引用本文： 黃子達, 張文明, 李文波, 白國昌, 張超凡, 林建華. 氨甲環酸減少人工全膝關節置換術后失血量的自身對照研究. 中國修復重建外科雜志, 2015, 29(3): 280-283. doi: 10.7507/1002-1892.20150060 復制
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是治療終末期膝骨關節炎的有效方法，但由于術中截骨和擴髓會造成術后大量出血，部分患者需異體輸血治療，存在感染、過敏及免疫反應等一系列并發癥風險。為解決這一問題，學者們提出了在圍手術期應用抗纖溶藥物或促凝血藥物、改良手術入路、術中自體血回輸、術后引流液回輸以及間斷夾閉引流管等方法[1-2]。研究表明，TKA圍手術期使用抗纖溶藥物氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）后，總失血量和輸血患者比例均明顯下降[3-5]。但既往相關研究多為不同患者間比較，存在因不同患者手術出血及術后引流量、隱性失血量等個體差異導致的偏倚。經福建醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，我們采用前瞻性自身對照方法，明確TKA術中靜脈使用TXA能否減少患者失血量，進一步評價其有效性及安全性。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 雙膝骨關節炎、類風濕性關節炎或創傷性關節炎患者，保守治療效果不佳，符合TKA手術指征；② 雙膝骨關節炎Kellgren-Lawrence分級相差不超過1級；③ 術前血紅蛋白（hemoglobin，Hgb）＞100 g/L；④ 患者均知情同意，并同意分期行TKA。
排除標準：① 有嚴重肝、腎疾病史；② 有凝血異常、纖溶系統功能紊亂病史；③ 有出血性血液病、嚴重靜脈血栓栓塞（venous thrombus embolism，VTE）史；④ 有房顫、心肌梗死病史；⑤ TKA手術禁忌證。
2012年1月－2013年12月，共60例患者納入研究。男21例，女39例；年齡55～88歲，平均65.4歲。身體質量指數（body mass index，BMI）20.1～32.8 kg/m2，平均26.9 kg/m2。美國麻醉醫師協會（ASA）評分均低于2級。兩次術前雙下肢彩色多普勒超聲檢查均未發現下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）。兩期手術間隔3～12個月，平均3.4個月。
60例患者隨機選擇一側手術時使用TXA（TXA組），另一側手術時不用TXA（對照組）。兩組術前Hgb、血小板計數（platelet，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
術前兩組凝血相關指標比較（n=60，1.2 手術方法
兩組手術均由同一組醫師完成，同一患者兩次手術采用相同麻醉方法。全麻或持續硬膜外麻醉聯合蛛網膜下腔阻滯麻醉，上止血帶后手術，止血帶壓力為患者收縮壓基礎上增加100 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa）。取膝正中切口髕旁內側入路，采用后交叉韌帶替代型骨水泥固定人工膝關節假體，包括Vanguard假體（Biomet公司，美國）及PFC假體（強生Depuy公司，美國），同一患者雙側均采用同一品牌、類型的假體。待骨水泥完全固化后松開止血帶。在松開止血帶前10 min，TXA組按照10 mg/ kg劑量靜脈給予TXA注射液（商品名：捷凝；北京佳誠醫藥有限公司）。松開止血帶后，若髕骨外脫位明顯，則行外側支持帶松解。患者均不置換髕骨。用雙極電凝對軟組織內活動性出血充分止血，縫合切口。不使用術中自體血及術后引流液回輸裝置，于關節囊內放置引流管1條。
1.3 圍手術期處理
術前30 min及術后24 h內每間隔8 h應用抗生素預防感染，術后24 h內拔除引流管。術后12 h開始皮下注射低分子肝素，每天1次至術后10 d；期間若出現切口或引流管口持續新鮮出血，則暫停用藥。術后10 d復查雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲，對患肢腫脹、疼痛明顯且彩色多普勒超聲復查發現DVT者，行下肢靜脈順行造影；對術后胸痛、呼吸困難伴低氧血癥患者行肺動脈CT血管造影檢查，明確有無肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）。術后即刻開始主動背伸、跖屈活動及股四頭肌等長收縮訓練，拔除引流管后即開始下地活動。隨訪時如出現下肢腫脹、疼痛，行血管彩色多普勒超聲檢查。
1.4 療效評價指標
記錄兩組失血、輸血及VTE發生相關指標。包括：① 引流量：為術中出血量（松開止血帶至縫合結束時）及術后引流量總和。為保證計量準確，術中盡量減少使用紗布擦拭出血，術中吸引器管及術后引流管均接固態瓶式引流罐。② 輸血量及輸血比例：輸血指征為Hgb＜80 g/L伴明顯貧血癥狀或Hgb＜70 g/L。輸注懸浮紅細胞，每次2 U，輸血6 h后復查血常規，若Hgb仍低于80 g/L，再次輸注1次，直至Hgb恢復至80 g/L以上或貧血癥狀消失。當次住院期間輸紅細胞總量為輸血量，每組輸血量總和為總輸血量，當次輸血人數與全部患者之比為輸血比例。③ Hgb：于術后6 h及1、3、7 d復查Hgb。④ 總失血量及隱性失血量：根據紅細胞壓積按照Gross方程[6]計算當次手術總失血量，總失血量與引流量差值即為隱性失血量。⑤ VTE發生率：當次住院期間VTE（包括DVT及PE）發生例數占總患者數比例。
1.5 統計學方法
采用SPSS18.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，若符合正態分布，組間比較采用配對t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，若不符合χ2檢驗條件（理論頻數＜5），則采用Fisher確切概率法；檢驗水準取雙側α=0.05。
2 結果
2.1 TKA術中使用TXA的有效性
TXA組引流量為（308.1±54.4）mL、總失血量為（1 030.3±160.4）mL，均低于對照組的（527.1±65.6）mL和（1 289.4±183.3）mL，差異有統計學意義（t=20.757，P=0.000；t=7.975，P=0.000）。TXA組隱性失血量為（722.2±164.6）mL，與對照組（762.3±194.2）mL比較，差異無統計學意義（t=1.157，P=0.252）。對照組術后6 h及1、3、7 d Hgb均低于TXA組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖 1。TXA組4例（6.7%）患者輸血，較對照組13例（21.7%）顯著降低，比較差異有統計學意義（P=0.034）。其中4例患者兩次手術均需輸血，其中3例輸血達4 U以上。TXA組總輸血量為14 U，較對照組的38 U顯著降低，差異有統計學意義（P=0.004）。
圖1
兩組術后各時間點Hgb
Figure1.
The Hgb value at each time point after operation in 2 groups
2.2 TKA術中使用TXA的安全性
TXA組術后3例（5.0%）發生術側下肢DVT，均為腓靜脈血栓。對照組術后3例（5.0%）發生術側下肢DVT，1例為肌間靜脈血栓，2例為腓靜脈血栓（兩次手術均發生）。兩組均無癥狀性PE發生。兩組VTE發生率比較，差異無統計學意義（P=1.000）。經低分子肝素治療4周后血栓消失。患者均獲隨訪，隨訪時間8～17個月，平均13.7個月；隨訪期間均無新發VTE。
3 討論
目前靜脈內應用TXA的時機主要包括止血帶充氣及切皮前、松止血帶前以及術后。大部分學者認為應選擇在松止血帶前應用TXA，使纖溶酶原在機體出血前即已充分與TXA結合，阻斷纖溶瀑布級聯反應的起始過程[7]。Maniar等[8]的研究表明松止血帶前應用TXA能得到最佳止血效果。 TXA的藥物半衰期為2～3 h[9]，大部分單側TKA手術可以在2 h內完成，且多數顯性出血發生于松止血帶后的前6 h內。而靜脈內應用TXA后可在術后5～6 h內保持血清有效藥物濃度[10]，減少該時間段內的引流量[11]。本研究中，TXA組在松止帶前靜脈給予TXA，術后引流量明顯少于對照組，術后1周內各時間點Hgb均高于對照組，表明給予單次有效劑量TXA可以覆蓋纖溶反應所致的出血高峰期，減少顯性出血。
同時，本研究中兩組隱性出血量間無明顯差異。胡旭棟等[12]的研究亦發現，靜脈使用10 mg/kg或15 mg/kg的TXA僅能減少術后24 h內引流量，不能進一步減少隱性失血，這與TXA藥物半衰期較短而隱性失血常發生于手術6 h后有關。但有學者認為單次使用TXA即能減少隱性失血量。不同研究獲得相反結果，其原因可能與使用時機、術后抗凝起始時間以及術后是否使用加壓包扎、冰敷等措施相關[10, 13-14]。
外科手術導致出血的相關因素較多，包括血壓、血管脆性、凝血功能、纖溶亢進程度等以及手術復雜程度，均與個體差異關系密切。同時，患者TKA術后VTE的發生率也與患者術前凝血酶-抗凝血酶復合物水平、纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物水平、活性蛋白C抵抗、凝血因子Ⅴ及凝血酶原基因突變，甚至聯合基因突變等困素有著密切聯系[15-16]。如本研究中4例患者在兩次手術后均需輸血，其中3例失血量較大；同時2例患者在兩次手術后均發生了術側DVT。雖然病例數較少，但仍提示患者個體差異與手術出血及VTE發生有關。因此，本研究采用自身對照方法，避免了不同患者個體差異造成的偏倚。
本研究中兩側TKA手術間隔時間均大于3個月，每次術前的血常規及凝血功能檢查均在正常范圍水平，且兩次Hgb、PLT、PT、APTT值之間無明顯差異。同時對于首次術后出現DVT的患者，第2次手術前需停用抗凝藥物2周以上，彩色多普勒超聲復查未發現下肢深靜脈血栓形成。因此，可以認為與出血、凝血相關的藥物洗脫期已足夠長，避免了因藥物殘留效應所致的研究偏倚。
本研究兩組患者DVT發生率相同，且無癥狀性PE發生，這與既往研究報道結果[1, 3-5]相似，表明本研究條件下的TXA使用方法不增加VTE風險。有研究采用15 mg/kg甚至更大劑量[13, 17]、使用2～3 次TXA[18]或者聯合局部應用TXA[19]等方法，減少術后失血效果更明顯，但VTE發生率風險也相應提高[14]。在今后的研究中我們將嘗試在術后再給予1～2次小劑量TXA，以明確能否進一步減少術中及術后引流量。
綜上述，本研究采用前瞻性自身對照方法，明確了TKA圍手術期單次靜脈應用TXA（10 mg/kg）可顯著減少失血量。但本研究觀察例數較少，未實現雙盲設計，因此下一步需納入更多病例，以期更客觀評價不同劑量、不同次數、不同方法TXA減少TKA出血的療效。
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是治療終末期膝骨關節炎的有效方法，但由于術中截骨和擴髓會造成術后大量出血，部分患者需異體輸血治療，存在感染、過敏及免疫反應等一系列并發癥風險。為解決這一問題，學者們提出了在圍手術期應用抗纖溶藥物或促凝血藥物、改良手術入路、術中自體血回輸、術后引流液回輸以及間斷夾閉引流管等方法[1-2]。研究表明，TKA圍手術期使用抗纖溶藥物氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）后，總失血量和輸血患者比例均明顯下降[3-5]。但既往相關研究多為不同患者間比較，存在因不同患者手術出血及術后引流量、隱性失血量等個體差異導致的偏倚。經福建醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，我們采用前瞻性自身對照方法，明確TKA術中靜脈使用TXA能否減少患者失血量，進一步評價其有效性及安全性。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 雙膝骨關節炎、類風濕性關節炎或創傷性關節炎患者，保守治療效果不佳，符合TKA手術指征；② 雙膝骨關節炎Kellgren-Lawrence分級相差不超過1級；③ 術前血紅蛋白（hemoglobin，Hgb）＞100 g/L；④ 患者均知情同意，并同意分期行TKA。
排除標準：① 有嚴重肝、腎疾病史；② 有凝血異常、纖溶系統功能紊亂病史；③ 有出血性血液病、嚴重靜脈血栓栓塞（venous thrombus embolism，VTE）史；④ 有房顫、心肌梗死病史；⑤ TKA手術禁忌證。
2012年1月－2013年12月，共60例患者納入研究。男21例，女39例；年齡55～88歲，平均65.4歲。身體質量指數（body mass index，BMI）20.1～32.8 kg/m2，平均26.9 kg/m2。美國麻醉醫師協會（ASA）評分均低于2級。兩次術前雙下肢彩色多普勒超聲檢查均未發現下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）。兩期手術間隔3～12個月，平均3.4個月。
60例患者隨機選擇一側手術時使用TXA（TXA組），另一側手術時不用TXA（對照組）。兩組術前Hgb、血小板計數（platelet，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
術前兩組凝血相關指標比較（n=60，1.2 手術方法
兩組手術均由同一組醫師完成，同一患者兩次手術采用相同麻醉方法。全麻或持續硬膜外麻醉聯合蛛網膜下腔阻滯麻醉，上止血帶后手術，止血帶壓力為患者收縮壓基礎上增加100 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa）。取膝正中切口髕旁內側入路，采用后交叉韌帶替代型骨水泥固定人工膝關節假體，包括Vanguard假體（Biomet公司，美國）及PFC假體（強生Depuy公司，美國），同一患者雙側均采用同一品牌、類型的假體。待骨水泥完全固化后松開止血帶。在松開止血帶前10 min，TXA組按照10 mg/ kg劑量靜脈給予TXA注射液（商品名：捷凝；北京佳誠醫藥有限公司）。松開止血帶后，若髕骨外脫位明顯，則行外側支持帶松解。患者均不置換髕骨。用雙極電凝對軟組織內活動性出血充分止血，縫合切口。不使用術中自體血及術后引流液回輸裝置，于關節囊內放置引流管1條。
1.3 圍手術期處理
術前30 min及術后24 h內每間隔8 h應用抗生素預防感染，術后24 h內拔除引流管。術后12 h開始皮下注射低分子肝素，每天1次至術后10 d；期間若出現切口或引流管口持續新鮮出血，則暫停用藥。術后10 d復查雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲，對患肢腫脹、疼痛明顯且彩色多普勒超聲復查發現DVT者，行下肢靜脈順行造影；對術后胸痛、呼吸困難伴低氧血癥患者行肺動脈CT血管造影檢查，明確有無肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）。術后即刻開始主動背伸、跖屈活動及股四頭肌等長收縮訓練，拔除引流管后即開始下地活動。隨訪時如出現下肢腫脹、疼痛，行血管彩色多普勒超聲檢查。
1.4 療效評價指標
記錄兩組失血、輸血及VTE發生相關指標。包括：① 引流量：為術中出血量（松開止血帶至縫合結束時）及術后引流量總和。為保證計量準確，術中盡量減少使用紗布擦拭出血，術中吸引器管及術后引流管均接固態瓶式引流罐。② 輸血量及輸血比例：輸血指征為Hgb＜80 g/L伴明顯貧血癥狀或Hgb＜70 g/L。輸注懸浮紅細胞，每次2 U，輸血6 h后復查血常規，若Hgb仍低于80 g/L，再次輸注1次，直至Hgb恢復至80 g/L以上或貧血癥狀消失。當次住院期間輸紅細胞總量為輸血量，每組輸血量總和為總輸血量，當次輸血人數與全部患者之比為輸血比例。③ Hgb：于術后6 h及1、3、7 d復查Hgb。④ 總失血量及隱性失血量：根據紅細胞壓積按照Gross方程[6]計算當次手術總失血量，總失血量與引流量差值即為隱性失血量。⑤ VTE發生率：當次住院期間VTE（包括DVT及PE）發生例數占總患者數比例。
1.5 統計學方法
采用SPSS18.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，若符合正態分布，組間比較采用配對t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，若不符合χ2檢驗條件（理論頻數＜5），則采用Fisher確切概率法；檢驗水準取雙側α=0.05。
2 結果
2.1 TKA術中使用TXA的有效性
TXA組引流量為（308.1±54.4）mL、總失血量為（1 030.3±160.4）mL，均低于對照組的（527.1±65.6）mL和（1 289.4±183.3）mL，差異有統計學意義（t=20.757，P=0.000；t=7.975，P=0.000）。TXA組隱性失血量為（722.2±164.6）mL，與對照組（762.3±194.2）mL比較，差異無統計學意義（t=1.157，P=0.252）。對照組術后6 h及1、3、7 d Hgb均低于TXA組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖 1。TXA組4例（6.7%）患者輸血，較對照組13例（21.7%）顯著降低，比較差異有統計學意義（P=0.034）。其中4例患者兩次手術均需輸血，其中3例輸血達4 U以上。TXA組總輸血量為14 U，較對照組的38 U顯著降低，差異有統計學意義（P=0.004）。
圖1
兩組術后各時間點Hgb
Figure1.
The Hgb value at each time point after operation in 2 groups
2.2 TKA術中使用TXA的安全性
TXA組術后3例（5.0%）發生術側下肢DVT，均為腓靜脈血栓。對照組術后3例（5.0%）發生術側下肢DVT，1例為肌間靜脈血栓，2例為腓靜脈血栓（兩次手術均發生）。兩組均無癥狀性PE發生。兩組VTE發生率比較，差異無統計學意義（P=1.000）。經低分子肝素治療4周后血栓消失。患者均獲隨訪，隨訪時間8～17個月，平均13.7個月；隨訪期間均無新發VTE。
3 討論
目前靜脈內應用TXA的時機主要包括止血帶充氣及切皮前、松止血帶前以及術后。大部分學者認為應選擇在松止血帶前應用TXA，使纖溶酶原在機體出血前即已充分與TXA結合，阻斷纖溶瀑布級聯反應的起始過程[7]。Maniar等[8]的研究表明松止血帶前應用TXA能得到最佳止血效果。 TXA的藥物半衰期為2～3 h[9]，大部分單側TKA手術可以在2 h內完成，且多數顯性出血發生于松止血帶后的前6 h內。而靜脈內應用TXA后可在術后5～6 h內保持血清有效藥物濃度[10]，減少該時間段內的引流量[11]。本研究中，TXA組在松止帶前靜脈給予TXA，術后引流量明顯少于對照組，術后1周內各時間點Hgb均高于對照組，表明給予單次有效劑量TXA可以覆蓋纖溶反應所致的出血高峰期，減少顯性出血。
同時，本研究中兩組隱性出血量間無明顯差異。胡旭棟等[12]的研究亦發現，靜脈使用10 mg/kg或15 mg/kg的TXA僅能減少術后24 h內引流量，不能進一步減少隱性失血，這與TXA藥物半衰期較短而隱性失血常發生于手術6 h后有關。但有學者認為單次使用TXA即能減少隱性失血量。不同研究獲得相反結果，其原因可能與使用時機、術后抗凝起始時間以及術后是否使用加壓包扎、冰敷等措施相關[10, 13-14]。
外科手術導致出血的相關因素較多，包括血壓、血管脆性、凝血功能、纖溶亢進程度等以及手術復雜程度，均與個體差異關系密切。同時，患者TKA術后VTE的發生率也與患者術前凝血酶-抗凝血酶復合物水平、纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物水平、活性蛋白C抵抗、凝血因子Ⅴ及凝血酶原基因突變，甚至聯合基因突變等困素有著密切聯系[15-16]。如本研究中4例患者在兩次手術后均需輸血，其中3例失血量較大；同時2例患者在兩次手術后均發生了術側DVT。雖然病例數較少，但仍提示患者個體差異與手術出血及VTE發生有關。因此，本研究采用自身對照方法，避免了不同患者個體差異造成的偏倚。
本研究中兩側TKA手術間隔時間均大于3個月，每次術前的血常規及凝血功能檢查均在正常范圍水平，且兩次Hgb、PLT、PT、APTT值之間無明顯差異。同時對于首次術后出現DVT的患者，第2次手術前需停用抗凝藥物2周以上，彩色多普勒超聲復查未發現下肢深靜脈血栓形成。因此，可以認為與出血、凝血相關的藥物洗脫期已足夠長，避免了因藥物殘留效應所致的研究偏倚。
本研究兩組患者DVT發生率相同，且無癥狀性PE發生，這與既往研究報道結果[1, 3-5]相似，表明本研究條件下的TXA使用方法不增加VTE風險。有研究采用15 mg/kg甚至更大劑量[13, 17]、使用2～3 次TXA[18]或者聯合局部應用TXA[19]等方法，減少術后失血效果更明顯，但VTE發生率風險也相應提高[14]。在今后的研究中我們將嘗試在術后再給予1～2次小劑量TXA，以明確能否進一步減少術中及術后引流量。
綜上述，本研究采用前瞻性自身對照方法，明確了TKA圍手術期單次靜脈應用TXA（10 mg/kg）可顯著減少失血量。但本研究觀察例數較少，未實現雙盲設計，因此下一步需納入更多病例，以期更客觀評價不同劑量、不同次數、不同方法TXA減少TKA出血的療效。
