引用本文： 鞏朝陽, 趙光海, 向高, 劉開鑫, 張海鴻. 脂肪細胞因子在椎間盤退變中的作用及其機制的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(3): 399-403. doi: 10.7507/1002-1892.201906004 復制
腰痛是臨床常見的一種骨骼肌肉疾病，椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IVDD）是導致腰痛的重要原因之一。IVDD 是一個不可逆過程，與衰老、遺傳、環境、營養因素以及炎癥和細胞衰老、凋亡增加相關，其特征是基質降解增加、髓核組織中的蛋白多糖和水合作用喪失、新血管形成、神經向內生長和分解代謝細胞因子的表達[1-4]。近年研究發現，脂肪細胞因子作為一種具有代謝和免疫調節功能的生物活性物質，除在類風濕性關節炎和骨關節炎中參與調控炎癥反應外，還參與了 IVDD 的病理過程，并且可能是介導 IVDD 過程中急性和慢性炎癥反應的關鍵介質[5]。同時，脂肪細胞因子還是肥胖、衰老、免疫系統和 IVDD 之間的分子連接物，源自脂肪組織的脂肪細胞因子導致椎間盤穩態向分解代謝過程失衡，并誘導先天性和適應性免疫細胞釋放促炎性細胞因子，從而觸發椎間盤退行性途徑[6]。本文就脂肪細胞因子在 IVDD 過程中的作用及相關機制，以及將其用于椎間盤生物治療中的研究進展進行綜述。
1 脂肪細胞因子種類及功能
脂肪細胞因子是由脂肪組織分泌的各種生物活性肽、免疫分子和炎癥介質的總稱。自 1994 年發現第 1 個脂肪細胞因子—瘦素以來，人體脂肪組織中已經發現了數百種脂肪細胞因子，這些脂肪細胞因子均能通過自分泌、旁分泌和內分泌方式參與調節機體炎癥反應[5]。同時，它們能夠影響軟骨細胞功能、葡萄糖穩態和內皮完整性，在骨骼肌肉疾病、代謝性疾病和心血管疾病中發揮重要作用[7-8]。近年研究發現，在 IVDD 過程中脂肪組織是具有代謝和炎癥特性的活性器官，由其分泌的脂肪細胞因子通過與細胞受體結合，引起細胞內蛋白質途徑活化，進而發揮促炎或抗炎作用[9]。另外，目前研究已證實瘦素、脂聯素、抵抗素、顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）、生長激素釋放肽、內脂素、脂質運載蛋白這 7 種脂肪細胞因子及其受體表達于椎間盤組織，并且參與和介導 IVDD 病理過程。
2 脂肪細胞因子與 IVDD
肥胖是 IVDD 和腰痛的機械危險因素之一，體質量和體質量指數增加會改變椎間盤生物力學，促進與 IVDD 相關的細胞代謝和炎癥反應，是誘導 IVDD 病理生理學的關鍵因素[10-11]。進一步研究發現，脂肪細胞因子在椎間盤組織中的表達失調，誘導建立初始炎癥環境和引起代謝紊亂的病理過程，是引發 IVDD 的重要途徑。
2.1 瘦素
瘦素是由肥胖基因編碼的非糖基化細胞因子樣激素，相對分子質量為 16×103，主要由白色脂肪組織產生，腦、胎盤、骨骼肌、腸、骨和關節組織也可產生[12]。Zhao 等[13]首次從退變椎間盤的纖維環組織中檢測到瘦素及其受體（OB-Ra 和 OB-Rb）的表達，并且隨著椎間盤退變程度加重，其表達逐漸上調，同時在培養的纖維環細胞中也存在豐富的瘦素表達。Zhao 等[13]研究發現，瘦素在髓核細胞中也同樣表達，并與髓核細胞的增殖密切相關。瘦素可通過誘導細胞周期蛋白（cyclin D1）的表達，引起細胞周期從 G1 期向 S 期過渡，直接刺激髓核細胞和纖維環細胞的增殖，同時又能激活髓核細胞中的 JAK/STAT3、MEK/ERK 和 PI3K/Akt 信號通路來刺激細胞增殖[14]。然而增殖的細胞無法正確合成細胞外基質成分，引起細胞外基質降解酶表達增加，從而促進了分解代謝，加快了椎間盤細胞的衰老[13, 15]。上述研究表明瘦素誘導的細胞增殖和細胞外基質降解可能是 IVDD 的基本機制。
另外，Segar 等[11]研究發現，在髓核細胞中瘦素單獨作用或者與 TNF-α、IL-1β 或 IL-6 協同作用，可顯著增加 NO 的產生，并且促進炎性細胞因子和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達，從而啟動椎間盤細胞的降解和炎癥級聯反應，進一步加快退變進程。同時，Han 等[16]的研究證實瘦素的表達與軟骨終板的鈣化相關。在大鼠軟骨終板細胞中，瘦素通過激活 STAT3 和 ERK1/2 信號傳導途徑，以時間和劑量依賴性地促進鈣化標志物成骨因子骨鈣素和 Runt 相關轉錄因子 2 的表達，引起軟骨終板中透明軟骨的鈣化，干擾椎間盤細胞的營養物質運輸，從而導致 IVDD。
2.2 脂聯素
脂聯素是由 ADIPOQ 基因編碼的 244-aa 脂肪細胞因子，與補體因子 C1q 和膠原蛋白 Ⅷ 和 Ⅹ 在結構上同源，主要由脂肪組織產生，通過與脂聯素受體 1 和脂聯素受體 2 兩種特異性受體結合，激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶、過氧化物酶體增殖物激活受體 α 或 γ 途徑，發揮胰島素增敏、抗炎和抗糖尿病功能[17-18]。近年研究發現，脂聯素的表達水平與 IVDD 相關。Yuan 等[19]研究證實，與健康人群相比，椎間盤退變患者的循環脂聯素表達水平下調，并且與 IVDD 的 Pfirrmann 分級成負相關；同時在退變的髓核細胞中，脂聯素又能下調 TNF-α 分泌，起到抗炎作用。另外研究發現[20]，使用 IL-1β 刺激髓核細胞和纖維環細胞，能夠顯著上調 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表達水平；采用 IL-1β+脂聯素（1.0 μg/mL）刺激，則明顯降低了 TNF-α 的 mRNA 表達水平。這些研究結果表明，脂聯素可能通過抑制包括 TNF-α 在內的促炎介質表達，起到抗炎脂肪細胞因子的作用，有助于維持椎間盤穩態并保護其免于變性。
2.3 抵抗素
抵抗素是一種富含半胱氨酸的相對分子質量為 12.5×103的蛋白，在人體血液中以二聚體形式存在，通過 CCAAT/增強子結合蛋白 β 和 NF-κB 途徑來上調細胞因子和趨化因子的表達，參與調節關節內血管生成和炎癥環境[21-22]。與正常椎間盤相比，抵抗素在退變椎間盤組織中表達上調，并與 Pfirrmann 分級成正相關；同時在髓核細胞中，抵抗素通過 p38-MAPK 和 NF-κB 信號通路與 Toll-樣受體 4 結合，并且能增加趨化因子配體 4（C-C motif chemokine ligand 4，CCL4）的表達，進而引起巨噬細胞的浸潤，導致炎癥反應的發生[23]。另外，抵抗素也會影響髓核細胞內分解代謝。Liu 等[24]的研究證實在髓核細胞中，抵抗素通過激活 p38-MAPK 信號通路，以時間和劑量依賴性地增加 Ⅰ 型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶 5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5）的表達，導致髓核細胞代謝紊亂和加快 IVDD 進程。
2.4 PGRN
PGRN 是一種富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，相對分子質量為（68～88）×103，主要由巨噬細胞、上皮細胞和軟骨細胞產生，與細胞增殖和分化相關，具有抗炎和抗降解活性[25]。Zhao 等[26]發現人和小鼠椎間盤組織中都表達 PGRN；同時 PGRN 敲除小鼠表現為椎間盤基質變性和異常骨贅形成加速，表明 PGRN 可能在椎間盤的體內平衡中起關鍵作用。另外，PGRN 對 IVDD 過程中的炎癥反應也有一定調控作用。研究發現在退變人髓核細胞中，PGRN 可直接結合 TNF 受體 2，激活下游分子來促進 IL-10 產生，發揮協同抗炎作用，同時通過 TNF 受體 1 信號傳導直接抑制 TNF-α 介導的炎癥破壞，降低 IL-17 表達[27]。PGRN 通過干擾 IL-10 和 IL-17 的表達來調控 IVDD 過程中的炎癥反應，可能是一種具有應用前景的診斷生物標志物和潛在的治療靶點。
2.5 內脂素
內脂素是一種同型二聚體細胞因子樣肽，相對分子質量為 52×103，與細胞分化、應激反應和細胞凋亡相關，同時參與促炎介質的產生，并通過調節 MMPs、ADAMTS、Ⅱ型膠原蛋白和聚集蛋白聚糖表達來誘導細胞外基質降解[28-29]。研究發現[30]在退變椎間盤組織中，隨著退變程度的進展，內脂素的表達水平逐漸上調；在髓核細胞中，通過 IL-1β 來增加內脂素的表達，則出現降解相關蛋白的上調、聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白表達下調，而敲低內脂素表達或者使用抑制劑，則表現為細胞自噬減少及自噬相關蛋白表達的下調。這些研究結果表明內脂素是 IVDD 的重要參與者，抑制其表達可保護髓核細胞免于變性。
2.6 其他脂肪細胞因子
除以上脂肪細胞因子外，生長素釋放肽及脂質運載蛋白 2 在 IVDD 發生發展中也具有重要作用。生長素釋放肽是一種 28 殘基的肽激素，與胃潰瘍、組織修復、腫瘤發生和軟骨形成相關，近來研究表明生長素釋放肽也具有顯著抗炎作用[31-32]。Li 等[33]研究發現，外源性生長素釋放肽能夠顯著抑制 IL-1β 誘導的人髓核細胞變性和炎癥相關生物標志物的產生，在合成代謝方面通過上調髓核細胞中 Ⅱ 型膠原蛋白、聚集蛋白聚糖和 Sox-9 的表達來發揮保護作用。
脂質運載蛋白 2 是一種多功能糖蛋白，相對分子質量為 25×103，在多種組織器官及細胞中表達，與造血細胞凋亡、免疫炎癥反應和細胞代謝穩態相關[34]。近來研究發現，NGF 作為 IVDD 的誘導劑，可上調脂質運載蛋白 2 的表達；同時脂質運載蛋白 2 與 MMP-9 形成共價復合物，可阻斷其自身降解，并且能夠增強在纖維環細胞中的活性，進一步加快椎間盤內纖維環組織的退變過程[35-36]。
3 脂肪細胞因子與椎間盤的生物治療
椎間盤的生物治療是將生物活性因子持續遞送至椎間盤，驅動組織再生或者使受影響組織保持現狀。目前常見的生物治療方式包括椎間盤內直接注射活性物質、基因療法、補充自體細胞、基于干細胞的基因療法[37]。近年研究發現，脂肪細胞因子作為乳腺癌、骨關節疾病、肝臟疾病、糖尿病等疾病的潛在治療靶點，已經表現出了顯著的治療效果[38-41]。
體外實驗發現在人體退變髓核細胞中，瘦素能夠促進細胞增殖、抑制凋亡和誘導細胞骨架重組，并且通過調控細胞蛋白組的變化來影響自噬，進一步調控髓核細胞的穩態[14]。另外，抵抗素能夠增加 CCL4 的表達，促進巨噬細胞在退變髓核細胞核中的遷移，發揮促炎作用，下調抵抗素的表達，可能是調控椎間盤組織炎癥反應的一個重要靶點[24]。然而，與抵抗素的促炎作用相反，脂聯素能夠抑制包括 TNF-α 在內的促炎介質表達而發揮抗炎作用[20]。這些證據表明脂肪細胞因子可以通過多種信號通路和蛋白質表達來調節椎間盤組織穩態，激活促炎或抗炎級聯反應，是一個具有應用前景的椎間盤生物治療靶點。
4 總結與展望
IVDD 是由多種因素介導的一種退行性疾病，除與超重引起的過度機械負荷相關外，還與椎間盤中的生物化學相聯系。通常脂肪組織分泌的脂肪細胞因子不僅是能量代謝的重要參與者，還與免疫和炎癥反應相關，大多數還可引起與肥胖相關的慢性低度炎癥。在 IVDD 的發生及發展過程中，這些脂肪細胞因子不同程度表達失調，導致椎間盤內細胞增殖和凋亡的紊亂，同時引起促炎及抗炎因子表達失調，誘導建立初始炎癥環境和引起代謝紊亂，進一步加快退變進程。脂肪細胞因子在 IVDD 過程中的調控代謝及促炎或抗炎作用，可能是椎間盤生物治療中的一個重要的潛在靶點。
然而，目前關于脂肪細胞因子在 IVDD 過程中的研究有限，并且大多數研究集中在瘦素上，今后需要進一步拓展每種脂肪細胞因子在 IVDD 發生和進展中的作用。此外，相關研究主要針對動物以及采用臨床椎間盤手術患者的組織或者細胞進行觀察，缺乏與 IVDD 進展及預后相關的臨床證據。最后，與誘導脂肪細胞因子表達水平變化的靶向藥物將是未來減緩 IVDD 進程重要研究方向。
作者貢獻：鞏朝陽負責文章撰寫與整理；趙光海負責資料收集；向高、劉開鑫負責觀點形成；張海鴻負責綜述構思及設計。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點及報道。
腰痛是臨床常見的一種骨骼肌肉疾病，椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IVDD）是導致腰痛的重要原因之一。IVDD 是一個不可逆過程，與衰老、遺傳、環境、營養因素以及炎癥和細胞衰老、凋亡增加相關，其特征是基質降解增加、髓核組織中的蛋白多糖和水合作用喪失、新血管形成、神經向內生長和分解代謝細胞因子的表達[1-4]。近年研究發現，脂肪細胞因子作為一種具有代謝和免疫調節功能的生物活性物質，除在類風濕性關節炎和骨關節炎中參與調控炎癥反應外，還參與了 IVDD 的病理過程，并且可能是介導 IVDD 過程中急性和慢性炎癥反應的關鍵介質[5]。同時，脂肪細胞因子還是肥胖、衰老、免疫系統和 IVDD 之間的分子連接物，源自脂肪組織的脂肪細胞因子導致椎間盤穩態向分解代謝過程失衡，并誘導先天性和適應性免疫細胞釋放促炎性細胞因子，從而觸發椎間盤退行性途徑[6]。本文就脂肪細胞因子在 IVDD 過程中的作用及相關機制，以及將其用于椎間盤生物治療中的研究進展進行綜述。
1 脂肪細胞因子種類及功能
脂肪細胞因子是由脂肪組織分泌的各種生物活性肽、免疫分子和炎癥介質的總稱。自 1994 年發現第 1 個脂肪細胞因子—瘦素以來，人體脂肪組織中已經發現了數百種脂肪細胞因子，這些脂肪細胞因子均能通過自分泌、旁分泌和內分泌方式參與調節機體炎癥反應[5]。同時，它們能夠影響軟骨細胞功能、葡萄糖穩態和內皮完整性，在骨骼肌肉疾病、代謝性疾病和心血管疾病中發揮重要作用[7-8]。近年研究發現，在 IVDD 過程中脂肪組織是具有代謝和炎癥特性的活性器官，由其分泌的脂肪細胞因子通過與細胞受體結合，引起細胞內蛋白質途徑活化，進而發揮促炎或抗炎作用[9]。另外，目前研究已證實瘦素、脂聯素、抵抗素、顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）、生長激素釋放肽、內脂素、脂質運載蛋白這 7 種脂肪細胞因子及其受體表達于椎間盤組織，并且參與和介導 IVDD 病理過程。
2 脂肪細胞因子與 IVDD
肥胖是 IVDD 和腰痛的機械危險因素之一，體質量和體質量指數增加會改變椎間盤生物力學，促進與 IVDD 相關的細胞代謝和炎癥反應，是誘導 IVDD 病理生理學的關鍵因素[10-11]。進一步研究發現，脂肪細胞因子在椎間盤組織中的表達失調，誘導建立初始炎癥環境和引起代謝紊亂的病理過程，是引發 IVDD 的重要途徑。
2.1 瘦素
瘦素是由肥胖基因編碼的非糖基化細胞因子樣激素，相對分子質量為 16×103，主要由白色脂肪組織產生，腦、胎盤、骨骼肌、腸、骨和關節組織也可產生[12]。Zhao 等[13]首次從退變椎間盤的纖維環組織中檢測到瘦素及其受體（OB-Ra 和 OB-Rb）的表達，并且隨著椎間盤退變程度加重，其表達逐漸上調，同時在培養的纖維環細胞中也存在豐富的瘦素表達。Zhao 等[13]研究發現，瘦素在髓核細胞中也同樣表達，并與髓核細胞的增殖密切相關。瘦素可通過誘導細胞周期蛋白（cyclin D1）的表達，引起細胞周期從 G1 期向 S 期過渡，直接刺激髓核細胞和纖維環細胞的增殖，同時又能激活髓核細胞中的 JAK/STAT3、MEK/ERK 和 PI3K/Akt 信號通路來刺激細胞增殖[14]。然而增殖的細胞無法正確合成細胞外基質成分，引起細胞外基質降解酶表達增加，從而促進了分解代謝，加快了椎間盤細胞的衰老[13, 15]。上述研究表明瘦素誘導的細胞增殖和細胞外基質降解可能是 IVDD 的基本機制。
另外，Segar 等[11]研究發現，在髓核細胞中瘦素單獨作用或者與 TNF-α、IL-1β 或 IL-6 協同作用，可顯著增加 NO 的產生，并且促進炎性細胞因子和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達，從而啟動椎間盤細胞的降解和炎癥級聯反應，進一步加快退變進程。同時，Han 等[16]的研究證實瘦素的表達與軟骨終板的鈣化相關。在大鼠軟骨終板細胞中，瘦素通過激活 STAT3 和 ERK1/2 信號傳導途徑，以時間和劑量依賴性地促進鈣化標志物成骨因子骨鈣素和 Runt 相關轉錄因子 2 的表達，引起軟骨終板中透明軟骨的鈣化，干擾椎間盤細胞的營養物質運輸，從而導致 IVDD。
2.2 脂聯素
脂聯素是由 ADIPOQ 基因編碼的 244-aa 脂肪細胞因子，與補體因子 C1q 和膠原蛋白 Ⅷ 和 Ⅹ 在結構上同源，主要由脂肪組織產生，通過與脂聯素受體 1 和脂聯素受體 2 兩種特異性受體結合，激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶、過氧化物酶體增殖物激活受體 α 或 γ 途徑，發揮胰島素增敏、抗炎和抗糖尿病功能[17-18]。近年研究發現，脂聯素的表達水平與 IVDD 相關。Yuan 等[19]研究證實，與健康人群相比，椎間盤退變患者的循環脂聯素表達水平下調，并且與 IVDD 的 Pfirrmann 分級成負相關；同時在退變的髓核細胞中，脂聯素又能下調 TNF-α 分泌，起到抗炎作用。另外研究發現[20]，使用 IL-1β 刺激髓核細胞和纖維環細胞，能夠顯著上調 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表達水平；采用 IL-1β+脂聯素（1.0 μg/mL）刺激，則明顯降低了 TNF-α 的 mRNA 表達水平。這些研究結果表明，脂聯素可能通過抑制包括 TNF-α 在內的促炎介質表達，起到抗炎脂肪細胞因子的作用，有助于維持椎間盤穩態并保護其免于變性。
2.3 抵抗素
抵抗素是一種富含半胱氨酸的相對分子質量為 12.5×103的蛋白，在人體血液中以二聚體形式存在，通過 CCAAT/增強子結合蛋白 β 和 NF-κB 途徑來上調細胞因子和趨化因子的表達，參與調節關節內血管生成和炎癥環境[21-22]。與正常椎間盤相比，抵抗素在退變椎間盤組織中表達上調，并與 Pfirrmann 分級成正相關；同時在髓核細胞中，抵抗素通過 p38-MAPK 和 NF-κB 信號通路與 Toll-樣受體 4 結合，并且能增加趨化因子配體 4（C-C motif chemokine ligand 4，CCL4）的表達，進而引起巨噬細胞的浸潤，導致炎癥反應的發生[23]。另外，抵抗素也會影響髓核細胞內分解代謝。Liu 等[24]的研究證實在髓核細胞中，抵抗素通過激活 p38-MAPK 信號通路，以時間和劑量依賴性地增加 Ⅰ 型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶 5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5）的表達，導致髓核細胞代謝紊亂和加快 IVDD 進程。
2.4 PGRN
PGRN 是一種富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，相對分子質量為（68～88）×103，主要由巨噬細胞、上皮細胞和軟骨細胞產生，與細胞增殖和分化相關，具有抗炎和抗降解活性[25]。Zhao 等[26]發現人和小鼠椎間盤組織中都表達 PGRN；同時 PGRN 敲除小鼠表現為椎間盤基質變性和異常骨贅形成加速，表明 PGRN 可能在椎間盤的體內平衡中起關鍵作用。另外，PGRN 對 IVDD 過程中的炎癥反應也有一定調控作用。研究發現在退變人髓核細胞中，PGRN 可直接結合 TNF 受體 2，激活下游分子來促進 IL-10 產生，發揮協同抗炎作用，同時通過 TNF 受體 1 信號傳導直接抑制 TNF-α 介導的炎癥破壞，降低 IL-17 表達[27]。PGRN 通過干擾 IL-10 和 IL-17 的表達來調控 IVDD 過程中的炎癥反應，可能是一種具有應用前景的診斷生物標志物和潛在的治療靶點。
2.5 內脂素
內脂素是一種同型二聚體細胞因子樣肽，相對分子質量為 52×103，與細胞分化、應激反應和細胞凋亡相關，同時參與促炎介質的產生，并通過調節 MMPs、ADAMTS、Ⅱ型膠原蛋白和聚集蛋白聚糖表達來誘導細胞外基質降解[28-29]。研究發現[30]在退變椎間盤組織中，隨著退變程度的進展，內脂素的表達水平逐漸上調；在髓核細胞中，通過 IL-1β 來增加內脂素的表達，則出現降解相關蛋白的上調、聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白表達下調，而敲低內脂素表達或者使用抑制劑，則表現為細胞自噬減少及自噬相關蛋白表達的下調。這些研究結果表明內脂素是 IVDD 的重要參與者，抑制其表達可保護髓核細胞免于變性。
2.6 其他脂肪細胞因子
除以上脂肪細胞因子外，生長素釋放肽及脂質運載蛋白 2 在 IVDD 發生發展中也具有重要作用。生長素釋放肽是一種 28 殘基的肽激素，與胃潰瘍、組織修復、腫瘤發生和軟骨形成相關，近來研究表明生長素釋放肽也具有顯著抗炎作用[31-32]。Li 等[33]研究發現，外源性生長素釋放肽能夠顯著抑制 IL-1β 誘導的人髓核細胞變性和炎癥相關生物標志物的產生，在合成代謝方面通過上調髓核細胞中 Ⅱ 型膠原蛋白、聚集蛋白聚糖和 Sox-9 的表達來發揮保護作用。
脂質運載蛋白 2 是一種多功能糖蛋白，相對分子質量為 25×103，在多種組織器官及細胞中表達，與造血細胞凋亡、免疫炎癥反應和細胞代謝穩態相關[34]。近來研究發現，NGF 作為 IVDD 的誘導劑，可上調脂質運載蛋白 2 的表達；同時脂質運載蛋白 2 與 MMP-9 形成共價復合物，可阻斷其自身降解，并且能夠增強在纖維環細胞中的活性，進一步加快椎間盤內纖維環組織的退變過程[35-36]。
3 脂肪細胞因子與椎間盤的生物治療
椎間盤的生物治療是將生物活性因子持續遞送至椎間盤，驅動組織再生或者使受影響組織保持現狀。目前常見的生物治療方式包括椎間盤內直接注射活性物質、基因療法、補充自體細胞、基于干細胞的基因療法[37]。近年研究發現，脂肪細胞因子作為乳腺癌、骨關節疾病、肝臟疾病、糖尿病等疾病的潛在治療靶點，已經表現出了顯著的治療效果[38-41]。
體外實驗發現在人體退變髓核細胞中，瘦素能夠促進細胞增殖、抑制凋亡和誘導細胞骨架重組，并且通過調控細胞蛋白組的變化來影響自噬，進一步調控髓核細胞的穩態[14]。另外，抵抗素能夠增加 CCL4 的表達，促進巨噬細胞在退變髓核細胞核中的遷移，發揮促炎作用，下調抵抗素的表達，可能是調控椎間盤組織炎癥反應的一個重要靶點[24]。然而，與抵抗素的促炎作用相反，脂聯素能夠抑制包括 TNF-α 在內的促炎介質表達而發揮抗炎作用[20]。這些證據表明脂肪細胞因子可以通過多種信號通路和蛋白質表達來調節椎間盤組織穩態，激活促炎或抗炎級聯反應，是一個具有應用前景的椎間盤生物治療靶點。
4 總結與展望
IVDD 是由多種因素介導的一種退行性疾病，除與超重引起的過度機械負荷相關外，還與椎間盤中的生物化學相聯系。通常脂肪組織分泌的脂肪細胞因子不僅是能量代謝的重要參與者，還與免疫和炎癥反應相關，大多數還可引起與肥胖相關的慢性低度炎癥。在 IVDD 的發生及發展過程中，這些脂肪細胞因子不同程度表達失調，導致椎間盤內細胞增殖和凋亡的紊亂，同時引起促炎及抗炎因子表達失調，誘導建立初始炎癥環境和引起代謝紊亂，進一步加快退變進程。脂肪細胞因子在 IVDD 過程中的調控代謝及促炎或抗炎作用，可能是椎間盤生物治療中的一個重要的潛在靶點。
然而，目前關于脂肪細胞因子在 IVDD 過程中的研究有限，并且大多數研究集中在瘦素上，今后需要進一步拓展每種脂肪細胞因子在 IVDD 發生和進展中的作用。此外，相關研究主要針對動物以及采用臨床椎間盤手術患者的組織或者細胞進行觀察，缺乏與 IVDD 進展及預后相關的臨床證據。最后，與誘導脂肪細胞因子表達水平變化的靶向藥物將是未來減緩 IVDD 進程重要研究方向。
作者貢獻：鞏朝陽負責文章撰寫與整理；趙光海負責資料收集；向高、劉開鑫負責觀點形成；張海鴻負責綜述構思及設計。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點及報道。