引用本文： 夏波, 譚美云. 低氧條件下骨髓與胎盤來源MSCs生物學特性比較. 中國修復重建外科雜志, 2015, 29(1): 103-107. doi: 10.7507/1002-1892.20150021 復制
氧是細胞內環境的重要組成部分。目前細胞體外培養通常是在21%氧濃度環境中進行，而正常機體平均氧濃度僅5%[1]，提示低氧環境更符合細胞的生理狀態。MSCs由于具有強大的增殖能力和多向分化潛能，并且可以遷移至損傷組織促進組織修復，在再生醫學研究領域獲廣泛關注。BMSCs是常用干細胞，但骨髓中BMSCs含量極低，且BMSCs因不能耐受損傷組織中低氧缺血微環境，會出現大量凋亡[2]。這些特點限制了它在再生醫學中的應用。而胎盤是產后“廢棄物”，因此胎盤來源MSCs（placenta-derived MSCs，PMSCs）具有來源廣泛、取材簡便、對供體無害、符合倫理學要求等優點。同時，胎盤中的MSCs含量豐富，增殖能力更強，也可多向分化，并且擁有對低氧無血清微環境的良好耐受性能[3-4]。這些特點使其成為繼BMSCs之后另一備受關注的種子細胞來源。
本文將胎盤組織和連接于胎盤組織的臍帶與臍帶血一同定義為“胎盤”。通過綜合比較BMSCs和 PMSCs在低氧條件下的增殖、凋亡、分化、旁分泌、遷移和歸巢等生物學特性的差異，以及引起這些差異的可能機制，為再生醫學種子細胞篩選提供依據。
1 低氧環境對BMSCs和PMSCs增殖的影響
雖然有研究發現低氧環境可以抑制BMSCs和PMSCs增殖，但更多研究顯示低氧環境可促進以上兩種細胞增殖。Dos Santos等[5]及Hung等[6]分別將人BMSCs置于1%～2% 氧濃度環境中培養，發現與常氧環境相比，低氧環境下BMSCs能更快進入指數生長期，處于增殖狀態的細胞比例大大提高，提示低氧環境能促進細胞短期內迅速增殖。然而，Hung等[7]研究發現，與常氧環境相比，低氧環境下BMSCs短期增殖速率較低，但對于長期培養的細胞（培養時間＜60 d），低氧環境可明顯促進其增殖。因此，他們認為適度的低氧可以促進BMSCs增殖，只是這種促增殖效應的發揮時間及其影響因素還有待進一步研究。
大量研究結果表明[8-11]，適度的低氧同樣可促進PMSCs增殖。Huang等[3]將PMSCs置于1% 氧濃度和無血清的環境中培養，發現雖然無血清的培養環境不利于PMSCs增殖，但經過短暫增殖延遲期后，低氧對PMSCs的促增殖效果仍然明顯。只是與有血清的低氧培養條件相比，無血清低氧培養條件下PMSCs的增殖對數期推遲了12 h。
對比研究結果表明，與持續常氧培養相比，適度低氧環境BMSCs和PMSCs細胞周期明顯增快，細胞數量倍增時間明顯縮短[3, 12-16]。但與BMSCs相比，低氧條件下PMSCs可獲更大增殖活性。CoCl2化學低氧模型實驗還表明，PMSCs對環境氧濃度變化的敏感度較BMSCs更高[16]。雖然BMSCs和PMSCs中都有眾多與細胞增殖能力相關的基因位點受環境氧濃度調控，但共同位點卻很少[11]，提示低氧環境對細胞增殖能力的調控具有組織特異性。蛋白表達方面，低氧環境下PMSCs中干細胞因子（stem cell fac tor，SCF）和胞內磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）表達量隨培養時間延長逐漸增多，而BMSCs中表達量卻逐漸減少[14]。SCF基因的表達受低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）直接調控，自分泌和旁分泌的SCF與其受體c-kit相互作用可有效促進BMSCs增殖[14, 17]。PI3K/AKT又可通過HIF-1α依賴途徑上調細胞中 VEGF表達，VEGF又可促進BMSCs增殖[14, 18]。提示低氧環境下兩類細胞中SCF和PI3K表達量的不同，可能是造成其增殖速率差異的重要原因。
2 低氧環境對BMSCs和PMSCs凋亡的影響
適度的低氧可促進MSCs增殖，但是一定的低氧環境又可誘導BMSCs凋亡。如果將BMSCs置于不僅低氧且營養物質缺乏的環境中，BMSCs將出現大面積快速凋亡[19]。氧濃度調控細胞凋亡與存活之間的平衡[20]。BMSCs移植后低存活率限制了其在再生醫學的發展，找到能耐受低氧缺血微環境的種子細胞成為亟待解決的問題。
Huang等[3]將PMSCs置于低氧和無血清的環境中培養96 h，模擬受損組織中低氧缺血微環境。結果表明，PMSCs能夠良好耐受低氧無血清微環境，并未發生明顯凋亡。體內實驗也證實[4, 21-22]，作為種子細胞，PMSCs能有效促進低氧缺血組織再生和功能恢復，提示PMSCs可能是能夠耐受低氧缺血微環境的種子細胞。
HIF-1α一方面可通過誘導細胞內促凋亡蛋白的聚集和穩定細胞內p53功能來啟動細胞凋亡，另一方面也可誘導細胞內抗凋亡蛋白，如凋亡抑制蛋白2的生成，以及下調促凋亡蛋白Bax的表達來抵抗細胞凋亡[23]。其中，HIF-1α誘導的細胞自噬被認為是調控細胞存活與凋亡平衡的關鍵因素[14]。低氧環境雖然誘導細胞程序性死亡，如凋亡和自噬，但自噬后的細胞可以為細胞新生提供必要的物質基礎，并使存活的細胞免于凋亡，以此實現細胞種群的自我更新。自噬最終導致細胞整體存活率提高。低氧環境下BMSCs和PMSCs都有一定程度凋亡，但是由低氧條件誘導的細胞自噬調控著細胞種群存活和凋亡之間的平衡，最終實現細胞群體的更新和增殖，而且這種效應在PMSCs中得到更大程度體現。因此，低氧對BMSCs和PMSCs的自噬調控差異可能是導致兩種細胞存活能力差異的重要原因。
3 低氧環境對BMSCs和PMSCs分化的影響
多向分化潛能是種子細胞的基本特性。BMSCs和PMSCs都可突破胚層限制，實現三胚層分化，因此被認為是理想的種子細胞。PMSCs可表達胚胎干細胞表面標志，如階段特異性胚胎表面抗原3、4以及八聚體結合轉錄因子4 [8]，提示PMSCs可能是比BMSCs更原始的細胞群，其本身可能具有更大的分化潛能。適度的低氧培養環境有助于BMSCs和PMSCs保持其干細胞活性和未分化狀態，保持其多向分化潛能。
3.1 成軟骨分化
成人體內的軟骨再生能力較弱，BMSCs和PMSCs成軟骨分化對軟骨再生意義重大。研究表明，低氧環境可促進BMSCs成軟骨分化[24-26]。低氧激活HIF-1α，進而活化與BMSCs成軟骨分化相關轉錄因子Sox-9，使細胞Ⅱ型膠原蛋白和蛋白多聚糖等軟骨相關基質分泌增多，軟骨特異性基因高表達。同時，低氧環境下PI3K/Akt/Fox通路激活可有效抑制BMSCs因成軟骨誘導分化而伴發的細胞凋亡，保障其成軟骨分化順利進行。然而，低氧對PMSCs成軟骨分化能力卻無明顯影響[11]。
3.2 成骨分化
與成軟骨分化不同，目前關于低氧環境對MSCs成骨分化的影響尚無一致結果。多項研究結果表明，低氧不僅可抑制BMSCs成骨分化，甚至可抑制BMSCs軟骨內成骨及其自發鈣化現象[27-30]。然而，部分研究卻得到不同結果，他們發現低氧不僅不會抑制BMSCs成骨分化，相反一定程度的低氧會使BMSCs成骨分化能力更強[6, 31-32]。低氧環境對PMSCs成骨分化誘導中影響結果也不一致[11, 15]。低氧一方面可通過激活細胞中PI3K/Akt/Fox通路，上調MEK-ERK1/2和Notch1表達來抑制細胞成骨分化[25, 27-28]；另一方面又可激活成骨相關基因HIF-1α和核結合因子αl的表達以及調節生長因子的分泌，來促進細胞成骨分化[25, 33]。目前關于低氧環境下控制BMSCs和PMSCs成骨分化內在平衡的因素及其機制尚不明確。
3.3 成脂分化
研究表明，低氧環境可抑制BMSCs和PMSCs成脂分化[6, 32-35]。主要表現為細胞中油紅O陽性脂滴數減少，脂肪細胞蛋白酶表達水平降低，脂肪酸合酶和脂肪酸連接蛋白4含量減少。低氧可抑制細胞成脂分化相關基因HIF-1α和過氧化物酶體增殖激活受體的表達，激活細胞內TGF-βⅠ型受體及其信號分子Smad3蛋白表達，抑制其成脂分化，另外還可通過調節生長因子分泌來抑制細胞成脂分化。
4 低氧環境對BMSCs和PMSCs旁分泌功能的影響
雖然體內移植的干細胞可分化為組織細胞，促進組織再生，但是低氧缺血組織中干細胞存活能力低下，最終分化為組織細胞的干細胞數量極少，旁分泌即成為了干細胞促進組織修復的主要機制。
L?nne等[36]將PMSCs置于2.5%氧濃度環境中培養，發現低氧環境下與細胞增殖有關的bFGF-7、VEGF受體2、SCF受體和IGF結合蛋白3/6均高表達，細胞增殖速率明顯提高。提示這些生長因子及其受體參與了低氧環境下細胞自身增殖水平的調控。同時，低氧環境下典型的細胞分化因子，如BMP-4和內皮細胞衍化生長因子等，在細胞中都表達缺失，提示低氧環境對細胞旁分泌的調控參與了干細胞自身未分化狀態的維持。
組織血管新生和血流灌注的恢復是組織再生的重要環節。體外實驗表明[37]，低氧可激發PMSCs分泌大量微泡，這些微泡可有效促進臍帶組織中血管內皮細胞增殖和內皮基底膜形成；此外，這些微泡還可有效促進大鼠缺血后肢中血流灌注的恢復。對腫瘤和內皮細胞來源微泡的相關研究還表明，微泡中含有大量VEGF等生物活性分子，其在血管形成和功能穩定中有重要作用[38]。另一方面，來自BMSCs的條件培養基能有效促進內皮細胞和平滑肌細胞增殖，這種促增殖效應的發揮與細胞旁分泌的VEGF和FGF等多種生長因子有關[39]；同時，研究還表明注射至大鼠內收肌中的BMSCs通過旁分泌也能明顯增加血管密度，增強缺血后肢的血流灌注，促進缺血后肢功能恢復。
研究表明，低氧可激活BMSCs和PMSCs中多種生物活性分子的旁分泌，有效促進缺血缺氧心、腦、肺等組織器官功能恢復[40-45]。然而，目前尚缺少低氧條件下BMSCs和PMSCs旁分泌功能差異性比較的相關研究報道。
5 低氧環境對BMSCs和PMSCs遷移和歸巢的影響
只有歸巢到損傷組織后，干細胞才會開始增殖分化，并分泌大量的生物活性物質，促進組織修復。心肌梗死、皮膚缺損和腦卒中等受損組織均具有一個共同特點，即都處于低氧環境。心肌缺血梗死后，由靜脈注射的BMSCs和PMSCs均可遷移歸巢于缺血心肌，持續發揮組織修復作用25周以上[46]。皮膚缺損后，移植到缺損局部的BMSCs和PMSCs均可歸巢到缺損皮膚創面，分泌血管生成因子，分化為皮膚組織細胞，加速創面愈合[47-48]。腦卒中后，BMSCs和PMSCs均可經血管遷移歸巢至受損神經組織中，分化為神經元細胞，分泌大量神經營養因子，減輕腦卒中后大腦的功能性損害[21, 49]。體外實驗研究方面，王立維等[50]采用Transwell遷移實驗分別觀察BMSCs在20%和1%氧濃度下遷移情況，結果表明在1%氧濃度下BMSCs遷移能力較常氧環境增強，而且與細胞黏附有關的整合素β1表達顯著提高。Saller等[51]通過將BMSCs接種于不同生物材料（聚苯乙烯、Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白）表面，然后將這些復合體分別置于21%和2%氧濃度中行三維培養。結果發現，在三維培養體系中低氧環境培養的細胞遷移速率較常氧環境明顯增快。
BMSCs和PMSCs遷移和歸巢涉及多種趨化因子與其受體的相互作用，其中基質細胞衍生因子1/ CXC 族細胞因子受體4（stromal cell-derived factor 1/CXC receptor 4，SDF-l/CXCR4）被認為是調控MSCs遷移和歸巢的關鍵因子。低氧通過HIF依賴途徑促進組織中SDF-1大量表達[52]。SDF-1與BMSCs和PMSCs表面受體CXCR4相互作用，促使細胞向外周血動員，并整合到低氧缺血組織中。值得注意的是，有研究表明PMSCs可能通過極遲反應抗原4介導途徑擁有比BMSCs更強的遷移和歸巢能力[53]。
6 總結
適當的低氧環境中PMSCs具有比BMSCs更強的增殖和存活能力。與BMSCs相似，PMSCs低氧環境同樣也可有效歸巢到低氧缺血組織中，旁分泌大量生物活性因子，促進組織再生。雖然低氧環境下PMSCs顯示出較BMSCs更為優越的生物學特性，但尚不能認為PMSCs可以完全取代BMSCs，更不能認為PMSCs就是“萬能”種子細胞。更多新的、生物學特性更優秀的種子細胞尚需進一步探索和研究。
氧是細胞內環境的重要組成部分。目前細胞體外培養通常是在21%氧濃度環境中進行，而正常機體平均氧濃度僅5%[1]，提示低氧環境更符合細胞的生理狀態。MSCs由于具有強大的增殖能力和多向分化潛能，并且可以遷移至損傷組織促進組織修復，在再生醫學研究領域獲廣泛關注。BMSCs是常用干細胞，但骨髓中BMSCs含量極低，且BMSCs因不能耐受損傷組織中低氧缺血微環境，會出現大量凋亡[2]。這些特點限制了它在再生醫學中的應用。而胎盤是產后“廢棄物”，因此胎盤來源MSCs（placenta-derived MSCs，PMSCs）具有來源廣泛、取材簡便、對供體無害、符合倫理學要求等優點。同時，胎盤中的MSCs含量豐富，增殖能力更強，也可多向分化，并且擁有對低氧無血清微環境的良好耐受性能[3-4]。這些特點使其成為繼BMSCs之后另一備受關注的種子細胞來源。
本文將胎盤組織和連接于胎盤組織的臍帶與臍帶血一同定義為“胎盤”。通過綜合比較BMSCs和 PMSCs在低氧條件下的增殖、凋亡、分化、旁分泌、遷移和歸巢等生物學特性的差異，以及引起這些差異的可能機制，為再生醫學種子細胞篩選提供依據。
1 低氧環境對BMSCs和PMSCs增殖的影響
雖然有研究發現低氧環境可以抑制BMSCs和PMSCs增殖，但更多研究顯示低氧環境可促進以上兩種細胞增殖。Dos Santos等[5]及Hung等[6]分別將人BMSCs置于1%～2% 氧濃度環境中培養，發現與常氧環境相比，低氧環境下BMSCs能更快進入指數生長期，處于增殖狀態的細胞比例大大提高，提示低氧環境能促進細胞短期內迅速增殖。然而，Hung等[7]研究發現，與常氧環境相比，低氧環境下BMSCs短期增殖速率較低，但對于長期培養的細胞（培養時間＜60 d），低氧環境可明顯促進其增殖。因此，他們認為適度的低氧可以促進BMSCs增殖，只是這種促增殖效應的發揮時間及其影響因素還有待進一步研究。
大量研究結果表明[8-11]，適度的低氧同樣可促進PMSCs增殖。Huang等[3]將PMSCs置于1% 氧濃度和無血清的環境中培養，發現雖然無血清的培養環境不利于PMSCs增殖，但經過短暫增殖延遲期后，低氧對PMSCs的促增殖效果仍然明顯。只是與有血清的低氧培養條件相比，無血清低氧培養條件下PMSCs的增殖對數期推遲了12 h。
對比研究結果表明，與持續常氧培養相比，適度低氧環境BMSCs和PMSCs細胞周期明顯增快，細胞數量倍增時間明顯縮短[3, 12-16]。但與BMSCs相比，低氧條件下PMSCs可獲更大增殖活性。CoCl2化學低氧模型實驗還表明，PMSCs對環境氧濃度變化的敏感度較BMSCs更高[16]。雖然BMSCs和PMSCs中都有眾多與細胞增殖能力相關的基因位點受環境氧濃度調控，但共同位點卻很少[11]，提示低氧環境對細胞增殖能力的調控具有組織特異性。蛋白表達方面，低氧環境下PMSCs中干細胞因子（stem cell fac tor，SCF）和胞內磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）表達量隨培養時間延長逐漸增多，而BMSCs中表達量卻逐漸減少[14]。SCF基因的表達受低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）直接調控，自分泌和旁分泌的SCF與其受體c-kit相互作用可有效促進BMSCs增殖[14, 17]。PI3K/AKT又可通過HIF-1α依賴途徑上調細胞中 VEGF表達，VEGF又可促進BMSCs增殖[14, 18]。提示低氧環境下兩類細胞中SCF和PI3K表達量的不同，可能是造成其增殖速率差異的重要原因。
2 低氧環境對BMSCs和PMSCs凋亡的影響
適度的低氧可促進MSCs增殖，但是一定的低氧環境又可誘導BMSCs凋亡。如果將BMSCs置于不僅低氧且營養物質缺乏的環境中，BMSCs將出現大面積快速凋亡[19]。氧濃度調控細胞凋亡與存活之間的平衡[20]。BMSCs移植后低存活率限制了其在再生醫學的發展，找到能耐受低氧缺血微環境的種子細胞成為亟待解決的問題。
Huang等[3]將PMSCs置于低氧和無血清的環境中培養96 h，模擬受損組織中低氧缺血微環境。結果表明，PMSCs能夠良好耐受低氧無血清微環境，并未發生明顯凋亡。體內實驗也證實[4, 21-22]，作為種子細胞，PMSCs能有效促進低氧缺血組織再生和功能恢復，提示PMSCs可能是能夠耐受低氧缺血微環境的種子細胞。
HIF-1α一方面可通過誘導細胞內促凋亡蛋白的聚集和穩定細胞內p53功能來啟動細胞凋亡，另一方面也可誘導細胞內抗凋亡蛋白，如凋亡抑制蛋白2的生成，以及下調促凋亡蛋白Bax的表達來抵抗細胞凋亡[23]。其中，HIF-1α誘導的細胞自噬被認為是調控細胞存活與凋亡平衡的關鍵因素[14]。低氧環境雖然誘導細胞程序性死亡，如凋亡和自噬，但自噬后的細胞可以為細胞新生提供必要的物質基礎，并使存活的細胞免于凋亡，以此實現細胞種群的自我更新。自噬最終導致細胞整體存活率提高。低氧環境下BMSCs和PMSCs都有一定程度凋亡，但是由低氧條件誘導的細胞自噬調控著細胞種群存活和凋亡之間的平衡，最終實現細胞群體的更新和增殖，而且這種效應在PMSCs中得到更大程度體現。因此，低氧對BMSCs和PMSCs的自噬調控差異可能是導致兩種細胞存活能力差異的重要原因。
3 低氧環境對BMSCs和PMSCs分化的影響
多向分化潛能是種子細胞的基本特性。BMSCs和PMSCs都可突破胚層限制，實現三胚層分化，因此被認為是理想的種子細胞。PMSCs可表達胚胎干細胞表面標志，如階段特異性胚胎表面抗原3、4以及八聚體結合轉錄因子4 [8]，提示PMSCs可能是比BMSCs更原始的細胞群，其本身可能具有更大的分化潛能。適度的低氧培養環境有助于BMSCs和PMSCs保持其干細胞活性和未分化狀態，保持其多向分化潛能。
3.1 成軟骨分化
成人體內的軟骨再生能力較弱，BMSCs和PMSCs成軟骨分化對軟骨再生意義重大。研究表明，低氧環境可促進BMSCs成軟骨分化[24-26]。低氧激活HIF-1α，進而活化與BMSCs成軟骨分化相關轉錄因子Sox-9，使細胞Ⅱ型膠原蛋白和蛋白多聚糖等軟骨相關基質分泌增多，軟骨特異性基因高表達。同時，低氧環境下PI3K/Akt/Fox通路激活可有效抑制BMSCs因成軟骨誘導分化而伴發的細胞凋亡，保障其成軟骨分化順利進行。然而，低氧對PMSCs成軟骨分化能力卻無明顯影響[11]。
3.2 成骨分化
與成軟骨分化不同，目前關于低氧環境對MSCs成骨分化的影響尚無一致結果。多項研究結果表明，低氧不僅可抑制BMSCs成骨分化，甚至可抑制BMSCs軟骨內成骨及其自發鈣化現象[27-30]。然而，部分研究卻得到不同結果，他們發現低氧不僅不會抑制BMSCs成骨分化，相反一定程度的低氧會使BMSCs成骨分化能力更強[6, 31-32]。低氧環境對PMSCs成骨分化誘導中影響結果也不一致[11, 15]。低氧一方面可通過激活細胞中PI3K/Akt/Fox通路，上調MEK-ERK1/2和Notch1表達來抑制細胞成骨分化[25, 27-28]；另一方面又可激活成骨相關基因HIF-1α和核結合因子αl的表達以及調節生長因子的分泌，來促進細胞成骨分化[25, 33]。目前關于低氧環境下控制BMSCs和PMSCs成骨分化內在平衡的因素及其機制尚不明確。
3.3 成脂分化
研究表明，低氧環境可抑制BMSCs和PMSCs成脂分化[6, 32-35]。主要表現為細胞中油紅O陽性脂滴數減少，脂肪細胞蛋白酶表達水平降低，脂肪酸合酶和脂肪酸連接蛋白4含量減少。低氧可抑制細胞成脂分化相關基因HIF-1α和過氧化物酶體增殖激活受體的表達，激活細胞內TGF-βⅠ型受體及其信號分子Smad3蛋白表達，抑制其成脂分化，另外還可通過調節生長因子分泌來抑制細胞成脂分化。
4 低氧環境對BMSCs和PMSCs旁分泌功能的影響
雖然體內移植的干細胞可分化為組織細胞，促進組織再生，但是低氧缺血組織中干細胞存活能力低下，最終分化為組織細胞的干細胞數量極少，旁分泌即成為了干細胞促進組織修復的主要機制。
L?nne等[36]將PMSCs置于2.5%氧濃度環境中培養，發現低氧環境下與細胞增殖有關的bFGF-7、VEGF受體2、SCF受體和IGF結合蛋白3/6均高表達，細胞增殖速率明顯提高。提示這些生長因子及其受體參與了低氧環境下細胞自身增殖水平的調控。同時，低氧環境下典型的細胞分化因子，如BMP-4和內皮細胞衍化生長因子等，在細胞中都表達缺失，提示低氧環境對細胞旁分泌的調控參與了干細胞自身未分化狀態的維持。
組織血管新生和血流灌注的恢復是組織再生的重要環節。體外實驗表明[37]，低氧可激發PMSCs分泌大量微泡，這些微泡可有效促進臍帶組織中血管內皮細胞增殖和內皮基底膜形成；此外，這些微泡還可有效促進大鼠缺血后肢中血流灌注的恢復。對腫瘤和內皮細胞來源微泡的相關研究還表明，微泡中含有大量VEGF等生物活性分子，其在血管形成和功能穩定中有重要作用[38]。另一方面，來自BMSCs的條件培養基能有效促進內皮細胞和平滑肌細胞增殖，這種促增殖效應的發揮與細胞旁分泌的VEGF和FGF等多種生長因子有關[39]；同時，研究還表明注射至大鼠內收肌中的BMSCs通過旁分泌也能明顯增加血管密度，增強缺血后肢的血流灌注，促進缺血后肢功能恢復。
研究表明，低氧可激活BMSCs和PMSCs中多種生物活性分子的旁分泌，有效促進缺血缺氧心、腦、肺等組織器官功能恢復[40-45]。然而，目前尚缺少低氧條件下BMSCs和PMSCs旁分泌功能差異性比較的相關研究報道。
5 低氧環境對BMSCs和PMSCs遷移和歸巢的影響
只有歸巢到損傷組織后，干細胞才會開始增殖分化，并分泌大量的生物活性物質，促進組織修復。心肌梗死、皮膚缺損和腦卒中等受損組織均具有一個共同特點，即都處于低氧環境。心肌缺血梗死后，由靜脈注射的BMSCs和PMSCs均可遷移歸巢于缺血心肌，持續發揮組織修復作用25周以上[46]。皮膚缺損后，移植到缺損局部的BMSCs和PMSCs均可歸巢到缺損皮膚創面，分泌血管生成因子，分化為皮膚組織細胞，加速創面愈合[47-48]。腦卒中后，BMSCs和PMSCs均可經血管遷移歸巢至受損神經組織中，分化為神經元細胞，分泌大量神經營養因子，減輕腦卒中后大腦的功能性損害[21, 49]。體外實驗研究方面，王立維等[50]采用Transwell遷移實驗分別觀察BMSCs在20%和1%氧濃度下遷移情況，結果表明在1%氧濃度下BMSCs遷移能力較常氧環境增強，而且與細胞黏附有關的整合素β1表達顯著提高。Saller等[51]通過將BMSCs接種于不同生物材料（聚苯乙烯、Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白）表面，然后將這些復合體分別置于21%和2%氧濃度中行三維培養。結果發現，在三維培養體系中低氧環境培養的細胞遷移速率較常氧環境明顯增快。
BMSCs和PMSCs遷移和歸巢涉及多種趨化因子與其受體的相互作用，其中基質細胞衍生因子1/ CXC 族細胞因子受體4（stromal cell-derived factor 1/CXC receptor 4，SDF-l/CXCR4）被認為是調控MSCs遷移和歸巢的關鍵因子。低氧通過HIF依賴途徑促進組織中SDF-1大量表達[52]。SDF-1與BMSCs和PMSCs表面受體CXCR4相互作用，促使細胞向外周血動員，并整合到低氧缺血組織中。值得注意的是，有研究表明PMSCs可能通過極遲反應抗原4介導途徑擁有比BMSCs更強的遷移和歸巢能力[53]。
6 總結
適當的低氧環境中PMSCs具有比BMSCs更強的增殖和存活能力。與BMSCs相似，PMSCs低氧環境同樣也可有效歸巢到低氧缺血組織中，旁分泌大量生物活性因子，促進組織再生。雖然低氧環境下PMSCs顯示出較BMSCs更為優越的生物學特性，但尚不能認為PMSCs可以完全取代BMSCs，更不能認為PMSCs就是“萬能”種子細胞。更多新的、生物學特性更優秀的種子細胞尚需進一步探索和研究。