引用本文： 秦勉, 劉亞雄, 賀健康, 王玲, 連芩, 李滌塵, 靳忠民, 何三虎, 李剛, 劉彥普, 王臻. 數字化設計與3-D打印技術在個性化醫療中的應用. 中國修復重建外科雜志, 2014, 28(3): 286-291. doi: 10.7507/1002-1892.20140065 復制
3-D打印技術是根據物體的三維模型，通過離散堆積方法，直接、快速、精確地加工出實體模型，被視為帶動第三次工業革命的主要技術之一，在個性化內植物的制造中具有特別優勢。對于骨缺損患者，傳統修復方法有骨移植和植入通用型骨內植物。但骨移植有塑形性差、無法矯正畸形、易發生并發癥等問題；通用型骨內植物無骨外形，手術過程中需根據修復需要并依賴術者經驗進行加工調整，多與患者自體骨不能精確匹配，不僅影響美觀，還會造成承載能力減小、定位不準和連接不穩定等問題，易導致骨缺損修復失敗，嚴重影響患者術后的生理和心理康復。解決上述問題的根本途徑是為患者量身定制個性化骨內植物[1-2]。然而，傳統加工方法難以適應單件個性化內植物的加工，具有難度大、成本高、精度低、加工時間長等缺點。數控加工方法雖能進行單件加工，但受限于刀具尺寸，難以適應顱頜面骨內植物的復雜內凹結構和薄壁結構，所加工的內植物常過于粗糙，易引起應力屏蔽，導致骨萎縮。3-D打印技術突破了傳統機械加工的限制，特別適合制造形狀復雜的個性化骨內植物，實現患者缺損的個性化修復，在制備植入式醫療器械方面有很大優勢，成為公認的符合個性化醫療理念的新方法[3-5]。
西安交通大學先進制造技術研究所于1995年在國內最早開發出商用3-D打印機，在此基礎上，本課題組針對傳統骨內植物存在的缺陷和制造技術瓶頸，重點研究了個性化設計和快速成型制造方法，于1999年在國內率先開展了基于患者CT影像的快速原位設計和3-D打印成型制造的個性化骨內植物的研究，并成功應用于顱頜面骨缺損修復重建中。此外，還對個性化半膝關節、個性化顱頜面牽張成骨器、個性化導航定位器、個性化隱形牙矯正器、個性化種植牙、個性化假肢接受腔等內植物的設計與臨床應用進行了研究。現對近年來西安交通大學及其合作單位數字化設計與3-D打印技術在個性化醫療中的應用作一綜述。
1 個性化骨內植物的設計
1.1 基于反求工程的個性化骨內植物的設計
以最典型的下頜骨為例，介紹基于CT影像資料，為患者量身設計適配其外形和生理特征的個性化骨內植物方法。在行大段下頜骨切除術前，首先獲取患者二維CT圖像，然后用圖像處理技術和三維建模軟件重建下頜骨三維實體模型，醫生根據該模型確定截骨位置等手術方案。軟件模擬截骨后，利用頜面兩側自然對稱性，采取鏡像后以布爾運算法得到修復體模型；同時根據下頜骨表面的自然形狀，設計出與下頜骨相匹配的定位板進行定位，最后將定位板與修復體模型經過布爾合并運算，即得到個性化下頜骨修復重建內植物模型。制備的下頜骨內植物具有與原始骨骼良好的適配性，能很好地修復骨缺損形態，并重建其力學功能和生理功能[6-8]。
1.2 基于最佳骨生長應變的柔性個性化骨內植物的設 計
由于鈦合金具有生物相容性好、比強度高、抗蝕性和韌性好、機械性能好等優點，一般選用鈦合金作為骨內植物的材料。自然骨彈性模量為10～30 GPa，鈦合金可達100～110 GPa，骨內植物剛度過高會產生應力屏蔽現象，使得載荷不能由植入物很好地傳至相鄰骨組織，造成填充的自體骨與原松質骨得不到足夠力學刺激，出現骨組織被吸收的情況，引起植入物松動，進而造成骨修復重建失敗[9-10]；但剛度過低又會降低其承載能力，易發生斷裂，不能滿足力學強度要求。本課題組依據德國學者Ducan等[11]提出的成骨細胞感受應變評價標準（1 000～1 500 με處于骨平衡狀態，1 500～5 000 με促進骨增加，5 000 με以上骨損傷，30 000 με則引起骨斷裂），利用有限元分析方法，以適宜骨增加的應變范圍1 500～5 000 με為標準指導柔性骨內植物的結構設計，結合骨應力重建理論，通過對正常下頜骨的力學環境進行分析，將符合人體骨改建最佳應變區間的填充骨體積占總體積的比例作為判別標準，建立了一套柔性下頜骨內植物結構的優化設計理論和方法，并歸納了應力應變準則和生物學準則。設計的柔性下頜骨內植物能改善填充自體骨的力學環境，使之處于骨重建的最佳應力刺激范圍，提高骨重建成功率。圖 1所示為設計與制作的柔性下頜骨內植物結構，這種柔性個性化下頜骨內植物實現了其內部填充骨組織單元力傳導的個性化與定量化設計[1]。
圖1
基于最佳骨應力理論的柔性個性化下頜骨內植物結構研究 ? 三維模型設計 ? 有限元分析 ? 植入患者體內前的復合內植物 ? 植入患者體內后X線片觀察 ? ?2 個性化骨內植物的3-D打印方法
2.1 快速精密鑄造
快速精密鑄造是將光固化成型和精密鑄造技術相結合，能快速、準確地制造出形狀復雜的骨內植物。骨內植物模型設計完成后，將STL格式的模型導入光固化快速成型機中制造樹脂模型，然后利用樹脂模型通過高溫焙燒制備型殼，通過真空離心澆鑄法完成鈦合金骨內植物的鑄造，最后經后處理得到鈦合金內植物成品[12]。本課題組用快速精密鑄造方法制造個性化下頜骨內植物的工藝流程見圖 2。該方法優點是制造精度高，形態適配好，特別適合良性腫瘤或陳舊性病變引起的形態復雜頜面部骨缺損的個性化修復和復雜柔性內植物的制造。但是快速精密鑄造技術涉及到熔模、型殼的制造和鑄造工藝的控制，有周期長、加工工藝復雜、成本高、材料密度無法控制等缺點。
2.2 激光金屬直接成型（laser metal direct forming，LMDF）
2.2.1 LMDF制造致密個性化骨內植物
LMDF是將激光熔覆技術與快速成型制造技術相結合，能根據復雜的計算機輔助設計模型直接成型出高性能致密的金屬零件，最后只需少量后處理即可得到需要的個性化內植物，無需傳統機械加工中使用刀具和鑄造用模具，能極大縮短患者等待時間[13]。本課題組用LMDF制造個性化骨內植物的工藝流程見圖 3。該方法制備的骨內植物主要優點是力學性能好，達到鍛件強度，制造速度較快，適用于制造受力條件較苛刻的內植物，尤其適用于需在內植物上制造一體化種植牙樁的下頜骨、種植義齒一體化修復。
2.2.2 LMDF制造多孔鈦合金結構
利用LMDF能制造有一定孔隙率的復雜結構的特點，可用于制造柔性個性化多孔鈦合金內植物。通過調節孔隙率來調節多孔鈦合金結構的彈性模量和強度，減小應力屏蔽現象的影響，促進植入骨生長，避免出現松動。此外，由于多孔鈦合金結構有開放的多孔狀結構，不僅有利于骨組織黏附和長入，同時血液和養料能穿過開放孔隙，在植入體內傳輸，利于骨組織的生長[14]。通過改變工藝參數，本課題組用LMDF方法制造了具有開放孔的多孔鈦合金結構，見圖 4。
2.3 3-D打印模板復型
利用3-D打印模板復型方法制造個性化內植物的方法有兩種：通過光固化成型構建內植物凹模后，可以凹模作為壓模，對鈦網進行精確壓制，形成個性化鈦內植物；也可以內植物模型作為靠模，對高分子聚醚醚酮（polyether ether ketone，PEEK）進行切削，形成個性化PEEK內植物。該方法主要優點是簡便易行，適宜形態平緩的表面成型。由于3-D打印模板復型方法加工速度較快，因此特別適合交通事故傷、工傷等引起的顱骨缺損的緊急個性化修復。
3 個性化醫用內植物的應用
3.1 個性化顱頜面骨內植物的應用
本課題組完成的世界首例用3-D打印技術制造的個性化鈦合金下頜骨內植物修復腫瘤術后下頜骨缺損，于2001年10月18日在西安交通大學口腔醫院成功應用于臨床（圖 5）[15-17]；完成的世界首例用3-D打印技術制造的個性化上頜骨內植物修復腫瘤術后上頜骨缺損，于2005年7月13日在西安交通大學口腔醫院成功應用于臨床（圖 6）。本課題組設計與制造的國內首例基于3-D打印個性化顱骨內植物于2007年6 月在第四軍醫大學成功應用于臨床（圖 7）。
圖5
個性化下頜骨內植物修復效果 ? 術前 ? 個性化內植物設計 ? 術中 ? 術后20 d ? ?3.2 3-D打印技術在其他個性化內植物中的應用
目前，數字化設計與3-D打印技術也已廣泛用于其他個性化醫療服務，如復合個性化半膝關節、個性化胸骨矯正、正頜、正畸、義齒、義肢、義眼等。本課題組設計與制造的復合個性化半膝關節，于2004年8月27日在第四軍醫大學西京醫院骨科應用于臨床治療1例左脛骨上段骨肉瘤，關節置換4周后患者可以緩慢行走，5個月后恢復良好（圖 8）。該關節假體不僅具有個性化鈦合金關節面，還復合了可降解陶瓷，在陶瓷內部構建有微管道輔助降解和成骨，解決了傳統人工全膝關節置換會阻止青少年腿部發育的難題[18]。本課題組還成功完成了國內首例基于3-D打印技術設計與制造的個性化鈦合金半膝修復病例（圖 9），這種個性化半膝關節不僅能與移植的大段同種異體骨緊密組合，同時還與對側脛骨軟骨表面匹配良好[19]。
利用牽引成骨的原理，結合個性化內植物的設計方法，可設計出個性化下頜骨牽張成骨器，使患者殘缺的骨骼生長出形狀功能適配性高的新骨，克服了傳統修復方法“拆東墻補西墻”的模式，有效減少對患者的損傷。圖 10為本課題組與第四軍醫大學口腔醫院合作的山羊動物實驗，實驗結果表明了大尺度個性化牽張成骨器的有效性。圖 11為個性化導航定位器及其模擬應用，導航定位器能根據患者自體骨形狀精確確定截骨位置，減少由于截骨誤差造成的內植物不匹配，縮短了手術時間，降低手術風險。此外，本課題組還根據個性化內植物的設計與制造原理，制造了個性化隱形牙矯正器、個性化假肢接受腔[20]、個性化種植牙等醫用內植物或醫療器械，見圖 12。
圖9
個性化半膝關節的數字化設計、制造及修復效果 ? CT示右膝關節病變 ? 關節匹配化設計 ? 定制個性化半膝關節整體裝配圖 ? 關節快速成型模型 ? 鈦合金半膝關節整體組件 ? 術后1周X線片 ? 術后12個月患者膝關節功能恢復良好 ? ?4 總結與展望
綜上述，應用3-D打印技術制造個性化復雜內植物有巨大的優勢和發展前景：① 3-D打印技術具有自由成型的特點，能快速精確地制造個性化內植物，不僅減少患者等待時間，提高手術質量，還解決了傳統通用型內植物修復時形狀不匹配和力學性能差的缺點。② 3-D 打印技術特別適合復雜產品的成型，在制造多孔內植物和有復雜微觀結構的復合內植物方面具有獨特優勢，以上兩種內植物有望解決現有內植物普遍存在的應力屏蔽現象和生物活性低的問題。因此，3-D打印技術可應用于個性化顱頜面骨修復、個性化人工膝關節修復、個性化牽引成骨、手術導航與定位器具等個性化內植物與醫療器械的制造。
未來，3-D打印技術還有望應用于以下方面：① 組織器官的打印，同時滿足宏觀外形和復雜微觀結構兩方面要求，在解決包括心臟、肝臟等器官在內的個性化修復中發揮巨大作用。② 通過研究個性化內植物降解與組織生長速率之間的關系，用于制造降解與生長同步的個性化內植物，滿足患者日益年輕化的需求。③ 應用于牙科、眼科、康復科、神經科等其他方面。總之，3-D打印技術將會在個性化醫療領域中發揮越來越大的作用。
3-D打印技術是根據物體的三維模型，通過離散堆積方法，直接、快速、精確地加工出實體模型，被視為帶動第三次工業革命的主要技術之一，在個性化內植物的制造中具有特別優勢。對于骨缺損患者，傳統修復方法有骨移植和植入通用型骨內植物。但骨移植有塑形性差、無法矯正畸形、易發生并發癥等問題；通用型骨內植物無骨外形，手術過程中需根據修復需要并依賴術者經驗進行加工調整，多與患者自體骨不能精確匹配，不僅影響美觀，還會造成承載能力減小、定位不準和連接不穩定等問題，易導致骨缺損修復失敗，嚴重影響患者術后的生理和心理康復。解決上述問題的根本途徑是為患者量身定制個性化骨內植物[1-2]。然而，傳統加工方法難以適應單件個性化內植物的加工，具有難度大、成本高、精度低、加工時間長等缺點。數控加工方法雖能進行單件加工，但受限于刀具尺寸，難以適應顱頜面骨內植物的復雜內凹結構和薄壁結構，所加工的內植物常過于粗糙，易引起應力屏蔽，導致骨萎縮。3-D打印技術突破了傳統機械加工的限制，特別適合制造形狀復雜的個性化骨內植物，實現患者缺損的個性化修復，在制備植入式醫療器械方面有很大優勢，成為公認的符合個性化醫療理念的新方法[3-5]。
西安交通大學先進制造技術研究所于1995年在國內最早開發出商用3-D打印機，在此基礎上，本課題組針對傳統骨內植物存在的缺陷和制造技術瓶頸，重點研究了個性化設計和快速成型制造方法，于1999年在國內率先開展了基于患者CT影像的快速原位設計和3-D打印成型制造的個性化骨內植物的研究，并成功應用于顱頜面骨缺損修復重建中。此外，還對個性化半膝關節、個性化顱頜面牽張成骨器、個性化導航定位器、個性化隱形牙矯正器、個性化種植牙、個性化假肢接受腔等內植物的設計與臨床應用進行了研究。現對近年來西安交通大學及其合作單位數字化設計與3-D打印技術在個性化醫療中的應用作一綜述。
1 個性化骨內植物的設計
1.1 基于反求工程的個性化骨內植物的設計
以最典型的下頜骨為例，介紹基于CT影像資料，為患者量身設計適配其外形和生理特征的個性化骨內植物方法。在行大段下頜骨切除術前，首先獲取患者二維CT圖像，然后用圖像處理技術和三維建模軟件重建下頜骨三維實體模型，醫生根據該模型確定截骨位置等手術方案。軟件模擬截骨后，利用頜面兩側自然對稱性，采取鏡像后以布爾運算法得到修復體模型；同時根據下頜骨表面的自然形狀，設計出與下頜骨相匹配的定位板進行定位，最后將定位板與修復體模型經過布爾合并運算，即得到個性化下頜骨修復重建內植物模型。制備的下頜骨內植物具有與原始骨骼良好的適配性，能很好地修復骨缺損形態，并重建其力學功能和生理功能[6-8]。
1.2 基于最佳骨生長應變的柔性個性化骨內植物的設 計
由于鈦合金具有生物相容性好、比強度高、抗蝕性和韌性好、機械性能好等優點，一般選用鈦合金作為骨內植物的材料。自然骨彈性模量為10～30 GPa，鈦合金可達100～110 GPa，骨內植物剛度過高會產生應力屏蔽現象，使得載荷不能由植入物很好地傳至相鄰骨組織，造成填充的自體骨與原松質骨得不到足夠力學刺激，出現骨組織被吸收的情況，引起植入物松動，進而造成骨修復重建失敗[9-10]；但剛度過低又會降低其承載能力，易發生斷裂，不能滿足力學強度要求。本課題組依據德國學者Ducan等[11]提出的成骨細胞感受應變評價標準（1 000～1 500 με處于骨平衡狀態，1 500～5 000 με促進骨增加，5 000 με以上骨損傷，30 000 με則引起骨斷裂），利用有限元分析方法，以適宜骨增加的應變范圍1 500～5 000 με為標準指導柔性骨內植物的結構設計，結合骨應力重建理論，通過對正常下頜骨的力學環境進行分析，將符合人體骨改建最佳應變區間的填充骨體積占總體積的比例作為判別標準，建立了一套柔性下頜骨內植物結構的優化設計理論和方法，并歸納了應力應變準則和生物學準則。設計的柔性下頜骨內植物能改善填充自體骨的力學環境，使之處于骨重建的最佳應力刺激范圍，提高骨重建成功率。圖 1所示為設計與制作的柔性下頜骨內植物結構，這種柔性個性化下頜骨內植物實現了其內部填充骨組織單元力傳導的個性化與定量化設計[1]。
圖1
基于最佳骨應力理論的柔性個性化下頜骨內植物結構研究 ? 三維模型設計 ? 有限元分析 ? 植入患者體內前的復合內植物 ? 植入患者體內后X線片觀察 ? ?2 個性化骨內植物的3-D打印方法
2.1 快速精密鑄造
快速精密鑄造是將光固化成型和精密鑄造技術相結合，能快速、準確地制造出形狀復雜的骨內植物。骨內植物模型設計完成后，將STL格式的模型導入光固化快速成型機中制造樹脂模型，然后利用樹脂模型通過高溫焙燒制備型殼，通過真空離心澆鑄法完成鈦合金骨內植物的鑄造，最后經后處理得到鈦合金內植物成品[12]。本課題組用快速精密鑄造方法制造個性化下頜骨內植物的工藝流程見圖 2。該方法優點是制造精度高，形態適配好，特別適合良性腫瘤或陳舊性病變引起的形態復雜頜面部骨缺損的個性化修復和復雜柔性內植物的制造。但是快速精密鑄造技術涉及到熔模、型殼的制造和鑄造工藝的控制，有周期長、加工工藝復雜、成本高、材料密度無法控制等缺點。
2.2 激光金屬直接成型（laser metal direct forming，LMDF）
2.2.1 LMDF制造致密個性化骨內植物
LMDF是將激光熔覆技術與快速成型制造技術相結合，能根據復雜的計算機輔助設計模型直接成型出高性能致密的金屬零件，最后只需少量后處理即可得到需要的個性化內植物，無需傳統機械加工中使用刀具和鑄造用模具，能極大縮短患者等待時間[13]。本課題組用LMDF制造個性化骨內植物的工藝流程見圖 3。該方法制備的骨內植物主要優點是力學性能好，達到鍛件強度，制造速度較快，適用于制造受力條件較苛刻的內植物，尤其適用于需在內植物上制造一體化種植牙樁的下頜骨、種植義齒一體化修復。
2.2.2 LMDF制造多孔鈦合金結構
利用LMDF能制造有一定孔隙率的復雜結構的特點，可用于制造柔性個性化多孔鈦合金內植物。通過調節孔隙率來調節多孔鈦合金結構的彈性模量和強度，減小應力屏蔽現象的影響，促進植入骨生長，避免出現松動。此外，由于多孔鈦合金結構有開放的多孔狀結構，不僅有利于骨組織黏附和長入，同時血液和養料能穿過開放孔隙，在植入體內傳輸，利于骨組織的生長[14]。通過改變工藝參數，本課題組用LMDF方法制造了具有開放孔的多孔鈦合金結構，見圖 4。
2.3 3-D打印模板復型
利用3-D打印模板復型方法制造個性化內植物的方法有兩種：通過光固化成型構建內植物凹模后，可以凹模作為壓模，對鈦網進行精確壓制，形成個性化鈦內植物；也可以內植物模型作為靠模，對高分子聚醚醚酮（polyether ether ketone，PEEK）進行切削，形成個性化PEEK內植物。該方法主要優點是簡便易行，適宜形態平緩的表面成型。由于3-D打印模板復型方法加工速度較快，因此特別適合交通事故傷、工傷等引起的顱骨缺損的緊急個性化修復。
3 個性化醫用內植物的應用
3.1 個性化顱頜面骨內植物的應用
本課題組完成的世界首例用3-D打印技術制造的個性化鈦合金下頜骨內植物修復腫瘤術后下頜骨缺損，于2001年10月18日在西安交通大學口腔醫院成功應用于臨床（圖 5）[15-17]；完成的世界首例用3-D打印技術制造的個性化上頜骨內植物修復腫瘤術后上頜骨缺損，于2005年7月13日在西安交通大學口腔醫院成功應用于臨床（圖 6）。本課題組設計與制造的國內首例基于3-D打印個性化顱骨內植物于2007年6 月在第四軍醫大學成功應用于臨床（圖 7）。
圖5
個性化下頜骨內植物修復效果 ? 術前 ? 個性化內植物設計 ? 術中 ? 術后20 d ? ?3.2 3-D打印技術在其他個性化內植物中的應用
目前，數字化設計與3-D打印技術也已廣泛用于其他個性化醫療服務，如復合個性化半膝關節、個性化胸骨矯正、正頜、正畸、義齒、義肢、義眼等。本課題組設計與制造的復合個性化半膝關節，于2004年8月27日在第四軍醫大學西京醫院骨科應用于臨床治療1例左脛骨上段骨肉瘤，關節置換4周后患者可以緩慢行走，5個月后恢復良好（圖 8）。該關節假體不僅具有個性化鈦合金關節面，還復合了可降解陶瓷，在陶瓷內部構建有微管道輔助降解和成骨，解決了傳統人工全膝關節置換會阻止青少年腿部發育的難題[18]。本課題組還成功完成了國內首例基于3-D打印技術設計與制造的個性化鈦合金半膝修復病例（圖 9），這種個性化半膝關節不僅能與移植的大段同種異體骨緊密組合，同時還與對側脛骨軟骨表面匹配良好[19]。
利用牽引成骨的原理，結合個性化內植物的設計方法，可設計出個性化下頜骨牽張成骨器，使患者殘缺的骨骼生長出形狀功能適配性高的新骨，克服了傳統修復方法“拆東墻補西墻”的模式，有效減少對患者的損傷。圖 10為本課題組與第四軍醫大學口腔醫院合作的山羊動物實驗，實驗結果表明了大尺度個性化牽張成骨器的有效性。圖 11為個性化導航定位器及其模擬應用，導航定位器能根據患者自體骨形狀精確確定截骨位置，減少由于截骨誤差造成的內植物不匹配，縮短了手術時間，降低手術風險。此外，本課題組還根據個性化內植物的設計與制造原理，制造了個性化隱形牙矯正器、個性化假肢接受腔[20]、個性化種植牙等醫用內植物或醫療器械，見圖 12。
圖9
個性化半膝關節的數字化設計、制造及修復效果 ? CT示右膝關節病變 ? 關節匹配化設計 ? 定制個性化半膝關節整體裝配圖 ? 關節快速成型模型 ? 鈦合金半膝關節整體組件 ? 術后1周X線片 ? 術后12個月患者膝關節功能恢復良好 ? ?4 總結與展望
綜上述，應用3-D打印技術制造個性化復雜內植物有巨大的優勢和發展前景：① 3-D打印技術具有自由成型的特點，能快速精確地制造個性化內植物，不僅減少患者等待時間，提高手術質量，還解決了傳統通用型內植物修復時形狀不匹配和力學性能差的缺點。② 3-D 打印技術特別適合復雜產品的成型，在制造多孔內植物和有復雜微觀結構的復合內植物方面具有獨特優勢，以上兩種內植物有望解決現有內植物普遍存在的應力屏蔽現象和生物活性低的問題。因此，3-D打印技術可應用于個性化顱頜面骨修復、個性化人工膝關節修復、個性化牽引成骨、手術導航與定位器具等個性化內植物與醫療器械的制造。
未來，3-D打印技術還有望應用于以下方面：① 組織器官的打印，同時滿足宏觀外形和復雜微觀結構兩方面要求，在解決包括心臟、肝臟等器官在內的個性化修復中發揮巨大作用。② 通過研究個性化內植物降解與組織生長速率之間的關系，用于制造降解與生長同步的個性化內植物，滿足患者日益年輕化的需求。③ 應用于牙科、眼科、康復科、神經科等其他方面。總之，3-D打印技術將會在個性化醫療領域中發揮越來越大的作用。
