引用本文： 孫童, 胡世平, 王馨, 李峰, 冉云. 射頻消融聯合經導管動脈化療栓塞治療原發性肝癌的系統評價再評價. 華西醫學, 2023, 38(8): 1211-1218. doi: 10.7507/1002-0179.202302008 復制
國際癌癥研究署 2020 年對 1930 萬新發癌癥病例的調查顯示，原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大最常見的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因，約有 90.6 萬例新發病例和 83 萬例死亡[1]。對比 2018 年的調查報告，其死亡率一直居高不下[2]，其原因可能與多數患者就診時已屬中晚期，能夠手術切除的病例很少有關。經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）及射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）都是治療中晚期肝癌的常用方法，但二者皆有局限性，且單一療法往往效果不佳。近幾年，RFA 聯合 TACE 越來越多地應用于原發性肝癌的治療中，越來越多的隨機對照試驗觀察了應用 RFA+TACE 與單用 RFA/TACE 后患者的總生存率、無復發生存率及并發癥，并且也發表了多篇相關的系統評價/Meta分析。但是，此類系統評價/Meta 分析的質量參差不齊，故本研究擬通過對已發表的系統評價/Meta 分析的方法學質量、文獻報告質量及證據質量進行評估，以期為 RFA 聯合 TACE 用于原發性肝癌提供更可靠的循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究類型：RFA 聯合 TACE 的隨機對照試驗的系統評價/Meta 分析；② 研究對象：確診為原發性肝癌的患者，不限年齡、性別及種族；③ 干預措施：試驗組為 RFA 聯合 TACE；對照組為單用 RFA 或 TACE；④ 結局指標：總生存率、無復發生存率、并發癥。
排除標準：① 研究對象為轉移性肝癌或有肝癌轉移的患者；② 存在其他治療方法，如手術切除、系統化療、免疫治療及放療等；③ 系統評價計劃書；④ 重復發表文獻；⑤ 無法獲取全文。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Web of Science 數據庫，手動檢索納入文獻的參考文獻予以補充，檢索截止時間為 2022 年 12 月 31 日。中文檢索詞為“肝癌”“射頻消融”“化療栓塞”“Meta 分析”“系統評價”“薈萃分析”等。英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma”“transcatheter arterial chemoembolization”“radiofrequency ablation”“Systematic review”“Evidence-based review”“System evaluation”“Meta analysis”等。以中國知網為例，具體檢索策略為“SU=原發性肝癌+肝細胞癌 AND SU=射頻消融 AND SU=化療栓塞+TACE AND SU=系統評價+meta 分析+薈萃分析”。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者分別根據納入及排除標準獨立檢索數據庫，對檢索到的文獻合并后，使用文獻管理器 NoteExpress 3.7.0 分別對文獻進行查重、篩選，確定最終納入文獻后，使用 Excel 表格繪制文獻基本信息表，提取第一作者、發表時間、文獻所納入的研究數量、文獻最終納入的樣本量、試驗組和對照組的干預措施、質量評價工具、結局指標等信息。在文獻檢索、篩選及資料提取過程中，2 名研究者如遇分歧，則與具有更高循證與專業知識的第三方進行討論、判斷，最終確定統一意見。
1.4 評價方法
1.4.1 方法學質量評價
用 AMSTAR 2 量表評價本研究所納入文獻的方法學質量。此量表由 16 個條目組成，其中第 2、4、7、9、11、13、15 條為關鍵條目，其余均為非關鍵條目。根據量表條目的符合情況，將所納入文獻的方法學質量分為：高、中、低和極低 4 個等級。分別由 2 名研究者用“符合”“部分符合”和“不符合”對每個條目進行描述，如有爭議則請第 3 名研究者進行裁決。規定文獻中無或僅有 1 個非關鍵條目不符合，評定為高質量方法學；文獻中有超過 1 個非關鍵條目不符合，評定為中等質量方法學；文獻中有 1 個關鍵條目不符合，且伴或不伴有非關鍵條目不符合，評定為低質量方法學；文獻中超過 1 個關鍵條目不符合，且伴或不伴有非關鍵條目的不符合，評定為極低質量方法學。
1.4.2 報告質量評價
依據 PRISMA 聲明[3]進行文獻報告質量評價，此聲明共 27 個條目，規定條目完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，沒有報告計 0 分，最后疊加計算文獻報告質量評價的總分，滿分為 27 分。規定總分<15 分則認為文獻報告有相對嚴重的信息缺陷，總分 15～21 分則認為報告存在一定的缺陷，總分>21 分則認為報告相對完整。
1.4.3 GRADE 證據質量分級
用 GRADE 分級系統對納入文獻進行證據質量等級評價。該系統從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚 5 個方面對結局指標進行降級處理，證據質量分為高、中、低和極低 4 個等級，0 項降級因素評為高質量，1 項評為中等質量， 2 項評為低質量，3 項以上評為極低質量。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
檢索到文獻共計 127 篇，刪除重復文獻 36 篇。最終納入文獻 13 篇[4-16]。具體篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
共納入文獻 13 篇[4-16]。中文文獻 8 篇[4-11]，包含學位論文 1 篇[11]，期刊文獻 7 篇[4-10]；英文文獻 5 篇[12-16]；發表年份為 2011 年－2022 年；結局指標包括總生存率（overall survival rate, OS）、無復發生存率（recurrence-free survival rate, RFS）及并發癥；隨訪周期 1～5 年不等。納入文獻的基本特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 方法學質量評價
對納入文獻的 AMSTAR 2 方法學質量評價顯示，4 篇[5, 10, 12-13]為低質量，余均為極低質量，無中、高質量系統評價/Meta 分析。納入文獻均未報告在系統評價實施前制定明確的研究方案；6 篇[5, 8, 12-14, 16]文獻僅說明了研究排除原因但未提供排除清單，其余文獻既未具體說明研究排除原因，亦未提供研究排除清單；2 篇[9, 16]文獻未評估納入研究的風險偏倚；2 篇[8, 14]文獻未對發表偏倚進行充分調查。納入研究的方法學質量評價見表2。
表2
納入文獻的 AMSTAR 2 方法學質量評價
2.4 文獻報告質量評價
對納入文獻的 PRISMA 評價顯示，9 篇[4, 6-11, 15-16]文獻評分為 15～21 分，存在一定的報告缺陷，4 篇[5, 12-14]報告相對完整。文獻報告質量評價見表3。
表3
納入研究的 PRISMA 評價結果
2.5 證據質量評價
對納入文獻的 GRADE 證據質量等級評價共涉及 13 個結局指標，但對于 4 年 OS、2 年 RFS、4 年 RFS、5 年 RFS 這 4 個結局指標，納入文獻雖進行了信息提取，但因臨床觀察研究中樣本量過少，未對其進行系統評價/Meta 分析，故本研究實際進行 GRADE 分級評價的結局指標只有 9 個涉及 75 個證據體。評價結果顯示，無高等證據質量；中等證據質量 22 個，占比 29%；低等證據質量 24 個，占比 32%；極低等證據質量 29 個，占比 39%。見表4。
表4
納入文獻的 GRADE 分級評價結果
2.6 主要療效指標
納入文獻的結局指標主要涉及 OS、RFS 及并發癥三大類，主要研究結果見表1。11 篇[4-12, 14-15]文獻以不同時間節點進行分類匯總。2 篇[6, 8]文獻根據對照組干預措施不同（RFA/TACE）進行了亞組分析，4 篇[5, 7, 11, 14]文獻則以腫瘤大小為分類依據進行亞組分析。
2.6.1 OS
2 篇[13, 16]文獻涉及對原發性肝癌 OS 的分析，未根據時間節點進行分類匯總，證據等級質量為中級。結果顯示與單獨 RFA 相比，聯合治療的患者 OS 更高。11 篇[4-12, 14-15]文獻報告了 1 年 OS，包含亞組分析在內共涉及 19 個證據體，其中 8 個為中級證據，5 個為低級證據，6 個為極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 1 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。亦有 3 篇[5, 8, 14]文獻的亞組分析結果不同，其中 2 篇[5, 14]顯示 HCC 直徑<3 cm 時，1 篇[8]顯示對照組為 RFA 時，兩組 1 年 OS 差異無統計學意義，所涉及 3 個證據體均為極低質量。4 篇[4, 6, 8, 10]文獻報告了 2 年 OS，5 個證據體，其中 1 個為中級證據，2 個為低級證據，2 個為極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 2 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。11 篇[4-12, 14-15]文獻報告了 3 年 OS，共有 16 個證據體，其中 4 個為中級證據，8 個為低級證據，4 個為極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 3 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。2 篇[5, 14]文獻的亞組分析表明，HCC 直徑<3 cm 時，兩組 3 年 OS 差異無統計學意義。4 篇[5, 7, 12, 14]文獻報告了 5 年 OS，共有 5 個證據體，其中 1 個為低級證據，4 個為極低級證據。其中 2 篇[7, 12]研究顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 5 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。2 篇[5, 14]研究表明兩組 5 年 OS 差異無統計學意義。
2.6.2 RFS
2 篇[13, 16]文獻涉及對原發性肝癌 RFS 的分析，未根據時間節點進行分類匯總，證據等級質量為 1 篇中級，1 篇為低級。結果顯示與單獨 RFA 相比，聯合治療的 OS 更高。5 篇[5, 7, 9, 12, 15]文獻報告了 1 年 RFS，共 6 個證據體，其中 3 個為中級證據，2 個為低級證據，1 個為極低級證據。4 篇[5, 7, 12, 15]文獻表明 RFA 聯合 TACE 組的 1 年 RFS 優于單用 RFA 或 TACE，1 篇[9]顯示兩組差異無統計學意義。尹建等[5]的亞組分析表明，HCC 直徑<3 cm 時，兩組 1 年 RFS 差異無統計學意義。5 篇[5, 7, 9, 12, 15]文獻報告了 3 年 RFS，共 6 個證據體，中級、低級、極低級證據各 2 個。除尹建等[5]的亞組分析表明，HCC 直徑<3 cm 時，兩組 3 年 RFS 差異無統計學意義外，余研究表明 RFA 聯合 TACE 組的 3 年 RFS 優于單用 RFA 或 TACE。
2.6.3 并發癥
8 篇[5-7, 11-15]文獻納入對原發性肝癌并發癥的分析，共 11 個證據體，包括 1 個中級證據、2 個低級證據和8 個極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 組的并發癥差異無統計學意義。
3 討論
原發性肝癌存在發病隱匿、惡性程度高、進展快等特點，故多數患者就診時已錯失手術機會。TACE 及 RFA 都是臨床常用于原發性肝癌不能手術切除患者的治療手段。但二者各有局限，如 RFA 的“熱沉效應”及單純 TACE 后栓塞不完全，導致栓塞后易再建立額外的側支循環。有研究表明二者聯用可優勢互補，降低腫瘤復發率并提高術后生存率[17-19]，亦有研究表明聯合治療與單獨治療無明顯差異[20]，故越來越多的系統評價來探究二者聯合使用是否有益于患者，但是目前的系統評價質量參差不齊，因此本研究通過系統評價再評價[21]對目前已發表的該領域的系統評價/Meta 分析進行再評價，運用綜合方法評定其質量及證據級別，為證據使用者及臨床決策者提供可靠的循證醫學依據。
3.1 RFA+TACE 治療原發性肝癌的系統方法學質量偏低
對所納入文獻的 AMSTAR 2 量表評估結果顯示，本次納入文獻的方法學質量總體偏低。主要應在以下幾個方面予以提高：① 在系統評價實施前應制定明確的研究方案；② 不僅要說明納入研究的類型，更要說明理由；③ 詳細報告文獻排除的原因并且列出排除文獻清單；④ 報告每個納入研究的資助來源、潛在利益沖突；⑤ 對存在異質性的研究結果解釋可能存在的原因并進行亞組分析；⑥ 檢索文獻時應對灰色文獻、相關臨床試驗數據庫或未發表的相關報告進行檢索，以保證檢索的全面性，降低對研究結果造成的偏倚。
3.2 RFA+TACE 治療原發性肝癌的系統評價報告質量有待提高
對所納入文獻的 PRISMA 報告質量評價顯示，9 篇[4, 6-11, 15-16]的得分為 15～21 分，表明所納入的文獻存在一定的缺陷。報告缺陷的原因主要集中于以下幾點：① 納入文獻結構式摘要均不完整，缺乏對研究背景、局限性的表述；② 關于研究方案的獲取途徑及系統評價的注冊號未予報告或者研究前未注冊；③ 信息的來源表述簡略，未詳細報告每次檢索及最終檢索的結果及所有文獻信息的來源；④ 文獻檢索方面缺乏檢索式，難以使研究結果重現；⑤ 多數研究僅列出資料的 PICOS（研究對象、干預措施、對照措施、結局指標和研究設計），但未說明納入研究的資金來源及其他支持，如提供資料者及資助者在完成系統評價中所起的作用；⑥ 只有 2 項[13-14]研究通過 GRADE 證據量表說明了每一個結局指標的證據強度。
3.3 RFA+TACE 治療原發性肝癌的系統評價證據質量欠佳
本研究通過 GRADE 分級評價結局指標發現無高等質量證據，中等質量證據僅占比 29%；其余均為低等及極低等質量證據。究其原因主要有以下幾點：① 局限性：由于研究的特殊性，所納入研究無法實施隨機分配隱藏、盲法是導致所有納入研究降級的主要原因之一；② 異質性：一些研究在進行結局指標合并時存在較大的異質性，但未對異質性來源進行分析；③ 不精確性：盡管有些研究考慮到了方法學的異質性，如不同干預措施、腫瘤的大小可能是導致高異質性的一大原因，并根據可能的異質性原因進行了亞組分析，但進行亞組分析會降低樣本量導致統計學效能不足，降低了精確性；④ 發表偏倚：未對研究指標進行發表偏倚評價或者多數研究僅對個別結局指標進行評價，進而導致證據質量降級。
綜上，本研究結果顯示，RFA 聯合 TACE 可以提高原發性肝癌患者術后 1、3 年 OS（證據質量等級為中等），另一方面也反映出目前臨床研究者對患者術后隨訪時間大部分局限于術后 3 年，而對 5 年生存率、RFS、并發癥指標影響的研究力度仍需進一步加大。然而，本研究方案制定之前，為提高證據質量，篩選文獻時僅納入隨機對照試驗的系統評價/Meta 分析，可能會對研究結果造成一定的偏倚；對質量評價量表進行解讀與分析時，可能存在主觀差異性；盡管納入 13 篇文獻，但研究時間相對集中，且這些文獻納入的臨床研究交叉重復率高，可能對研究結果造成偏倚。未來，研究者進行系統評價時應從多個角度進行亞組分析，例如對肝癌體積進行亞組分析，以進一步明確聯合治療是否對直徑 3～5 cm 及>5 cm 的 HCC 患者更有效，進而指導臨床診療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
國際癌癥研究署 2020 年對 1930 萬新發癌癥病例的調查顯示，原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大最常見的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因，約有 90.6 萬例新發病例和 83 萬例死亡[1]。對比 2018 年的調查報告，其死亡率一直居高不下[2]，其原因可能與多數患者就診時已屬中晚期，能夠手術切除的病例很少有關。經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）及射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）都是治療中晚期肝癌的常用方法，但二者皆有局限性，且單一療法往往效果不佳。近幾年，RFA 聯合 TACE 越來越多地應用于原發性肝癌的治療中，越來越多的隨機對照試驗觀察了應用 RFA+TACE 與單用 RFA/TACE 后患者的總生存率、無復發生存率及并發癥，并且也發表了多篇相關的系統評價/Meta分析。但是，此類系統評價/Meta 分析的質量參差不齊，故本研究擬通過對已發表的系統評價/Meta 分析的方法學質量、文獻報告質量及證據質量進行評估，以期為 RFA 聯合 TACE 用于原發性肝癌提供更可靠的循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究類型：RFA 聯合 TACE 的隨機對照試驗的系統評價/Meta 分析；② 研究對象：確診為原發性肝癌的患者，不限年齡、性別及種族；③ 干預措施：試驗組為 RFA 聯合 TACE；對照組為單用 RFA 或 TACE；④ 結局指標：總生存率、無復發生存率、并發癥。
排除標準：① 研究對象為轉移性肝癌或有肝癌轉移的患者；② 存在其他治療方法，如手術切除、系統化療、免疫治療及放療等；③ 系統評價計劃書；④ 重復發表文獻；⑤ 無法獲取全文。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Web of Science 數據庫，手動檢索納入文獻的參考文獻予以補充，檢索截止時間為 2022 年 12 月 31 日。中文檢索詞為“肝癌”“射頻消融”“化療栓塞”“Meta 分析”“系統評價”“薈萃分析”等。英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma”“transcatheter arterial chemoembolization”“radiofrequency ablation”“Systematic review”“Evidence-based review”“System evaluation”“Meta analysis”等。以中國知網為例，具體檢索策略為“SU=原發性肝癌+肝細胞癌 AND SU=射頻消融 AND SU=化療栓塞+TACE AND SU=系統評價+meta 分析+薈萃分析”。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者分別根據納入及排除標準獨立檢索數據庫，對檢索到的文獻合并后，使用文獻管理器 NoteExpress 3.7.0 分別對文獻進行查重、篩選，確定最終納入文獻后，使用 Excel 表格繪制文獻基本信息表，提取第一作者、發表時間、文獻所納入的研究數量、文獻最終納入的樣本量、試驗組和對照組的干預措施、質量評價工具、結局指標等信息。在文獻檢索、篩選及資料提取過程中，2 名研究者如遇分歧，則與具有更高循證與專業知識的第三方進行討論、判斷，最終確定統一意見。
1.4 評價方法
1.4.1 方法學質量評價
用 AMSTAR 2 量表評價本研究所納入文獻的方法學質量。此量表由 16 個條目組成，其中第 2、4、7、9、11、13、15 條為關鍵條目，其余均為非關鍵條目。根據量表條目的符合情況，將所納入文獻的方法學質量分為：高、中、低和極低 4 個等級。分別由 2 名研究者用“符合”“部分符合”和“不符合”對每個條目進行描述，如有爭議則請第 3 名研究者進行裁決。規定文獻中無或僅有 1 個非關鍵條目不符合，評定為高質量方法學；文獻中有超過 1 個非關鍵條目不符合，評定為中等質量方法學；文獻中有 1 個關鍵條目不符合，且伴或不伴有非關鍵條目不符合，評定為低質量方法學；文獻中超過 1 個關鍵條目不符合，且伴或不伴有非關鍵條目的不符合，評定為極低質量方法學。
1.4.2 報告質量評價
依據 PRISMA 聲明[3]進行文獻報告質量評價，此聲明共 27 個條目，規定條目完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，沒有報告計 0 分，最后疊加計算文獻報告質量評價的總分，滿分為 27 分。規定總分<15 分則認為文獻報告有相對嚴重的信息缺陷，總分 15～21 分則認為報告存在一定的缺陷，總分>21 分則認為報告相對完整。
1.4.3 GRADE 證據質量分級
用 GRADE 分級系統對納入文獻進行證據質量等級評價。該系統從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚 5 個方面對結局指標進行降級處理，證據質量分為高、中、低和極低 4 個等級，0 項降級因素評為高質量，1 項評為中等質量， 2 項評為低質量，3 項以上評為極低質量。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
檢索到文獻共計 127 篇，刪除重復文獻 36 篇。最終納入文獻 13 篇[4-16]。具體篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
共納入文獻 13 篇[4-16]。中文文獻 8 篇[4-11]，包含學位論文 1 篇[11]，期刊文獻 7 篇[4-10]；英文文獻 5 篇[12-16]；發表年份為 2011 年－2022 年；結局指標包括總生存率（overall survival rate, OS）、無復發生存率（recurrence-free survival rate, RFS）及并發癥；隨訪周期 1～5 年不等。納入文獻的基本特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 方法學質量評價
對納入文獻的 AMSTAR 2 方法學質量評價顯示，4 篇[5, 10, 12-13]為低質量，余均為極低質量，無中、高質量系統評價/Meta 分析。納入文獻均未報告在系統評價實施前制定明確的研究方案；6 篇[5, 8, 12-14, 16]文獻僅說明了研究排除原因但未提供排除清單，其余文獻既未具體說明研究排除原因，亦未提供研究排除清單；2 篇[9, 16]文獻未評估納入研究的風險偏倚；2 篇[8, 14]文獻未對發表偏倚進行充分調查。納入研究的方法學質量評價見表2。
表2
納入文獻的 AMSTAR 2 方法學質量評價
2.4 文獻報告質量評價
對納入文獻的 PRISMA 評價顯示，9 篇[4, 6-11, 15-16]文獻評分為 15～21 分，存在一定的報告缺陷，4 篇[5, 12-14]報告相對完整。文獻報告質量評價見表3。
表3
納入研究的 PRISMA 評價結果
2.5 證據質量評價
對納入文獻的 GRADE 證據質量等級評價共涉及 13 個結局指標，但對于 4 年 OS、2 年 RFS、4 年 RFS、5 年 RFS 這 4 個結局指標，納入文獻雖進行了信息提取，但因臨床觀察研究中樣本量過少，未對其進行系統評價/Meta 分析，故本研究實際進行 GRADE 分級評價的結局指標只有 9 個涉及 75 個證據體。評價結果顯示，無高等證據質量；中等證據質量 22 個，占比 29%；低等證據質量 24 個，占比 32%；極低等證據質量 29 個，占比 39%。見表4。
表4
納入文獻的 GRADE 分級評價結果
2.6 主要療效指標
納入文獻的結局指標主要涉及 OS、RFS 及并發癥三大類，主要研究結果見表1。11 篇[4-12, 14-15]文獻以不同時間節點進行分類匯總。2 篇[6, 8]文獻根據對照組干預措施不同（RFA/TACE）進行了亞組分析，4 篇[5, 7, 11, 14]文獻則以腫瘤大小為分類依據進行亞組分析。
2.6.1 OS
2 篇[13, 16]文獻涉及對原發性肝癌 OS 的分析，未根據時間節點進行分類匯總，證據等級質量為中級。結果顯示與單獨 RFA 相比，聯合治療的患者 OS 更高。11 篇[4-12, 14-15]文獻報告了 1 年 OS，包含亞組分析在內共涉及 19 個證據體，其中 8 個為中級證據，5 個為低級證據，6 個為極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 1 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。亦有 3 篇[5, 8, 14]文獻的亞組分析結果不同，其中 2 篇[5, 14]顯示 HCC 直徑<3 cm 時，1 篇[8]顯示對照組為 RFA 時，兩組 1 年 OS 差異無統計學意義，所涉及 3 個證據體均為極低質量。4 篇[4, 6, 8, 10]文獻報告了 2 年 OS，5 個證據體，其中 1 個為中級證據，2 個為低級證據，2 個為極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 2 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。11 篇[4-12, 14-15]文獻報告了 3 年 OS，共有 16 個證據體，其中 4 個為中級證據，8 個為低級證據，4 個為極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 3 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。2 篇[5, 14]文獻的亞組分析表明，HCC 直徑<3 cm 時，兩組 3 年 OS 差異無統計學意義。4 篇[5, 7, 12, 14]文獻報告了 5 年 OS，共有 5 個證據體，其中 1 個為低級證據，4 個為極低級證據。其中 2 篇[7, 12]研究顯示 RFA 聯合 TACE 患者的 5 年 OS 優于單用 RFA 或 TACE。2 篇[5, 14]研究表明兩組 5 年 OS 差異無統計學意義。
2.6.2 RFS
2 篇[13, 16]文獻涉及對原發性肝癌 RFS 的分析，未根據時間節點進行分類匯總，證據等級質量為 1 篇中級，1 篇為低級。結果顯示與單獨 RFA 相比，聯合治療的 OS 更高。5 篇[5, 7, 9, 12, 15]文獻報告了 1 年 RFS，共 6 個證據體，其中 3 個為中級證據，2 個為低級證據，1 個為極低級證據。4 篇[5, 7, 12, 15]文獻表明 RFA 聯合 TACE 組的 1 年 RFS 優于單用 RFA 或 TACE，1 篇[9]顯示兩組差異無統計學意義。尹建等[5]的亞組分析表明，HCC 直徑<3 cm 時，兩組 1 年 RFS 差異無統計學意義。5 篇[5, 7, 9, 12, 15]文獻報告了 3 年 RFS，共 6 個證據體，中級、低級、極低級證據各 2 個。除尹建等[5]的亞組分析表明，HCC 直徑<3 cm 時，兩組 3 年 RFS 差異無統計學意義外，余研究表明 RFA 聯合 TACE 組的 3 年 RFS 優于單用 RFA 或 TACE。
2.6.3 并發癥
8 篇[5-7, 11-15]文獻納入對原發性肝癌并發癥的分析，共 11 個證據體，包括 1 個中級證據、2 個低級證據和8 個極低級證據。結果顯示 RFA 聯合 TACE 組的并發癥差異無統計學意義。
3 討論
原發性肝癌存在發病隱匿、惡性程度高、進展快等特點，故多數患者就診時已錯失手術機會。TACE 及 RFA 都是臨床常用于原發性肝癌不能手術切除患者的治療手段。但二者各有局限，如 RFA 的“熱沉效應”及單純 TACE 后栓塞不完全，導致栓塞后易再建立額外的側支循環。有研究表明二者聯用可優勢互補，降低腫瘤復發率并提高術后生存率[17-19]，亦有研究表明聯合治療與單獨治療無明顯差異[20]，故越來越多的系統評價來探究二者聯合使用是否有益于患者，但是目前的系統評價質量參差不齊，因此本研究通過系統評價再評價[21]對目前已發表的該領域的系統評價/Meta 分析進行再評價，運用綜合方法評定其質量及證據級別，為證據使用者及臨床決策者提供可靠的循證醫學依據。
3.1 RFA+TACE 治療原發性肝癌的系統方法學質量偏低
對所納入文獻的 AMSTAR 2 量表評估結果顯示，本次納入文獻的方法學質量總體偏低。主要應在以下幾個方面予以提高：① 在系統評價實施前應制定明確的研究方案；② 不僅要說明納入研究的類型，更要說明理由；③ 詳細報告文獻排除的原因并且列出排除文獻清單；④ 報告每個納入研究的資助來源、潛在利益沖突；⑤ 對存在異質性的研究結果解釋可能存在的原因并進行亞組分析；⑥ 檢索文獻時應對灰色文獻、相關臨床試驗數據庫或未發表的相關報告進行檢索，以保證檢索的全面性，降低對研究結果造成的偏倚。
3.2 RFA+TACE 治療原發性肝癌的系統評價報告質量有待提高
對所納入文獻的 PRISMA 報告質量評價顯示，9 篇[4, 6-11, 15-16]的得分為 15～21 分，表明所納入的文獻存在一定的缺陷。報告缺陷的原因主要集中于以下幾點：① 納入文獻結構式摘要均不完整，缺乏對研究背景、局限性的表述；② 關于研究方案的獲取途徑及系統評價的注冊號未予報告或者研究前未注冊；③ 信息的來源表述簡略，未詳細報告每次檢索及最終檢索的結果及所有文獻信息的來源；④ 文獻檢索方面缺乏檢索式，難以使研究結果重現；⑤ 多數研究僅列出資料的 PICOS（研究對象、干預措施、對照措施、結局指標和研究設計），但未說明納入研究的資金來源及其他支持，如提供資料者及資助者在完成系統評價中所起的作用；⑥ 只有 2 項[13-14]研究通過 GRADE 證據量表說明了每一個結局指標的證據強度。
3.3 RFA+TACE 治療原發性肝癌的系統評價證據質量欠佳
本研究通過 GRADE 分級評價結局指標發現無高等質量證據，中等質量證據僅占比 29%；其余均為低等及極低等質量證據。究其原因主要有以下幾點：① 局限性：由于研究的特殊性，所納入研究無法實施隨機分配隱藏、盲法是導致所有納入研究降級的主要原因之一；② 異質性：一些研究在進行結局指標合并時存在較大的異質性，但未對異質性來源進行分析；③ 不精確性：盡管有些研究考慮到了方法學的異質性，如不同干預措施、腫瘤的大小可能是導致高異質性的一大原因，并根據可能的異質性原因進行了亞組分析，但進行亞組分析會降低樣本量導致統計學效能不足，降低了精確性；④ 發表偏倚：未對研究指標進行發表偏倚評價或者多數研究僅對個別結局指標進行評價，進而導致證據質量降級。
綜上，本研究結果顯示，RFA 聯合 TACE 可以提高原發性肝癌患者術后 1、3 年 OS（證據質量等級為中等），另一方面也反映出目前臨床研究者對患者術后隨訪時間大部分局限于術后 3 年，而對 5 年生存率、RFS、并發癥指標影響的研究力度仍需進一步加大。然而，本研究方案制定之前，為提高證據質量，篩選文獻時僅納入隨機對照試驗的系統評價/Meta 分析，可能會對研究結果造成一定的偏倚；對質量評價量表進行解讀與分析時，可能存在主觀差異性；盡管納入 13 篇文獻，但研究時間相對集中，且這些文獻納入的臨床研究交叉重復率高，可能對研究結果造成偏倚。未來，研究者進行系統評價時應從多個角度進行亞組分析，例如對肝癌體積進行亞組分析，以進一步明確聯合治療是否對直徑 3～5 cm 及>5 cm 的 HCC 患者更有效，進而指導臨床診療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
