相互摩擦導致材料疲勞磨損，橫向纖維可使韌帶縱向纖維在扭轉和屈曲時受到不均勻切割力，從而導致結構破壞。他強調了關節腔段自由纖維仿生結構設計對人工韌帶的重要性。對于編織材料，他認為首先應具備良好的力學性能，其次可促進成纖維細胞生長，最后應為純凈狀態，因為雜質污染會引起關節滑膜炎性反應。LARSTM人工韌帶在設計上模仿天然交叉韌帶，雙膝分開設計，分為骨道部和中央部；骨道部采用編織方法，中央部為縱向走行的自由纖維并預先扭轉 90°。用于 ACL 重建的 LARSTM人工韌帶根據纖維股數分為不同型號，以 AC120 為例，其力學強度高達 5 500 N，近乎 3 倍于正常成人 ACL。手術技術方面，Laboureau J 強調等長重建是最基本原則。
1992 年，LARSTM人工韌帶開始進行臨床 ACL 重建試驗[21]。2004 年，中國大陸地區首例 LARSTM人工韌帶重建 ACL 手術在復旦大學附屬華山醫院成功完成[22]。經過多年的謹慎使用與觀察，2010 年后 LARSTM人工韌帶用于臨床 ACL 重建數量日益增長。據不完全統計，目前國內采用 LARSTM人工韌帶行 ACL 重建術已超過 50 000 例。與此同時，有關 LARSTM人工韌帶應用于 ACL 重建的臨床研究報道日趨增多。截止 2019 年 7 月 1 日，“知網”、“維普”、“萬方”數據庫查詢以關鍵詞/題名為“人工韌帶”和“前交叉韌帶”檢索文獻，結果顯示國內同行發表關于 LARSTM重建 ACL 的相關中文文獻高達 216 篇，其中僅臨床論著就達 102 篇。臨床研究中最長隨訪時間達 8～12 年，大量報道均顯示滿意臨床療效，失敗率為 0～12.5%。國內研究者就手術時機[23]、術后翻修[24-25]、伴隨損傷[26]、隧道定位[27-30]、特殊人群應用[31]、術后康復[32-34]以及失敗原因[35-36]等多方面進行了研究。其中，何銳等[35]研究表明 ACL 重建中 LARSTM人工韌帶的脛骨和股骨固定失敗率顯著高于自體移植物。徐又佳等[27]研究顯示，關節鏡下 LARSTM人工韌帶重建 ACL 時采用 X 線透視定位法，具有操作方便、定位準確的優點，手術效果優良。更多國內相關研究結果詳見表 1。
表1
中文文獻中 LARSTM人工韌帶應用于 ACL 重建累積失敗與并發癥發生情況
Table1.
Cumulative failure and complications of ACL reconstruction with LARSTM ligament in Chinese literature
截止 2019 年 7 月 1 日，在 PubMed 和 Web of Science 平臺上以“LARS”和 “ligament”為檢索詞，檢索結果顯示相關英文文獻（含 SCI）高達 107 篇，我國學者共發表 53 篇論文，僅 LARS 應用于 ACL 重建的臨床報道就達 13 篇，遠超來自其他國家和地區學者的報道數量。根據這些研究報道，LARSTM人工韌帶重建 ACL 早中期臨床療效滿意，患者關節穩定性和評分結果不僅優于自體 HT 和自體 BPTB，而且能更早重返運動。2002 年，Nau 等[92]進行了一項隨機對照研究，比較了 LARSTM人工韌帶與自體 BPTB 重建 ACL 的臨床療效，術后 2 年隨訪結果顯示 LARSTM人工韌帶重建后患者不僅關節穩定性優于自體 BTPB，還能更早重返運動。2013 年，Pan 等[93]通過一項隨訪 4 年的隊列研究也得出了相同結論。2010 年，Liu 等[94]比較了 LARSTM人工韌帶與自體 HT 重建 ACL 的早期臨床療效，術后 4 年隨訪發現 LARSTM人工韌帶重建患者關節穩定性優于自體 HT，且重返運動時機更早。2010 年高凱、陳世益等的多中心研究[95]顯示術后平均隨訪 4 年，LARSTM人工韌帶重建 ACL 的平均失敗率為 2.6%，且強調保留殘端的重要性。2017 年，陳世益團隊通過為期 10 年的縱向隊列對照研究，發現 LARSTM人工韌帶 10 年失敗率為 7.9%，自體 HT 失敗率為 8.2%，人工韌帶部分結果遠期療效優于自體 HT，且具備早期重返運動的優勢，但總體差異無統計學意義[22]。2019 年，Bianchi 等[96]的一項回顧性研究比較了自體 HT 與 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的臨床療效，術后 8 年隨訪結果顯示 LARSTM人工韌帶重建患者關節穩定性顯著優于自體 HT。Hamido 等[97]同樣比較了 LARSTM人工韌帶與自體 HT 重建 ACL 的臨床療效，術后 5 年隨訪發現 LARSTM人工韌帶在維持關節穩定性方面顯著優于自體 HT。在中期臨床研究報道中，LARSTM未大量出現嚴重術后并發癥，如關節滑膜炎和感染，但螺釘相關癥狀有相關報道[93-95, 97-103]。
2015 年，奧地利醫生 Tiefenboeck 等[104]報道了 18 例采用 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的遠期臨床療效，術后平均隨訪 12.6 年，手術失敗率高達 50%，其中 3 例發生感染，發生率為 16.7%。我們認為該研究病例數太少且缺乏對照，此外研究者并未對失敗原因進行分析，其研究價值有限。另外，感染率較高或許與醫源性因素有關，例如違反無菌原則。因此，該研究結論有待擴大樣本量進一步明確。
2.3 Trevira HochfestTM人工韌帶
Trevira-HochfestTM人工韌帶是由德國醫生 Austin A 等發明，為寬度 8 mm 或 10 mm、厚度 1 mm 的扁平帶狀物，外形與 Kennedy-LADTM人工韌帶相似。但與 Kennedy-LADTM人工韌帶不同的是，Trevira-HochfestTM人工韌帶由聚酯材料制備。Trevira-HochfestTM人工韌帶設計思路與 LARSTM人工韌帶有相同之處，即盡可能減小扭轉應力。Krudwig[105]的研究顯示該人工韌帶在材料學和生物學上能滿足 ACL 重建要求。
1986 年，Trevira-HochfestTM人工韌帶進入臨床研究，其最早被用作增強裝置用于 ACL 修補術，隨后逐漸被作為支架用于 ACL 重建。1992 年，德國 Paessler 等[106]報道了采用 Trevira-HochfestTM人工韌帶增強 ACL 修補的臨床研究，術后 3.2 年隨訪顯示患者膝關節穩定性獲得顯著改善。1994 年，Kock 等[107]報道了 56 例采用 Trevira-HochfestTM人工韌帶重建 ACL 術后 3.3 年隨訪結果，其中 5 例累積失敗，發生率為 8.9%，無并發癥發生，他們認為非等長重建是手術失敗的重要原因。同年，Letsch 等[108]報道了 27 例 ACL 重建患者術后 4.4 年隨訪結果，出現 5 例累積失敗，發生率為 18.5%。目前，Trevira-HochfestTM人工韌帶臨床研究樣本量有限，且缺乏對照，其重建 ACL 的臨床療效有待進一步研究證實。
2.4 Internal Brace 技術
Lubowitz 等[109]于 2014 年提出 Internal Brace 概念，即韌帶軟組織修補術中采用人工材料增加結構強度，實現早期重返運動，防止再次損傷。作為采用超高分子量聚乙烯和聚酯制成的高強度縫合材料，FiberTapeTM（Arthrex 公司，美國）被用作內支架。該技術最初用于關節外手術，如內側副韌帶和后內側角修補。2016 年，Smith 等[110]報道將 FiberTapeTM用于 ACL 重建術，以增強同種異體肌腱。2017 年，Aboalata 等[111]報道了 ACL 重建術中采用 FiberTapeTM增強 HT。然而，目前有關該技術的報道均為技術研究，臨床療效尚待進一步研究報道。
3 總結及展望
近年來，人工韌帶產品用于臨床 ACL 重建的報道逐漸增多。其中，Trevira HochfestTM人工韌帶和 Internal Brace 技術用于 ACL 重建的臨床療效有待研究證實；Leeds-KeioTM人工韌帶用于 ACL 重建的療效仍存在爭議；而 LARSTM人工韌帶重建 ACL 臨床療效滿意。與傳統自體移植物如 BPTB、HT 相比，LARSTM人工韌帶重建 ACL 不僅在維持關節穩定性方面有更好的早中期療效，而且在重返運動方面優勢突出。但人工韌帶重建 ACL 仍存在一些不足，如韌帶本身缺乏黏彈性、聚酯纖維可能存在材料老化問題，這些因素對臨床療效的影響尚待進一步研究探討。
需指出的是，一些非技術因素同樣影響著人工韌帶在 ACL 重建中的應用。“Arthroscopy”雜志曾圍繞人工韌帶展開一場爭論。2015 年，澳洲墨爾本骨科中心 Batty 等[112]的系統綜述顯示 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的失敗率僅為 2.6%，遠低于早期人工韌帶產品。雜志主編 Lubowitz[113]在評論中稱“ACL 重建中，人工韌帶的作用或許比質疑者們認為的更加重要”。隨后，來自加拿大的 Waterman 及 Johnson 撰文抨擊了 LARSTM人工韌帶，并指出利用 Internal Brace 技術輔助 ACL 修補以及利用生物促愈合技術才是關于人工韌帶的“常識”[114]。該評論發表后引來了人工韌帶廠商代表 Brulez 的反擊[115]。除澄清不實指責外，Brulez 在公開信中指責 Johnson 本人及其家人涉及重大利益沖突，不適合就人工韌帶問題作出評論。
總體而言，目前國際上至少有 3～4 種人工韌帶產品應用于 ACL 重建，其中 LARSTM人工韌帶在中國應用最多，研究報道也多為積極肯定。ACL 重建術后早期（2 年內）和中期（2～10 年）臨床療效滿意，患者不但能早期重返運動，而且關節穩定性恢復和功能評分方面也具有優勢，甚至優于自體 HT 移植物；LARSTM人工韌帶重建失敗率和并發癥發生率遠低于其他人工韌帶，其中滑膜炎和感染發生率低，但螺釘松動必須引起重視。但 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的遠期療效尚有待進一步觀察。通過對失敗病例和并發癥患者的分析，多數學者強調等長重建技術是人工韌帶手術成功的基本條件，此外重建術中需盡量保留殘端，有利于植入物作為支架有效誘導自體組織長入和滑膜包裹移植物，以達到滿意遠期臨床療效。
作者貢獻：陳世益負責綜述構思及設計、觀點形成；陳天午負責資料收集及文章撰寫。
利益沖突：所有作者在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突問題。
前交叉韌帶（anterior cruciate ligament，ACL）損傷的外科治療始于 19 世紀末。1895 年，英國醫生 Robson AM 對受損 ACL 進行原位縫合[1]，這是文獻中對 ACL 實施外科手術的首次報道。1907 年，德國醫生 Lange F 利用“絲制人工韌帶”與自體腘繩肌腱（hamstring tendon，HT）重建 ACL[2]。1914 年，英國醫生 Corner EM 采用銀絲重建 ACL[3]。1918 年，英國醫生 Smith SA 采用絲線單純替代受損的 ACL[4]。由此可見，人類在最初探索外科治療 ACL 損傷時，便已嘗試以人工材料作為移植物修復受損的韌帶結構。
隨著對 ACL 損傷研究的不斷深入，重建方式和固定技術的日臻成熟，以及關節鏡技術的廣泛應用，ACL 重建術已成為目前治療 ACL 損傷的可靠方法。但不同于心臟瓣膜、人工血管、疝氣補片、關節假體等植入物在相關領域的廣泛應用，人工韌帶用于 ACL 重建術仍存在爭議。早期人工韌帶產品重建 ACL 效果欠佳，多以失敗告終。近 20 年來隨著新產品不斷涌現，人工韌帶再次被臨床關注并用于 ACL 重建。本文就目前應用于臨床 ACL 重建術的人工韌帶產品進行回顧，重點關注其臨床療效，尤其是累積失敗[5]和并發癥發生情況，以期為人工韌帶產品在臨床的進一步推廣應用提供參考。
1 人工韌帶重建 ACL 的歷史沿革
在 ACL 重建移植物中，自體組織因具有相對可靠的長期療效獲得廣泛認可，但存在供區并發癥發生風險，進而影響患膝關節功能。同種異體材料無需犧牲自體組織，但存在組織來源有限、供體質量、倫理問題、潛在排斥反應、疾病傳播風險以及高失敗率等諸多問題。20 世紀 70 年代，人工韌帶產品開始用于臨床重建 ACL。與自體及同種異體移植物相比，人工韌帶無供區并發癥、無免疫排斥反應，而且具有力學強度優勢，植入體內后即可發揮力學效應，無韌帶化愈合過程，確保患者術后早期快速康復。北美運動醫學先驅 Fowler PJ 在回顧 ACL 外科技術發展史時曾表示，20 世紀 80 年代是屬于人工韌帶的 10 年[6]。這一時期多種人工韌帶產品相繼問世，如 DacronTM、Gore-TexTM、Kennedy-LADTM（Ligament Augmentation Device）、ABCTM（Activated Biological Composite）。由于美國 InterMedics 公司的 PolyflexTM用于交叉韌帶重建后出現大量失敗病例，美國食品與藥品監督管理局（FDA）規定人工韌帶須經審批方能用于臨床[7]。上述早期人工韌帶產品中，DacronTM、Gore-TexTM 和 Kennedy-LADTM均獲 FDA 批準用于 ACL 手術[8]。
1990 年后，采用人工韌帶修復重建 ACL 的臨床隨訪相繼被報道，研究結果呈兩極分化。其中，部分研究顯示人工韌帶重建 ACL 臨床療效優良，但也有部分研究顯示重建失敗率和并發癥發生率均較高。同期，美國同種異體組織庫處于快速發展階段，用于 ACL 重建的同種異體組織來源擴大，臨床人工韌帶應用逐漸減少，Gore-TexTM和 DacronTM先后退出臨床，Kennedy-LADTM、Leeds-KeioTM的臨床療效也充滿爭議。1995 年—2010 年采用人工韌帶重建 ACL 的研究報道量急劇減少。見圖 1。
圖1
英文文獻中不同人工韌帶用于 ACL 修復重建的累積報道量
Figure1.
The number of published English papers on ACL repair and reconstruction with artificial ligaments
2004 年，法國 LARSTM（Ligament Advanced Reinforcement System）首次進入中國，獲國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于臨床 ACL 重建。2010 年之后 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的報道逐年增多。2016 年后采用人工材料的內支架（Internal Brace）技術始見報道。
2 目前臨床應用的人工韌帶產品與經驗
2.1 Leeds-KeioTM人工韌帶
1982 年，日本慶應義塾大學 Fujikawa K 與英國利茲大學 Seedhom BB 合作發明了一款新型人工韌帶，并以兩位發明者所在單位命名，稱為“Leeds-Keio”人工韌帶。該人工韌帶具有永久假體與支架裝置的雙重特點，呈半開放中空管狀結構，中空管直徑為 11 mm，總長度可達 60 cm，以便于關節內 ACL 重建聯合膝關節外側結構固定[9]。韌帶采用聚酯（對苯二甲酸乙二酯）纖維材料制備，開放編織成網狀，這種設計不僅能有效誘導自體組織長入，也可降低其骨接觸部的彎曲形變。移植物固定以自體骨塊壓合方式實現，植入人體后 Leeds-KeioTM人工韌帶原始力學強度約為 850 N，自體組織長入后可達 2 220 N[9]；韌帶剛度為 200 N/mm[10]，與人體 ACL 相似。這一設計有利于自體組織承受應力，促使纖維走行趨于正常韌帶。
自 1982 年 Leeds-KeioTM人工韌帶發明后，其在臨床獲得了廣泛應用。僅 2001 年全球范圍內臨床應用量就達 14 000 根[11]，2004 年、2010 年相關統計顯示已超過 50 000 根[12]。1989 年，Fujikawa 等[9]的早期隨訪研究結果顯示，Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 可獲得滿意臨床療效。關節鏡檢查顯示術后 3 個月移植物已被新生組織覆蓋，表面血管致密；術后 12 個月新生韌帶外觀類似人體天然 ACL，且活體組織檢查顯示縱行纖維走行清晰，周圍滑膜組織無明顯炎性反應；術后 18～24 個月移植物已具有正常 ACL 外觀。然而，1991 年 Macnicol 等[13]的研究卻得出相反結果。該研究顯示 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 后未觀察到新生韌帶形成，術后滑膜炎性反應明顯。學者們就 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 的療效進行了相關隨機對照研究。Ghalayini 等[14]與 Engstr?m 等[15]比較了 Leeds-KeioTM人工韌帶與自體骨-髕腱-骨（bone-patella tendon-bone，BPTB）重建 ACL 的臨床療效，術后 28 個月與 60 個月隨訪結果均顯示 Leeds-KeioTM人工韌帶臨床失敗率顯著高于 BPTB。Nakayama 等將 Leeds-KeioTM人工韌帶分別與自體 HT[16]和自體 BPTB[17]增強重建，隨訪結果顯示術后 1 年接受自體 HT 增強重建患者中 20% 出現臨床失敗，而術后 14 個月接受自體 BPTB 增強重建患者臨床失敗率僅 2.6%。
相較于 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 的早期療效，其中遠期療效爭議更大。Matsumoto 等[10]研究顯示 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 術后 5 年臨床失敗率為 12.6%，Murray 等[12]術后 13.3 年隨訪顯示失敗率高達 50%；但 Jones 等[18]報道術后 12 年失敗率僅為 12%。2008 年，Zaffagnini 等[19]報道了 1 例 Leeds-KeioTM人工韌帶重建 ACL 隨訪 20 年患者，患膝穩定性良好，軸移試驗陰性，MRI 清晰顯示新生韌帶，關節鏡下可見人工韌帶完全被自體組織包繞，取活檢后組織學檢查發現新生纖維和血管組織與天然 ACL 相似。Zaffagnini 等[19]認為，相關研究結果存在顯著差異可能與患者關節松弛程度、年齡、體育活動水平以及術者手術技術等有關。
2003 年，第 2 代 Leeds-KeioTM人工韌帶被臨床用于 ACL 重建。在總結第 1 代 Leeds-KeioTM人工韌帶應用經驗基礎上，研究者對其表面進行親水處理以改善韌帶的生物相容性。因此，第 2 代 Leeds-KeioTM人工韌帶也被稱為“生物型 Leeds-Keio 韌帶”。2006 年，Sugihara 等[20]報道生物型 Leeds-Keio 韌帶可有效恢復關節穩定性并促進移植物成熟，同時強調手術中應最大限度保留殘端，以促進自體組織長入。目前關于生物型 Leeds-Keio 韌帶臨床應用文獻極少，其臨床療效尚缺乏循證醫學證據。
2.2 LARSTM人工韌帶
LARSTM人工韌帶由法國醫生 Laboureau J 發明[21]，他認為早期人工韌帶重建 ACL 失敗除與術者明顯技術失誤及手術指征選擇不當有關外，人工韌帶設計與材料也存在問題，具體表現在材料力學、編織工藝和生物相容性方面。通過力學試驗比較，他發現早期人工韌帶編織后的縱向纖維與橫向纖維間會相互摩擦導致材料疲勞磨損，橫向纖維可使韌帶縱向纖維在扭轉和屈曲時受到不均勻切割力，從而導致結構破壞。他強調了關節腔段自由纖維仿生結構設計對人工韌帶的重要性。對于編織材料，他認為首先應具備良好的力學性能，其次可促進成纖維細胞生長，最后應為純凈狀態，因為雜質污染會引起關節滑膜炎性反應。LARSTM人工韌帶在設計上模仿天然交叉韌帶，雙膝分開設計，分為骨道部和中央部；骨道部采用編織方法，中央部為縱向走行的自由纖維并預先扭轉 90°。用于 ACL 重建的 LARSTM人工韌帶根據纖維股數分為不同型號，以 AC120 為例，其力學強度高達 5 500 N，近乎 3 倍于正常成人 ACL。手術技術方面，Laboureau J 強調等長重建是最基本原則。
1992 年，LARSTM人工韌帶開始進行臨床 ACL 重建試驗[21]。2004 年，中國大陸地區首例 LARSTM人工韌帶重建 ACL 手術在復旦大學附屬華山醫院成功完成[22]。經過多年的謹慎使用與觀察，2010 年后 LARSTM人工韌帶用于臨床 ACL 重建數量日益增長。據不完全統計，目前國內采用 LARSTM人工韌帶行 ACL 重建術已超過 50 000 例。與此同時，有關 LARSTM人工韌帶應用于 ACL 重建的臨床研究報道日趨增多。截止 2019 年 7 月 1 日，“知網”、“維普”、“萬方”數據庫查詢以關鍵詞/題名為“人工韌帶”和“前交叉韌帶”檢索文獻，結果顯示國內同行發表關于 LARSTM重建 ACL 的相關中文文獻高達 216 篇，其中僅臨床論著就達 102 篇。臨床研究中最長隨訪時間達 8～12 年，大量報道均顯示滿意臨床療效，失敗率為 0～12.5%。國內研究者就手術時機[23]、術后翻修[24-25]、伴隨損傷[26]、隧道定位[27-30]、特殊人群應用[31]、術后康復[32-34]以及失敗原因[35-36]等多方面進行了研究。其中，何銳等[35]研究表明 ACL 重建中 LARSTM人工韌帶的脛骨和股骨固定失敗率顯著高于自體移植物。徐又佳等[27]研究顯示，關節鏡下 LARSTM人工韌帶重建 ACL 時采用 X 線透視定位法，具有操作方便、定位準確的優點，手術效果優良。更多國內相關研究結果詳見表 1。
表1
中文文獻中 LARSTM人工韌帶應用于 ACL 重建累積失敗與并發癥發生情況
Table1.
Cumulative failure and complications of ACL reconstruction with LARSTM ligament in Chinese literature
截止 2019 年 7 月 1 日，在 PubMed 和 Web of Science 平臺上以“LARS”和 “ligament”為檢索詞，檢索結果顯示相關英文文獻（含 SCI）高達 107 篇，我國學者共發表 53 篇論文，僅 LARS 應用于 ACL 重建的臨床報道就達 13 篇，遠超來自其他國家和地區學者的報道數量。根據這些研究報道，LARSTM人工韌帶重建 ACL 早中期臨床療效滿意，患者關節穩定性和評分結果不僅優于自體 HT 和自體 BPTB，而且能更早重返運動。2002 年，Nau 等[92]進行了一項隨機對照研究，比較了 LARSTM人工韌帶與自體 BPTB 重建 ACL 的臨床療效，術后 2 年隨訪結果顯示 LARSTM人工韌帶重建后患者不僅關節穩定性優于自體 BTPB，還能更早重返運動。2013 年，Pan 等[93]通過一項隨訪 4 年的隊列研究也得出了相同結論。2010 年，Liu 等[94]比較了 LARSTM人工韌帶與自體 HT 重建 ACL 的早期臨床療效，術后 4 年隨訪發現 LARSTM人工韌帶重建患者關節穩定性優于自體 HT，且重返運動時機更早。2010 年高凱、陳世益等的多中心研究[95]顯示術后平均隨訪 4 年，LARSTM人工韌帶重建 ACL 的平均失敗率為 2.6%，且強調保留殘端的重要性。2017 年，陳世益團隊通過為期 10 年的縱向隊列對照研究，發現 LARSTM人工韌帶 10 年失敗率為 7.9%，自體 HT 失敗率為 8.2%，人工韌帶部分結果遠期療效優于自體 HT，且具備早期重返運動的優勢，但總體差異無統計學意義[22]。2019 年，Bianchi 等[96]的一項回顧性研究比較了自體 HT 與 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的臨床療效，術后 8 年隨訪結果顯示 LARSTM人工韌帶重建患者關節穩定性顯著優于自體 HT。Hamido 等[97]同樣比較了 LARSTM人工韌帶與自體 HT 重建 ACL 的臨床療效，術后 5 年隨訪發現 LARSTM人工韌帶在維持關節穩定性方面顯著優于自體 HT。在中期臨床研究報道中，LARSTM未大量出現嚴重術后并發癥，如關節滑膜炎和感染，但螺釘相關癥狀有相關報道[93-95, 97-103]。
2015 年，奧地利醫生 Tiefenboeck 等[104]報道了 18 例采用 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的遠期臨床療效，術后平均隨訪 12.6 年，手術失敗率高達 50%，其中 3 例發生感染，發生率為 16.7%。我們認為該研究病例數太少且缺乏對照，此外研究者并未對失敗原因進行分析，其研究價值有限。另外，感染率較高或許與醫源性因素有關，例如違反無菌原則。因此，該研究結論有待擴大樣本量進一步明確。
2.3 Trevira HochfestTM人工韌帶
Trevira-HochfestTM人工韌帶是由德國醫生 Austin A 等發明，為寬度 8 mm 或 10 mm、厚度 1 mm 的扁平帶狀物，外形與 Kennedy-LADTM人工韌帶相似。但與 Kennedy-LADTM人工韌帶不同的是，Trevira-HochfestTM人工韌帶由聚酯材料制備。Trevira-HochfestTM人工韌帶設計思路與 LARSTM人工韌帶有相同之處，即盡可能減小扭轉應力。Krudwig[105]的研究顯示該人工韌帶在材料學和生物學上能滿足 ACL 重建要求。
1986 年，Trevira-HochfestTM人工韌帶進入臨床研究，其最早被用作增強裝置用于 ACL 修補術，隨后逐漸被作為支架用于 ACL 重建。1992 年，德國 Paessler 等[106]報道了采用 Trevira-HochfestTM人工韌帶增強 ACL 修補的臨床研究，術后 3.2 年隨訪顯示患者膝關節穩定性獲得顯著改善。1994 年，Kock 等[107]報道了 56 例采用 Trevira-HochfestTM人工韌帶重建 ACL 術后 3.3 年隨訪結果，其中 5 例累積失敗，發生率為 8.9%，無并發癥發生，他們認為非等長重建是手術失敗的重要原因。同年，Letsch 等[108]報道了 27 例 ACL 重建患者術后 4.4 年隨訪結果，出現 5 例累積失敗，發生率為 18.5%。目前，Trevira-HochfestTM人工韌帶臨床研究樣本量有限，且缺乏對照，其重建 ACL 的臨床療效有待進一步研究證實。
2.4 Internal Brace 技術
Lubowitz 等[109]于 2014 年提出 Internal Brace 概念，即韌帶軟組織修補術中采用人工材料增加結構強度，實現早期重返運動，防止再次損傷。作為采用超高分子量聚乙烯和聚酯制成的高強度縫合材料，FiberTapeTM（Arthrex 公司，美國）被用作內支架。該技術最初用于關節外手術，如內側副韌帶和后內側角修補。2016 年，Smith 等[110]報道將 FiberTapeTM用于 ACL 重建術，以增強同種異體肌腱。2017 年，Aboalata 等[111]報道了 ACL 重建術中采用 FiberTapeTM增強 HT。然而，目前有關該技術的報道均為技術研究，臨床療效尚待進一步研究報道。
3 總結及展望
近年來，人工韌帶產品用于臨床 ACL 重建的報道逐漸增多。其中，Trevira HochfestTM人工韌帶和 Internal Brace 技術用于 ACL 重建的臨床療效有待研究證實；Leeds-KeioTM人工韌帶用于 ACL 重建的療效仍存在爭議；而 LARSTM人工韌帶重建 ACL 臨床療效滿意。與傳統自體移植物如 BPTB、HT 相比，LARSTM人工韌帶重建 ACL 不僅在維持關節穩定性方面有更好的早中期療效，而且在重返運動方面優勢突出。但人工韌帶重建 ACL 仍存在一些不足，如韌帶本身缺乏黏彈性、聚酯纖維可能存在材料老化問題，這些因素對臨床療效的影響尚待進一步研究探討。
需指出的是，一些非技術因素同樣影響著人工韌帶在 ACL 重建中的應用。“Arthroscopy”雜志曾圍繞人工韌帶展開一場爭論。2015 年，澳洲墨爾本骨科中心 Batty 等[112]的系統綜述顯示 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的失敗率僅為 2.6%，遠低于早期人工韌帶產品。雜志主編 Lubowitz[113]在評論中稱“ACL 重建中，人工韌帶的作用或許比質疑者們認為的更加重要”。隨后，來自加拿大的 Waterman 及 Johnson 撰文抨擊了 LARSTM人工韌帶，并指出利用 Internal Brace 技術輔助 ACL 修補以及利用生物促愈合技術才是關于人工韌帶的“常識”[114]。該評論發表后引來了人工韌帶廠商代表 Brulez 的反擊[115]。除澄清不實指責外，Brulez 在公開信中指責 Johnson 本人及其家人涉及重大利益沖突，不適合就人工韌帶問題作出評論。
總體而言，目前國際上至少有 3～4 種人工韌帶產品應用于 ACL 重建，其中 LARSTM人工韌帶在中國應用最多，研究報道也多為積極肯定。ACL 重建術后早期（2 年內）和中期（2～10 年）臨床療效滿意，患者不但能早期重返運動，而且關節穩定性恢復和功能評分方面也具有優勢，甚至優于自體 HT 移植物；LARSTM人工韌帶重建失敗率和并發癥發生率遠低于其他人工韌帶，其中滑膜炎和感染發生率低，但螺釘松動必須引起重視。但 LARSTM人工韌帶重建 ACL 的遠期療效尚有待進一步觀察。通過對失敗病例和并發癥患者的分析，多數學者強調等長重建技術是人工韌帶手術成功的基本條件，此外重建術中需盡量保留殘端，有利于植入物作為支架有效誘導自體組織長入和滑膜包裹移植物，以達到滿意遠期臨床療效。
作者貢獻：陳世益負責綜述構思及設計、觀點形成；陳天午負責資料收集及文章撰寫。
利益沖突：所有作者在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突問題。
