引用本文： 李軍, 荊玨華, 周云, 姚運峰, 詹俊鋒. 利伐沙班和依諾肝素鈉對人工全膝關節置換術后失血風險的影響比較. 中國修復重建外科雜志, 2014, 28(1): 26-29. doi: 10.7507/1002-1892.20140006 復制
目前，人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）已成為各種終末期膝關節骨關節炎最有效的治療手段。TKA術中需要大量截骨和破壞軟組織，圍術期失血量較大，術后常規抗凝可能進一步增大失血風險。利伐沙班和依諾肝素鈉是臨床常用的預防TKA術后靜脈血栓栓塞癥的抗凝藥物，研究表明利伐沙班對人工髖、膝關節置換術后抗凝效果優于依諾肝素鈉[1-4]。我們前期研究提示利伐沙班對TKA術后出血有一定影響，但與安慰劑比較無顯著差異[5]。目前有關TKA術后應用利伐沙班或依諾肝素鈉抗凝治療，其失血風險的比較研究尚罕見報道。為此，我們回顧分析2010年1月－2012年10月，于我院接受初次TKA且術后行利伐沙班或依諾肝素鈉抗凝治療的膝關節骨關節炎患者臨床資料，比較兩種抗凝藥物對TKA術后失血風險的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 根據中華醫學會骨科學分會制定的骨關節炎診治指南（2007年版）[6]確診為膝關節骨關節炎；② 術前實驗室檢查示無明顯凝血功能異常，無其他高危失血因素；③ 初次行TKA，且圍術期使用利伐沙班（商品名：拜瑞妥；Bayer公司，德國）或依諾肝素鈉（商品名：克賽；Sanofi-Aventis公司，法國）抗凝治療。
排除標準：① 伴肝臟疾病者；② 分次行雙膝TKA者；③ 翻修手術者；④ 術前1個月內使用過其他抗凝藥物者；⑤ 懷孕或哺乳期婦女；⑥ 濫用毒品或酒精者。
2010年1月－2012年10月，共127例（151膝）患者因骨關節炎行初次TKA，其中107例（121膝）符合選擇標準納入研究。根據圍術期使用抗凝藥物不同分為兩組，其中利伐沙班組51例（57膝），依諾肝素鈉組56例（64膝）。
1.2 一般資料
利伐沙班組：男25例（26膝），女26例（31膝）；年齡34～89歲，平均60.5歲。體重40～80 kg，平均59.9 kg；身高151～182 cm，平均165.5 cm。體重指數（body mass index，BMI）為16.77～27.68，平均21.86。單膝置換45例，其中左膝23例，右膝22例；雙膝置換6例。骨關節炎根據Outerbridge分級標準，3級17膝，4級40膝。病程5～40年，平均17.5年。
依諾肝素鈉組：男27例（28膝），女29例（36膝）；年齡27～92歲，平均63.7歲。體重46～89 kg，平均61.9 kg；身高155～190 cm，平均166.7 cm。BMI為15.78～27.01，平均22.25。單膝置換48例，其中左膝23例，右膝25例；雙膝置換8例。骨關節炎根據Outerbridge分級標準，3級22膝，4級42膝。病程5～35年，平均17.7年。
兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、骨關節炎分級及病程比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手術方法
兩組患者術前準備一致，手術由同一組醫師完成。全麻下，作膝正中切口，取髕內側入路，采用Gemini假體（Link公司，德國）按常規手術操作步驟行TKA。雙膝關節置換者，按照先右膝后左膝順序進行。術畢徹底沖洗切口，放置引流管，逐層縫合切口，采用紗布塊覆蓋包扎切口。術中規范使用止血帶，止血帶壓力設定為35 kPa，至加壓包扎完成后撤除。
1.4 術后處理
兩組患者術后均穿梯度壓力彈力襪，并抬高患肢；第2天拔除引流管后開始CPM鍛煉。患者均未行自體血回輸；嚴格遵照衛生部制定的《臨床輸血技術規范》進行輸血，并記錄輸血量。術前和術后3 d行血常規檢查，術后1周內如發現患者仍有嚴重貧血征象則復查血常規。
利伐沙班組從術后1 d開始每天早晨口服利伐沙班10 mg，連用14 d；依諾肝素鈉組從術后1 d開始每天皮下注射依諾肝素鈉4 000 U，連用14 d。
1.5 觀測指標
應用Gross方程，根據紅細胞壓積（hematocrit，Hct）計算理論失血總量[7-8]，計算公式：理論失血總量 =術前血容量（patient blood volume，PBV）× 2 ×（術前Hct－術后Hct）/（術前Hct +術后Hct）。其中PBV= k1 ×身高（m）3 + k2 ×體重（kg）+ k3。男性k1=0.366 9、k2=0.032 2、k3=0.604 1，女性k1=0.356 1、k2=0.033 1、k3=0.183 3。
記錄術中失血量、術后引流量及拔管后切口滲液量（根據浸濕紗布塊統計，每塊紗布浸透約5 mL），三者之和為顯性失血量[9]；圍術期實際總失血量=理論失血總量+輸血量=隱性失血量+顯性失血量，所以隱性失血量=理論失血總量+輸血量－顯性失血量[10]；計算隱性失血量占實際總失血量百分比。隨訪并記錄術后35 d內的出血事件，包括咯血、嘔血、黑便、血尿 等。
1.6 統計學方法
采用SPSS18.0統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
兩組圍術期實際總失血量為705.71～ 3 095.00 mL，平均1 378.22 mL；其中顯性失血量為195.00～1 180.00 mL，平均523.22 mL；隱性失血量為220.76～2 243.00 mL，平均855.00 mL；隱性失血量占實際總失血量百分比為24.78%～85.54%，平均62.22%。顯性失血主要在術后2 d內，3 d后滲血明顯減少，依諾肝素鈉組顯性失血量明顯高于利伐沙班組，差異有統計學意義（t=3.025，P=0.003）；兩組實際總失血量和隱性失血量比較，差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）；利伐沙班組隱性失血量占實際總失血量百分比顯著高于依諾肝素鈉組（t=4.361，P=0.000）。見表 1。
表1
兩組患者圍術期失血情況比較（術后35 d內利伐沙班組發生出血事件8例（15.69%），其中1例（1.96%）術后3 d切口出血，行按壓止血和加壓包扎后出血停止；4例（7.84%）分別于術后6、15 d出現黑便，給予口服埃索美拉唑鎂腸溶片2 d后癥狀消失；3例（5.88%）分別于術后5、11、19 d出現血尿，未進行處理，患者休息后自行緩解。依諾肝素鈉組發生出血事件2例（3.57%），1例（1.79%）于術后8 d出現血尿，未進行處理，患者休息后自行緩解；1 例（1.79%）于術后17 d出現黑便，給予口服埃索美拉唑鎂腸溶片2 d后癥狀消失。利伐沙班組出血事件發生率顯著高于依諾肝素鈉組（χ2=4.624，P=0.032）。
3 討論
研究表明，TKA術后若不采取預防措施，下肢深靜脈血栓形成發生率會超過40%，預防方法包括基本預防、物理預防和藥物預防[11-12]。目前，臨床TKA 術 后 主要給予利伐沙班、依諾肝素鈉等抗凝藥物預防下肢深靜脈血栓形成，但給予抗凝藥物后，可能會影響圍術期出血量，為此我們進行了一系列回顧性分析[5]。
臨床上常認為，TKA術中使用止血帶及術后加壓包扎，可使圍術期失血量降至最低。但臨床實踐中發現，患者血紅蛋白下降值與肉眼可見的顯性失血情況往往不相符，這部分看不見的失血稱為隱性失血。隱性失血會導致患者血紅蛋白下降，術后患肢腫脹，行走能力恢復障礙，臥床時間延長，下肢深靜脈血栓形成風險增加，影響術后康復[9]。目前，關于隱性失血的發生機制尚未明確，可能與關節置換術后隱性失血與溶血[13]，以及圍術期大量血液進入組織間隙并滯留在關節腔內[14]有關。使用引流管、止血帶、抗凝藥物、麻醉和自體血回輸等多種因素均會影響隱性失血量[15-16]。Sehat等[10]對101例行TKA和101例行人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）患者進行研究，圍術期不使用任何抗凝藥物，發現術后隱性失血量分別占實際總失血量的49%和26%；覃健等[17]及Shen等[18]對TKA患者失血量研究發現，隱性失血量均占實際總失血量50%以上。所以TKA的隱性失血應引起高度重視。本研究中兩組隱性失血量占實際總失血量百分比為24.78%～85.54%，平均62.22%，與以上研究結果一致。
馬衛華等[19]認為術前使用低分子肝素可增加TKA和THA的總失血量和隱性失血量，僅術后使用低分子肝素更安全。高福強等[9]對接受初次TKA的422例患者進行回顧性分析，患者術后均常規皮下注射低分子肝素鈣或口服阿司匹林150 mg。結果提示，采用低分子肝素鈣治療者隱性失血量顯著高于口服阿司匹林治療者；單因素分析顯示，BMI、止血帶使用時間、假體類型及抗凝方式與TKA術后隱性失血量有關；多元線性回歸分析表明，TKA術后隱性失血的影響因素包括BMI、止血帶使用時間及假體類型。我們前期研究結果提示，與不用抗凝藥物相比，TKA術后給予利伐沙班會顯著增加圍術期顯性失血量，且利伐沙班與依諾肝素鈉對THA隱性出血量的影響無顯著差異[5, 20]。本研究結果顯示，兩組實際總失血量和隱性失血量均無顯著差異，但利伐沙班組隱性失血量占實際總失血量百分比顯著高于依諾肝素鈉組，顯性失血量明顯低于依諾肝素鈉組，差異均有統計學意義。提示與依諾肝素鈉相比，TKA術后使用利伐沙班患者顯性失血量較低，雖然隱性失血量有一定增加，但差異無統計學意義。但本研究僅為回顧性研究，不能完全排除相關影響因素，且樣本量小，結果會產生一定偏倚，因此有待大樣本的臨床隨機對照研究進一步加以明確。此外，本研究中利伐沙班組出血事件發生率顯著高于依諾肝素鈉組，提示臨床上應用利伐沙班時需注意出血事件的發生。
目前，人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）已成為各種終末期膝關節骨關節炎最有效的治療手段。TKA術中需要大量截骨和破壞軟組織，圍術期失血量較大，術后常規抗凝可能進一步增大失血風險。利伐沙班和依諾肝素鈉是臨床常用的預防TKA術后靜脈血栓栓塞癥的抗凝藥物，研究表明利伐沙班對人工髖、膝關節置換術后抗凝效果優于依諾肝素鈉[1-4]。我們前期研究提示利伐沙班對TKA術后出血有一定影響，但與安慰劑比較無顯著差異[5]。目前有關TKA術后應用利伐沙班或依諾肝素鈉抗凝治療，其失血風險的比較研究尚罕見報道。為此，我們回顧分析2010年1月－2012年10月，于我院接受初次TKA且術后行利伐沙班或依諾肝素鈉抗凝治療的膝關節骨關節炎患者臨床資料，比較兩種抗凝藥物對TKA術后失血風險的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 根據中華醫學會骨科學分會制定的骨關節炎診治指南（2007年版）[6]確診為膝關節骨關節炎；② 術前實驗室檢查示無明顯凝血功能異常，無其他高危失血因素；③ 初次行TKA，且圍術期使用利伐沙班（商品名：拜瑞妥；Bayer公司，德國）或依諾肝素鈉（商品名：克賽；Sanofi-Aventis公司，法國）抗凝治療。
排除標準：① 伴肝臟疾病者；② 分次行雙膝TKA者；③ 翻修手術者；④ 術前1個月內使用過其他抗凝藥物者；⑤ 懷孕或哺乳期婦女；⑥ 濫用毒品或酒精者。
2010年1月－2012年10月，共127例（151膝）患者因骨關節炎行初次TKA，其中107例（121膝）符合選擇標準納入研究。根據圍術期使用抗凝藥物不同分為兩組，其中利伐沙班組51例（57膝），依諾肝素鈉組56例（64膝）。
1.2 一般資料
利伐沙班組：男25例（26膝），女26例（31膝）；年齡34～89歲，平均60.5歲。體重40～80 kg，平均59.9 kg；身高151～182 cm，平均165.5 cm。體重指數（body mass index，BMI）為16.77～27.68，平均21.86。單膝置換45例，其中左膝23例，右膝22例；雙膝置換6例。骨關節炎根據Outerbridge分級標準，3級17膝，4級40膝。病程5～40年，平均17.5年。
依諾肝素鈉組：男27例（28膝），女29例（36膝）；年齡27～92歲，平均63.7歲。體重46～89 kg，平均61.9 kg；身高155～190 cm，平均166.7 cm。BMI為15.78～27.01，平均22.25。單膝置換48例，其中左膝23例，右膝25例；雙膝置換8例。骨關節炎根據Outerbridge分級標準，3級22膝，4級42膝。病程5～35年，平均17.7年。
兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、骨關節炎分級及病程比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手術方法
兩組患者術前準備一致，手術由同一組醫師完成。全麻下，作膝正中切口，取髕內側入路，采用Gemini假體（Link公司，德國）按常規手術操作步驟行TKA。雙膝關節置換者，按照先右膝后左膝順序進行。術畢徹底沖洗切口，放置引流管，逐層縫合切口，采用紗布塊覆蓋包扎切口。術中規范使用止血帶，止血帶壓力設定為35 kPa，至加壓包扎完成后撤除。
1.4 術后處理
兩組患者術后均穿梯度壓力彈力襪，并抬高患肢；第2天拔除引流管后開始CPM鍛煉。患者均未行自體血回輸；嚴格遵照衛生部制定的《臨床輸血技術規范》進行輸血，并記錄輸血量。術前和術后3 d行血常規檢查，術后1周內如發現患者仍有嚴重貧血征象則復查血常規。
利伐沙班組從術后1 d開始每天早晨口服利伐沙班10 mg，連用14 d；依諾肝素鈉組從術后1 d開始每天皮下注射依諾肝素鈉4 000 U，連用14 d。
1.5 觀測指標
應用Gross方程，根據紅細胞壓積（hematocrit，Hct）計算理論失血總量[7-8]，計算公式：理論失血總量 =術前血容量（patient blood volume，PBV）× 2 ×（術前Hct－術后Hct）/（術前Hct +術后Hct）。其中PBV= k1 ×身高（m）3 + k2 ×體重（kg）+ k3。男性k1=0.366 9、k2=0.032 2、k3=0.604 1，女性k1=0.356 1、k2=0.033 1、k3=0.183 3。
記錄術中失血量、術后引流量及拔管后切口滲液量（根據浸濕紗布塊統計，每塊紗布浸透約5 mL），三者之和為顯性失血量[9]；圍術期實際總失血量=理論失血總量+輸血量=隱性失血量+顯性失血量，所以隱性失血量=理論失血總量+輸血量－顯性失血量[10]；計算隱性失血量占實際總失血量百分比。隨訪并記錄術后35 d內的出血事件，包括咯血、嘔血、黑便、血尿 等。
1.6 統計學方法
采用SPSS18.0統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
兩組圍術期實際總失血量為705.71～ 3 095.00 mL，平均1 378.22 mL；其中顯性失血量為195.00～1 180.00 mL，平均523.22 mL；隱性失血量為220.76～2 243.00 mL，平均855.00 mL；隱性失血量占實際總失血量百分比為24.78%～85.54%，平均62.22%。顯性失血主要在術后2 d內，3 d后滲血明顯減少，依諾肝素鈉組顯性失血量明顯高于利伐沙班組，差異有統計學意義（t=3.025，P=0.003）；兩組實際總失血量和隱性失血量比較，差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）；利伐沙班組隱性失血量占實際總失血量百分比顯著高于依諾肝素鈉組（t=4.361，P=0.000）。見表 1。
表1
兩組患者圍術期失血情況比較（術后35 d內利伐沙班組發生出血事件8例（15.69%），其中1例（1.96%）術后3 d切口出血，行按壓止血和加壓包扎后出血停止；4例（7.84%）分別于術后6、15 d出現黑便，給予口服埃索美拉唑鎂腸溶片2 d后癥狀消失；3例（5.88%）分別于術后5、11、19 d出現血尿，未進行處理，患者休息后自行緩解。依諾肝素鈉組發生出血事件2例（3.57%），1例（1.79%）于術后8 d出現血尿，未進行處理，患者休息后自行緩解；1 例（1.79%）于術后17 d出現黑便，給予口服埃索美拉唑鎂腸溶片2 d后癥狀消失。利伐沙班組出血事件發生率顯著高于依諾肝素鈉組（χ2=4.624，P=0.032）。
3 討論
研究表明，TKA術后若不采取預防措施，下肢深靜脈血栓形成發生率會超過40%，預防方法包括基本預防、物理預防和藥物預防[11-12]。目前，臨床TKA 術 后 主要給予利伐沙班、依諾肝素鈉等抗凝藥物預防下肢深靜脈血栓形成，但給予抗凝藥物后，可能會影響圍術期出血量，為此我們進行了一系列回顧性分析[5]。
臨床上常認為，TKA術中使用止血帶及術后加壓包扎，可使圍術期失血量降至最低。但臨床實踐中發現，患者血紅蛋白下降值與肉眼可見的顯性失血情況往往不相符，這部分看不見的失血稱為隱性失血。隱性失血會導致患者血紅蛋白下降，術后患肢腫脹，行走能力恢復障礙，臥床時間延長，下肢深靜脈血栓形成風險增加，影響術后康復[9]。目前，關于隱性失血的發生機制尚未明確，可能與關節置換術后隱性失血與溶血[13]，以及圍術期大量血液進入組織間隙并滯留在關節腔內[14]有關。使用引流管、止血帶、抗凝藥物、麻醉和自體血回輸等多種因素均會影響隱性失血量[15-16]。Sehat等[10]對101例行TKA和101例行人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）患者進行研究，圍術期不使用任何抗凝藥物，發現術后隱性失血量分別占實際總失血量的49%和26%；覃健等[17]及Shen等[18]對TKA患者失血量研究發現，隱性失血量均占實際總失血量50%以上。所以TKA的隱性失血應引起高度重視。本研究中兩組隱性失血量占實際總失血量百分比為24.78%～85.54%，平均62.22%，與以上研究結果一致。
馬衛華等[19]認為術前使用低分子肝素可增加TKA和THA的總失血量和隱性失血量，僅術后使用低分子肝素更安全。高福強等[9]對接受初次TKA的422例患者進行回顧性分析，患者術后均常規皮下注射低分子肝素鈣或口服阿司匹林150 mg。結果提示，采用低分子肝素鈣治療者隱性失血量顯著高于口服阿司匹林治療者；單因素分析顯示，BMI、止血帶使用時間、假體類型及抗凝方式與TKA術后隱性失血量有關；多元線性回歸分析表明，TKA術后隱性失血的影響因素包括BMI、止血帶使用時間及假體類型。我們前期研究結果提示，與不用抗凝藥物相比，TKA術后給予利伐沙班會顯著增加圍術期顯性失血量，且利伐沙班與依諾肝素鈉對THA隱性出血量的影響無顯著差異[5, 20]。本研究結果顯示，兩組實際總失血量和隱性失血量均無顯著差異，但利伐沙班組隱性失血量占實際總失血量百分比顯著高于依諾肝素鈉組，顯性失血量明顯低于依諾肝素鈉組，差異均有統計學意義。提示與依諾肝素鈉相比，TKA術后使用利伐沙班患者顯性失血量較低，雖然隱性失血量有一定增加，但差異無統計學意義。但本研究僅為回顧性研究，不能完全排除相關影響因素，且樣本量小，結果會產生一定偏倚，因此有待大樣本的臨床隨機對照研究進一步加以明確。此外，本研究中利伐沙班組出血事件發生率顯著高于依諾肝素鈉組，提示臨床上應用利伐沙班時需注意出血事件的發生。
