放射性核素可以標記于具有特異性結合能力的生物分子上，通過與腫瘤的特異性靶點結合，核素發出的α或β等粒子將特異性地照射腫瘤并產生電離輻射效應，導致照射范圍內的細胞衰老和死亡，達到腫瘤治療結果，且這種方式對周圍正常組織影響小。镥-177（177Lu）能夠發射γ射線，用于 CT 顯像；還可發射β射線，用于腫瘤治療。因此 177Lu 是目前可用于診療一體化的放射性醫用核素之一。該綜述結合目前已發表的研究，簡要介紹 177Lu 在幾種實體腫瘤中的臨床應用。
引用本文： 牛婷婷, 杜小波. 177Lu 在實體腫瘤中的應用現狀. 華西醫學, 2023, 38(7): 1100-1106. doi: 10.7507/1002-0179.202301003 復制
據報道，預計到 2040 年，全球癌癥新發病例將達到 2840 萬例，相比 2020 年增加 47%，并且基于人口結構變化，發展中國家（從 64%增至 95%）與發達國家相比（從 32%增至 56%）增幅更大[1]。中國的癌癥人數占全球的 30%，健康中國 2030 規劃提出，計劃到 2030 年總體癌癥 5 年生存率提高 15%[2]，故在現有癌癥治療手段的基礎上，需探索新的診療方法以進一步延長腫瘤患者生存期。核素因其集診療一體的優勢，已成為可進一步改善癌癥預后的新策略。核素治療結合了靶向治療和近距離放療 2 種策略的優勢，可為腫瘤的診斷、治療提供新的方法與診療思路。歐美國家的核醫學產業已經相對發達，多種核素藥物已廣泛應用于診斷和治療，而國內醫用核素起步較晚，相比國外仍存在較大差距。目前中國工程物理研究院核物理與化學研究所綿陽研究所已完成了無載體镥-177（177Lu）的國產化，并可實現批量化生產[3]，因此本綜述基于當前資料，簡要介紹177Lu 在幾種實體瘤中的應用。
1 放射性核素 177Lu 的基本特性
177Lu 屬于鑭系金屬類[4]，能發射 3 種能量β粒子，所釋放的能量在組織細胞的平均作用距離為 670 μm，半衰期為 6.7 d[5]，最大能量為 0.49 MeV[6]，以上特點使得β射線可精準作用于腫瘤部位，在殺死腫瘤細胞的基礎上，也減少了放射性核素對周圍健康細胞的損害。另外，177Lu 可發射 2 個特征的γ射線（208 keV 和 113 keV），γ射線多用于顯像及劑量學分析[5]，177Lu 標記的藥物目前主要分為單克隆抗體、適配體和小分子抑制劑三類[7]。
2 177LU 在前列腺癌中的應用
2.1 前列腺癌的治療現狀
世界衛生組織公布的最新全球癌癥數據結果顯示，2020 年全球男性新發病例數前列腺癌 141 萬，排名第 2，男性癌癥死亡人數中前列腺癌 38 萬，排名第 5，中國男性癌癥新發病例數前列腺癌 12 萬，排名第 6，死亡病例數前列腺癌 5 萬，排名第 7[1]。前列腺癌的篩查手段包括直腸指檢、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）檢測、影像學檢測等，在早期篩查中，雖然 PSMA 仍可見于其他疾病，且 PSMA 正常也不能完全排除前列腺癌，但相較于 PSA，PSMA 首先在前列腺細胞系 LNCaP 中被發現[8]，已成為一個很好的細胞外靶點，它在前列腺中的表達水平高于皮膚、小腸、腎小管和唾液腺[9]，為腎臟、小腸最低表達水平的 1000 倍[10]，且與前列腺癌的惡性程度相關，目前廣泛用于晚期前列腺癌的診斷。
84%的前列腺癌是在局限期被發現的，其 5 年相對生存率接近 100%，病變轉移患者的 5 年生存率降至 31%[11]，國內 2012 年－2015 年確診的前列腺癌患者的 5 年相對生存率為 66.4%[12]。在前列腺癌早期，可以采用根治性前列腺切除術或放療等根治性治療方案[13]，或采用降低或阻斷雄激素作用的治療，抑制前列腺癌的生長，即雄激素剝奪治療[14]。但由于目前篩查手段有限，待前列腺癌被發現，很多時候該病已進展到后期。若雄激素剝奪治療用于前列腺癌后效果不佳，患者對激素療法產生抵抗，血清睪酮水平低于 50 ng/dL，病變在臨床、影像或生化方面仍有進展，此階段被稱為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）[15]。當疾病繼續進展，就會出現病變轉移至新的其他部位，如骨的轉移病灶，這個階段被稱為轉移性 CRPC（metastatic CRPC, mCRPC）[16]。當病變進展到晚期階段時，治療方案包括化療、激素、免疫、基因、骨靶向、細胞毒性等。近幾年，mCRPC 的患病率呈上升趨勢，并且預后差[17]，以 PSMA 作為靶點的精準靶向治療已成為新的治療方式，并顯示出有利于 PSA 下降及生存期延長的優勢[18]。
2.2 177Lu-PSMA-I&T 用于前列腺癌
177Lu-PSMA-I&T 是一種 177Lu 標記的小分子 PSMA 抑制劑[19]。2015 年，2 例轉移性前列腺癌患者使用 177Lu-PSMA-I&T 治療，結果顯示有效且安全，未發現副作用[20]。Barna 等[21]使用平均注射活性為（7416±218）MBq 的 177Lu-PSMA-I&T 治療 mCRPC，使用 Ga-PSMA 正電子發射斷層顯像/CT 隨訪成像測定單個腫瘤分子體積，最終觀察到在骨、淋巴結和肝組織中的 63 例單個腫瘤分子體積平均分別降低 32.3%、84.7%和 72.9%。Hartrampf 等[22]的一項 49 例 mCRPC 患者的試驗中，患者接受至少 3 個周期的 177Lu-PSMA-I&T 治療，測定治療前后白細胞、血紅蛋白、血小板計數和腎功能參數，結果顯示沒有出現 3/4 級不良反應，證明 177Lu-PSMA-I&T 的腎毒性或血液毒性程度均較低。
一項納入 40 例確診 mCRPC 患者的前瞻性單臂試驗中，患者在 2019 年 12 月－2021 年 9 月接受了 86 個周期的 177Lu-PSMA-I&T 治療，每個周期的劑量為 3.70～14.43 GBq，中位隨訪時間為 8 個月[23]。結果顯示，6 例患者（15%）在隨訪期間出現輕度可逆性口干，28 例（70%）出現 1～4 級骨髓功能障礙。治療后 PSA 評估顯示，25 例患者（62.5%）部分緩解，5 例患者（12.5%）疾病穩定，10 例患者（25%）有病情進展，該試驗表明 177Lu-PSMA-I&T 治療 mCRPC 可獲得顯著的 PSA 下降和腫瘤緩解[23]。另一項納入 301 例患者的試驗顯示，在 mCRPC 患者中，骨轉移范圍及其變化被確定為預測治療結果的潛在標志[24]。近期一項根治性前列腺切除前使用 177Lu-PSMA-I&T 新輔助治療高危前列腺癌的單臂 I 期研究中，于 2019 年 12 月－2021 年 12 月納入 PSMA 陽性的高危局限期前列腺癌患者 14 例，以 2 周的間隔予 2 或 3 次 177Lu-PSMA-I&T（7.4 GBq），在最后 1 次用藥后 4 周進行手術，主要評估指標為圍手術期并發癥發生率和器官功能毒性發生率[25]。結果顯示兩劑用藥后 PSA 降低了 17%，三劑后降低了 34%，13 例患者接受了手術治療，沒有明顯的術中并發癥，4 例患者（30%）出現術后并發癥（肺炎、肺栓塞、尿漏伴尿路感染），其初步研究表明，使用 177Lu-PSMA-I&T 后進行手術的新輔助治療具有較高的安全性，但更多的結果需長期隨訪[25]。上述研究結果提示在接受 177Lu-PSMA-I&T 治療后，患者的 PSA 有所下降，腫瘤緩解且嚴重不良事件較少。目前的研究方向一方面集中于與其他核素聯用，特別是α核素；另一方面集中于聯用其他藥物，如靶向藥的聯用。這類聯用能否在治療 mCRPC 方面取得新的進展和突破值得期待。
2.3 177Lu-PSMA-617 用于前列腺癌
177Lu-PSMA-617 也是一種 177Lu 標記的小分子抑制劑[26]。2022 年 3 月 23 日，美國食品藥品監督管理局首次批準 177Lu-PSMA-617 用于治療既往接受了雄激素受體通路抑制和紫杉烷基化療的 PSMA 陽性的 mCRPC[27]。
張昊等[28]發表的關于 177Lu-PSMA-617 治療前列腺癌的 Meta 分析納入 12 項研究，包括 508 例患者，結果顯示在治療 1 周后 PSA 下降的患者比例為 69.30%，經過 1 個周期的治療后，PSA 下降超過 50%的患者比例為 35.90%，主要的副作用包括口干、眼干等。Kim 等[29]的 Meta 分析納入 10 項研究，包括 445 例 mCRPC 患者，在接受 177Lu-PSMA-617 治療后，PSA 下降的患者比例為 68.00%，PSA 下降超過 50%的患者比例為 34.45%。Violet 等[30]和 Hofman 等[31]的Ⅱ期、單臂、單中心試驗均顯示，177Lu-PSMA-617 放射性核素治療對于常規治療后進展的轉移性去勢耐受前列腺癌患者具有高反應率、低毒效應和減輕疼痛的特點。2022 年 3 月，美國食品藥品監督管理局基于 Sartor 等[32]的一項Ⅲ期臨床試驗（VISION 試驗），批準 177Lu-PSMA-617 成為治療前列腺癌的突破療法。Sartor 等[32]的這項Ⅲ期臨床試驗涉及 84 個中心，納入 831 例至少接受 1 種雄激素受體途徑抑制劑和 1～2 種紫杉烷受體抑制劑治療的轉移性去勢耐受前列腺癌患者，患者按 2∶1 的比例被隨機分配至接受 177Lu-PSMA-617（每 6 周注射 1 次 7.4 GBq，持續 4～6 個周期）加標準治療（177Lu-PSMA-617 組）或僅接受標準治療（對照組），結果顯示，177Lu-PSMA-617 組與對照組相比，影像學無進展生存期（中位數 8.7 vs. 3.4 個月）和總生存期（中位數 15.3 vs. 11.3 個月）顯著延長。疲勞、口干和惡心是 177Lu-PSMA-617 組最常見的不良事件，但這些事件幾乎都是 1 或 2 級，對生活質量無影響。2022 年 10 月美國臨床腫瘤學會的更新指南中，專家推薦對于既往接受過 1 次雄激素受體通路抑制劑和至少 1 次化療后進展的 PSMA 陽性 mCRPC 患者，選擇 177Lu-PSMA-617 靜脈注射，每 6 周 1 次，持續 4～6 個周期（類型：基于證據，獲益超過危害；證據質量：中；推薦強度：強）[33]。
綜上，177Lu-PSMA-617 作為目前研究最多的放射配體療法，其有效性及安全性已經得到驗證，且得到了目前大多數國家和組織的認可，進入到臨床患者用藥階段，但中國還暫未獲得許可投入到臨床使用。
2.4 177Lu-PSMA-I&T 與 177Lu-PSMA-617
177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T 這 2 種藥物同為針對 PSMA 的放射性配體物質，而兩者的螯合劑不同。一項研究比較了兩者的安全性、生物學分布和劑量學，共涉及 138 例患者，其中 51 例患者接受（6.1±1.0）GBq 的 177Lu-PSMA-I&T，87 例患者接受（6.5±1.1）GBq 的 177Lu-PSMA-617；177Lu-PSMA-I&T 的全身半衰期比 177Lu-PSMA-617 短（35 vs. 42 h）；177Lu-PSMA-617 的全身平均劑量高于 177Lu-PSMA-I&T（0.04 vs. 0.03 Gy/GBq），177Lu-PSMA-I&T 和 177Lu-PSMA-617 的平均吸收腫瘤劑量相當（5.8 vs. 5.9 Gy/GBq）[34]。在所有正常器官中，淚腺的平均吸收劑量最高，患者均耐受治療，無任何急性不良反應[34]。另一項來自 2 個中心的 110 例 mCRPC 患者研究中，55 例患者接受了 177Lu-PSMA-I&T，55 例接受 177Lu-PSMA-617，治療劑量為每 8 周給予約 6.0 GBq 藥物，結果顯示兩者的臨床相關毒性發生率都很低，且接受 177Lu-PSMA-I&T 和 177Lu-PSMA-617 治療的生存期相當（中位生存期 12.0 vs. 13.0 個月）[35]。
2.5 225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯合用于前列腺癌
隨著用藥時間的延長，177Lu-PSMA-617 的抗腫瘤效果會下降，Feuerecker 等[36]提出在 177Lu-PSMA-617 治療腫瘤表現出抵抗或治療后仍進展時繼續使用 225Ac-PSMA-617 進行后續治療，此時 PSMA 仍然可以表現出生物活性，但使用 225Ac-PSMA-617 可能出現不可逆轉的口干，導致患者生活質量嚴重下降甚至終止治療[37]。Khreish 等[38]將 225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯合用于 20 例患者，在輸注藥物之前 30 min 接受靜脈輸注 1 L 的生理鹽水，并在該過程中放置冰袋冷卻唾液腺，其中 225Ac-PSMA-617 的放射性活度中位數為 5.3 MBq，177Lu-PSMA-617 的給藥活度為 6.9 MBq，當 PSA 檢測結果達到應答狀態或病情穩定后，再用 177Lu-PSMA-617 維持治療，20 例患者均接受前列腺癌雄激素剝奪治療，在放療時并未停止服藥。結果顯示，患者對 225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯合用藥耐受良好，中位總生存期為 48 周，中位無進展生存期為 19 周，其中 8 例患者出現輕微口干（1 級），5 例患者出現輕度口干（2 級），5 例患者觀察到至少 1 種 3/4 級血液學毒性，提示聯合治療可提高療效且副作用可控。Yilmaz 等[39]的研究中，給藥前 1 h 和給藥后 4 h 對唾液腺進行外冷卻，得到的是陰性結果，但此試驗只納入了 19 例患者，其結果的可推廣性有待商榷。有報道稱舌下含服阿托品可以減少唾液腺 PSMA 配體攝取，雖然該研究者選取的是 68Ga-PSMA-11 進行試驗[40]，但可為后續將 177Lu 等其他核素用于減少口干提供思路。目前，225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯用的研究多為小樣本研究，想要進一步明確藥物安全性及療效，還需要進一步擴大樣本量進行研究。
3 177Lu 在神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor, NET）中的應用
NET 是一類罕見的異質性腫瘤，起源于整個彌漫性內分泌系統的細胞[41]，大約 2/3 的 NET 發生在胃腸胰臟系統，主要包括胃、小腸、結腸、闌尾、直腸和胰腺，胃腸胰腺 NET 是 NET 的主要亞型，胃腸胰腺 NET 的等級分為 G1、G2 或 G3[42]，G3 級的 5 年生存率為 29.1%[43]。楊曉冉等[44]的一項全國多中心回顧性臨床流行病學調查研究表明，在 2001 年－2010 年這 10 年間，胃腸胰腺 NET 的病例數呈持續增加的趨勢。治療方面，鑒于胃腸胰腺 NET 大多數為惰性，手術仍然是目前主要的治療手段，對于晚期疾病，常采用分子靶向藥物、放化療等方法，現有的放射性核素肽受體介導治療也成為治療晚期 NET 的新選擇。
3.1 177Lu-DOTA-TATE 用于 NET
177Lu-DOTA-TATE 是一種 177Lu 標記的生長抑素受體亞型 2 激動劑，生長抑素受體廣泛分布于身體各組織，主要分為 5 種亞型，其中與胃腸神經內分泌相關的是生長抑素受體 2[45-46]。177Lu-DOTA-TATE 主要用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺 NET[47]。2018 年 1 月 26 日，美國食品藥品監督管理局批準 177Lu-DOTA-TATE 作為第 1 個用于治療 GET 的放射性藥物[48]。
Kamaldeep 等[49]的一項在腫瘤組織和正常組織中探討 177Lu-DOTA-TATE 吸收劑量的研究中，共對 410 個腫瘤病灶進行腫瘤劑量測定，結果表明腫瘤病灶的平均吸收劑量為（4.79±4.23）Gy/GBq，正常器官中腎的平均吸收劑量最高，為（0.64±0.21）Gy/GBq，肝臟為（0.10±0.05）Gy/GBq。一項非盲、隨機、臨床 3 期試驗（NETTER-1 試驗）招募了 41 個中心的 229 例局部晚期或轉移性、分化良好、生長抑素受體陽性的中腸 NET 患者，按 1∶1 的比例將其隨機分配至接受每 8 周（4 個周期）靜脈注射 1 次 7.4 GBq 的 177Lu-DOTA-TATE 加肌肉注射長效 30 mg 奧曲肽（試驗組）或大劑量長效奧曲肽 60 mg 每 4 周 1 次（對照組）[50]。NETTER-1 試驗的結果顯示，在晚期中腸 NET 患者中，試驗組第 20 個月的估計無進展生存率為 65.2%，對照組為 10.8%，試驗組反應率為 18%，對照組反應率為 3%（兩組比較 P<0.001），初步表明 177Lu-DOTA-TATE 可顯著提高無進展生存期。2021 年 NETTER-1 試驗的更完整的后續分析顯示，試驗組的中位總生存期為 48.0 個月，對照組為 36.3 個月，與對照組相比，試驗組的總生存期沒有顯著改善，但從絕對值來看，使用 177Lu-DOTA-TATE 治療與單獨使用奧曲肽治療的平均中位總生存期有 11.7 個月的差異，在長期隨訪期間，試驗組中有 3 例患者（3%）出現 3 級或更嚴重的治療相關嚴重不良事件，有 2 例患者（2%）出現骨髓增生異常綜合征[51]。盡管該試驗中使用 177Lu-DOTA-TATE 治療時，最終總生存期優勢未達到統計學差異，但 177Lu-DOTA-TATE 治療與單用高劑量長效奧曲肽治療相比，中位總生存期的 11.7 個月差異可能被認為具有臨床意義。
Khan 等[52]開展的研究間接比較了 177Lu-DOTA-TATE 與依維莫司、舒尼替尼、最佳支持治療用于晚期、不可切除胃腸道 NET 后患者的無進展生存期和總生存期，主要分析結果表明，接受 177Lu-DOTA-TATE 患者的病情進展風險低于接受舒尼替尼、依維莫司和最佳支持治療的患者，表明 177Lu-DOTA-TATE 可能是比依維莫司、舒尼替尼和最佳支持治療更有效的選擇。另外一項基于 3 期 NETER-1 試驗數據結果的成本-效果分析顯示，試驗組的質量調整生命年比最佳支持治療組多 1.33 年，平均總壽命成本高出 35701 英鎊，導致每質量調整生命年增加 26830 英鎊的增量成本-效果比；同樣，接受 177Lu-DOTA-TATE 治療患者的預期質量調整生命年相比舒尼替尼組和伊維莫司組分別增加了 1.96 年和 1.44 年，177Lu-DOTA-TATE 治療與最佳支持治療、舒尼替尼和依維莫司相比，前者在胃腸胰腺 NET 患者中具有顯著的生存獲益，并且與目前可用的治療方法（包括奧曲肽、依維莫司和舒尼替尼）相比，盡管成本較高，但使用 177Lu-DOTA-TATE 治療 NET 仍是一種高成本效益的治療選擇[53]。
3.2 177Lu-DOTA-JR11 用于 NET
177Lu-DOTA-JR11 即 177Lu-OPS201，是一種新型生長抑素拮抗劑[54]。小鼠原位生長抑素受體 2 陽性 NET 模型顯示，177Lu-DOTA-JR11 可使活腫瘤組織顯著減少，腫瘤生長延遲更明顯，使用生長抑素受體 2 肽拮抗劑 177Lu-DOTA-JR11 可以提高治療效果，但目前暫未進入臨床階段，目前的研究結果提示 177Lu-DOTA-JR11 具有相當高的親和力，且其識別的受體結合位點至少是 177Lu-DOTA-TATE 的 4 倍，與 177Lu-DOTA-TATE 相比，177Lu-DOTA-JR11 顯示出更快的結合、更慢的解離和更長的細胞滯留時間[55]。然而，目前只有動物實驗結果，暫無相關人體試驗結果發布，期待未來 177Lu-DOTA-JR11 相關人體試驗能獲得較好的結果。
4 177Lu 用于其他疾病
Elboga 等[56]的一項研究表明，177Lu-EDTMP（乙二胺四亞甲基膦酸）可用于緩解乳腺癌或前列腺癌患者的轉移性骨痛，在接受 177Lu-EDTMP 治療的 75 例患者中，59 例有反應，其余 16 例對治療沒有反應，有反應的患者在每次放射性藥物治療后疼痛評分顯著降低。另外一項納入 172 例患者的系統評價揭示了 177Lu-EDTMP 在緩解骨痛方面有顯著作用，提出在無法獲得其他放射性藥物的情況下，該藥可以成為緩解骨痛的良好選擇[57]。目前已有學者提出可基于相關理論開發 177Lu-EDTMP 快速試劑盒，若成功實現，將大大減輕癌癥患者的晚期疼痛[58]。
一項研究納入 15 例患者，包括嗜鉻細胞瘤 4 例、分泌性副神經節瘤 4 例、頭頸部副神經節瘤 5 例、嗜鉻細胞瘤+分泌性副神經節瘤 1 例、頭頸部副神經節瘤+分泌性副神經節瘤 1 例，結果顯示在使用基于 177Lu-DOTA-TATE 的放射性核素肽受體介導治療后，經過中位值為 27 個月的隨訪，病情進展的患者有 3 例（20%），病情穩定的有 8 例（53%），病情部分緩解的有 1 例（7%），對治療有輕度反應的有 3 例（20%），病情可控的有 12 例（80%），其中最令人鼓舞的安全性結果是沒有長期的腎毒性和血液毒性[59]。
5 結語
177Lu 放射性核素在晚期轉移性去勢前列腺癌、NET 等腫瘤中的成功運用為發展更多醫用核素診斷和治療疾病提供了寶貴經驗。但目前 177Lu 主要用于晚期實體腫瘤的診斷、治療，許多國外已經上市使用的藥物，在國內還沒有通過臨床認證，還處于不斷進行臨床試驗的階段，距離大規模臨床使用還需要一定時間。對于核素，一方面要提高作用特異性，減少副作用發生，提高療效；另一方面要開發基于 177Lu 治療的新的生物標志物，將更多疾病納入靶向治療范圍，以延長生存時間及提高生活質量。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
據報道，預計到 2040 年，全球癌癥新發病例將達到 2840 萬例，相比 2020 年增加 47%，并且基于人口結構變化，發展中國家（從 64%增至 95%）與發達國家相比（從 32%增至 56%）增幅更大[1]。中國的癌癥人數占全球的 30%，健康中國 2030 規劃提出，計劃到 2030 年總體癌癥 5 年生存率提高 15%[2]，故在現有癌癥治療手段的基礎上，需探索新的診療方法以進一步延長腫瘤患者生存期。核素因其集診療一體的優勢，已成為可進一步改善癌癥預后的新策略。核素治療結合了靶向治療和近距離放療 2 種策略的優勢，可為腫瘤的診斷、治療提供新的方法與診療思路。歐美國家的核醫學產業已經相對發達，多種核素藥物已廣泛應用于診斷和治療，而國內醫用核素起步較晚，相比國外仍存在較大差距。目前中國工程物理研究院核物理與化學研究所綿陽研究所已完成了無載體镥-177（177Lu）的國產化，并可實現批量化生產[3]，因此本綜述基于當前資料，簡要介紹177Lu 在幾種實體瘤中的應用。
1 放射性核素 177Lu 的基本特性
177Lu 屬于鑭系金屬類[4]，能發射 3 種能量β粒子，所釋放的能量在組織細胞的平均作用距離為 670 μm，半衰期為 6.7 d[5]，最大能量為 0.49 MeV[6]，以上特點使得β射線可精準作用于腫瘤部位，在殺死腫瘤細胞的基礎上，也減少了放射性核素對周圍健康細胞的損害。另外，177Lu 可發射 2 個特征的γ射線（208 keV 和 113 keV），γ射線多用于顯像及劑量學分析[5]，177Lu 標記的藥物目前主要分為單克隆抗體、適配體和小分子抑制劑三類[7]。
2 177LU 在前列腺癌中的應用
2.1 前列腺癌的治療現狀
世界衛生組織公布的最新全球癌癥數據結果顯示，2020 年全球男性新發病例數前列腺癌 141 萬，排名第 2，男性癌癥死亡人數中前列腺癌 38 萬，排名第 5，中國男性癌癥新發病例數前列腺癌 12 萬，排名第 6，死亡病例數前列腺癌 5 萬，排名第 7[1]。前列腺癌的篩查手段包括直腸指檢、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）檢測、影像學檢測等，在早期篩查中，雖然 PSMA 仍可見于其他疾病，且 PSMA 正常也不能完全排除前列腺癌，但相較于 PSA，PSMA 首先在前列腺細胞系 LNCaP 中被發現[8]，已成為一個很好的細胞外靶點，它在前列腺中的表達水平高于皮膚、小腸、腎小管和唾液腺[9]，為腎臟、小腸最低表達水平的 1000 倍[10]，且與前列腺癌的惡性程度相關，目前廣泛用于晚期前列腺癌的診斷。
84%的前列腺癌是在局限期被發現的，其 5 年相對生存率接近 100%，病變轉移患者的 5 年生存率降至 31%[11]，國內 2012 年－2015 年確診的前列腺癌患者的 5 年相對生存率為 66.4%[12]。在前列腺癌早期，可以采用根治性前列腺切除術或放療等根治性治療方案[13]，或采用降低或阻斷雄激素作用的治療，抑制前列腺癌的生長，即雄激素剝奪治療[14]。但由于目前篩查手段有限，待前列腺癌被發現，很多時候該病已進展到后期。若雄激素剝奪治療用于前列腺癌后效果不佳，患者對激素療法產生抵抗，血清睪酮水平低于 50 ng/dL，病變在臨床、影像或生化方面仍有進展，此階段被稱為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）[15]。當疾病繼續進展，就會出現病變轉移至新的其他部位，如骨的轉移病灶，這個階段被稱為轉移性 CRPC（metastatic CRPC, mCRPC）[16]。當病變進展到晚期階段時，治療方案包括化療、激素、免疫、基因、骨靶向、細胞毒性等。近幾年，mCRPC 的患病率呈上升趨勢，并且預后差[17]，以 PSMA 作為靶點的精準靶向治療已成為新的治療方式，并顯示出有利于 PSA 下降及生存期延長的優勢[18]。
2.2 177Lu-PSMA-I&T 用于前列腺癌
177Lu-PSMA-I&T 是一種 177Lu 標記的小分子 PSMA 抑制劑[19]。2015 年，2 例轉移性前列腺癌患者使用 177Lu-PSMA-I&T 治療，結果顯示有效且安全，未發現副作用[20]。Barna 等[21]使用平均注射活性為（7416±218）MBq 的 177Lu-PSMA-I&T 治療 mCRPC，使用 Ga-PSMA 正電子發射斷層顯像/CT 隨訪成像測定單個腫瘤分子體積，最終觀察到在骨、淋巴結和肝組織中的 63 例單個腫瘤分子體積平均分別降低 32.3%、84.7%和 72.9%。Hartrampf 等[22]的一項 49 例 mCRPC 患者的試驗中，患者接受至少 3 個周期的 177Lu-PSMA-I&T 治療，測定治療前后白細胞、血紅蛋白、血小板計數和腎功能參數，結果顯示沒有出現 3/4 級不良反應，證明 177Lu-PSMA-I&T 的腎毒性或血液毒性程度均較低。
一項納入 40 例確診 mCRPC 患者的前瞻性單臂試驗中，患者在 2019 年 12 月－2021 年 9 月接受了 86 個周期的 177Lu-PSMA-I&T 治療，每個周期的劑量為 3.70～14.43 GBq，中位隨訪時間為 8 個月[23]。結果顯示，6 例患者（15%）在隨訪期間出現輕度可逆性口干，28 例（70%）出現 1～4 級骨髓功能障礙。治療后 PSA 評估顯示，25 例患者（62.5%）部分緩解，5 例患者（12.5%）疾病穩定，10 例患者（25%）有病情進展，該試驗表明 177Lu-PSMA-I&T 治療 mCRPC 可獲得顯著的 PSA 下降和腫瘤緩解[23]。另一項納入 301 例患者的試驗顯示，在 mCRPC 患者中，骨轉移范圍及其變化被確定為預測治療結果的潛在標志[24]。近期一項根治性前列腺切除前使用 177Lu-PSMA-I&T 新輔助治療高危前列腺癌的單臂 I 期研究中，于 2019 年 12 月－2021 年 12 月納入 PSMA 陽性的高危局限期前列腺癌患者 14 例，以 2 周的間隔予 2 或 3 次 177Lu-PSMA-I&T（7.4 GBq），在最后 1 次用藥后 4 周進行手術，主要評估指標為圍手術期并發癥發生率和器官功能毒性發生率[25]。結果顯示兩劑用藥后 PSA 降低了 17%，三劑后降低了 34%，13 例患者接受了手術治療，沒有明顯的術中并發癥，4 例患者（30%）出現術后并發癥（肺炎、肺栓塞、尿漏伴尿路感染），其初步研究表明，使用 177Lu-PSMA-I&T 后進行手術的新輔助治療具有較高的安全性，但更多的結果需長期隨訪[25]。上述研究結果提示在接受 177Lu-PSMA-I&T 治療后，患者的 PSA 有所下降，腫瘤緩解且嚴重不良事件較少。目前的研究方向一方面集中于與其他核素聯用，特別是α核素；另一方面集中于聯用其他藥物，如靶向藥的聯用。這類聯用能否在治療 mCRPC 方面取得新的進展和突破值得期待。
2.3 177Lu-PSMA-617 用于前列腺癌
177Lu-PSMA-617 也是一種 177Lu 標記的小分子抑制劑[26]。2022 年 3 月 23 日，美國食品藥品監督管理局首次批準 177Lu-PSMA-617 用于治療既往接受了雄激素受體通路抑制和紫杉烷基化療的 PSMA 陽性的 mCRPC[27]。
張昊等[28]發表的關于 177Lu-PSMA-617 治療前列腺癌的 Meta 分析納入 12 項研究，包括 508 例患者，結果顯示在治療 1 周后 PSA 下降的患者比例為 69.30%，經過 1 個周期的治療后，PSA 下降超過 50%的患者比例為 35.90%，主要的副作用包括口干、眼干等。Kim 等[29]的 Meta 分析納入 10 項研究，包括 445 例 mCRPC 患者，在接受 177Lu-PSMA-617 治療后，PSA 下降的患者比例為 68.00%，PSA 下降超過 50%的患者比例為 34.45%。Violet 等[30]和 Hofman 等[31]的Ⅱ期、單臂、單中心試驗均顯示，177Lu-PSMA-617 放射性核素治療對于常規治療后進展的轉移性去勢耐受前列腺癌患者具有高反應率、低毒效應和減輕疼痛的特點。2022 年 3 月，美國食品藥品監督管理局基于 Sartor 等[32]的一項Ⅲ期臨床試驗（VISION 試驗），批準 177Lu-PSMA-617 成為治療前列腺癌的突破療法。Sartor 等[32]的這項Ⅲ期臨床試驗涉及 84 個中心，納入 831 例至少接受 1 種雄激素受體途徑抑制劑和 1～2 種紫杉烷受體抑制劑治療的轉移性去勢耐受前列腺癌患者，患者按 2∶1 的比例被隨機分配至接受 177Lu-PSMA-617（每 6 周注射 1 次 7.4 GBq，持續 4～6 個周期）加標準治療（177Lu-PSMA-617 組）或僅接受標準治療（對照組），結果顯示，177Lu-PSMA-617 組與對照組相比，影像學無進展生存期（中位數 8.7 vs. 3.4 個月）和總生存期（中位數 15.3 vs. 11.3 個月）顯著延長。疲勞、口干和惡心是 177Lu-PSMA-617 組最常見的不良事件，但這些事件幾乎都是 1 或 2 級，對生活質量無影響。2022 年 10 月美國臨床腫瘤學會的更新指南中，專家推薦對于既往接受過 1 次雄激素受體通路抑制劑和至少 1 次化療后進展的 PSMA 陽性 mCRPC 患者，選擇 177Lu-PSMA-617 靜脈注射，每 6 周 1 次，持續 4～6 個周期（類型：基于證據，獲益超過危害；證據質量：中；推薦強度：強）[33]。
綜上，177Lu-PSMA-617 作為目前研究最多的放射配體療法，其有效性及安全性已經得到驗證，且得到了目前大多數國家和組織的認可，進入到臨床患者用藥階段，但中國還暫未獲得許可投入到臨床使用。
2.4 177Lu-PSMA-I&T 與 177Lu-PSMA-617
177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T 這 2 種藥物同為針對 PSMA 的放射性配體物質，而兩者的螯合劑不同。一項研究比較了兩者的安全性、生物學分布和劑量學，共涉及 138 例患者，其中 51 例患者接受（6.1±1.0）GBq 的 177Lu-PSMA-I&T，87 例患者接受（6.5±1.1）GBq 的 177Lu-PSMA-617；177Lu-PSMA-I&T 的全身半衰期比 177Lu-PSMA-617 短（35 vs. 42 h）；177Lu-PSMA-617 的全身平均劑量高于 177Lu-PSMA-I&T（0.04 vs. 0.03 Gy/GBq），177Lu-PSMA-I&T 和 177Lu-PSMA-617 的平均吸收腫瘤劑量相當（5.8 vs. 5.9 Gy/GBq）[34]。在所有正常器官中，淚腺的平均吸收劑量最高，患者均耐受治療，無任何急性不良反應[34]。另一項來自 2 個中心的 110 例 mCRPC 患者研究中，55 例患者接受了 177Lu-PSMA-I&T，55 例接受 177Lu-PSMA-617，治療劑量為每 8 周給予約 6.0 GBq 藥物，結果顯示兩者的臨床相關毒性發生率都很低，且接受 177Lu-PSMA-I&T 和 177Lu-PSMA-617 治療的生存期相當（中位生存期 12.0 vs. 13.0 個月）[35]。
2.5 225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯合用于前列腺癌
隨著用藥時間的延長，177Lu-PSMA-617 的抗腫瘤效果會下降，Feuerecker 等[36]提出在 177Lu-PSMA-617 治療腫瘤表現出抵抗或治療后仍進展時繼續使用 225Ac-PSMA-617 進行后續治療，此時 PSMA 仍然可以表現出生物活性，但使用 225Ac-PSMA-617 可能出現不可逆轉的口干，導致患者生活質量嚴重下降甚至終止治療[37]。Khreish 等[38]將 225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯合用于 20 例患者，在輸注藥物之前 30 min 接受靜脈輸注 1 L 的生理鹽水，并在該過程中放置冰袋冷卻唾液腺，其中 225Ac-PSMA-617 的放射性活度中位數為 5.3 MBq，177Lu-PSMA-617 的給藥活度為 6.9 MBq，當 PSA 檢測結果達到應答狀態或病情穩定后，再用 177Lu-PSMA-617 維持治療，20 例患者均接受前列腺癌雄激素剝奪治療，在放療時并未停止服藥。結果顯示，患者對 225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯合用藥耐受良好，中位總生存期為 48 周，中位無進展生存期為 19 周，其中 8 例患者出現輕微口干（1 級），5 例患者出現輕度口干（2 級），5 例患者觀察到至少 1 種 3/4 級血液學毒性，提示聯合治療可提高療效且副作用可控。Yilmaz 等[39]的研究中，給藥前 1 h 和給藥后 4 h 對唾液腺進行外冷卻，得到的是陰性結果，但此試驗只納入了 19 例患者，其結果的可推廣性有待商榷。有報道稱舌下含服阿托品可以減少唾液腺 PSMA 配體攝取，雖然該研究者選取的是 68Ga-PSMA-11 進行試驗[40]，但可為后續將 177Lu 等其他核素用于減少口干提供思路。目前，225Ac-PSMA-617 與 177Lu-PSMA-617 聯用的研究多為小樣本研究，想要進一步明確藥物安全性及療效，還需要進一步擴大樣本量進行研究。
3 177Lu 在神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor, NET）中的應用
NET 是一類罕見的異質性腫瘤，起源于整個彌漫性內分泌系統的細胞[41]，大約 2/3 的 NET 發生在胃腸胰臟系統，主要包括胃、小腸、結腸、闌尾、直腸和胰腺，胃腸胰腺 NET 是 NET 的主要亞型，胃腸胰腺 NET 的等級分為 G1、G2 或 G3[42]，G3 級的 5 年生存率為 29.1%[43]。楊曉冉等[44]的一項全國多中心回顧性臨床流行病學調查研究表明，在 2001 年－2010 年這 10 年間，胃腸胰腺 NET 的病例數呈持續增加的趨勢。治療方面，鑒于胃腸胰腺 NET 大多數為惰性，手術仍然是目前主要的治療手段，對于晚期疾病，常采用分子靶向藥物、放化療等方法，現有的放射性核素肽受體介導治療也成為治療晚期 NET 的新選擇。
3.1 177Lu-DOTA-TATE 用于 NET
177Lu-DOTA-TATE 是一種 177Lu 標記的生長抑素受體亞型 2 激動劑，生長抑素受體廣泛分布于身體各組織，主要分為 5 種亞型，其中與胃腸神經內分泌相關的是生長抑素受體 2[45-46]。177Lu-DOTA-TATE 主要用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺 NET[47]。2018 年 1 月 26 日，美國食品藥品監督管理局批準 177Lu-DOTA-TATE 作為第 1 個用于治療 GET 的放射性藥物[48]。
Kamaldeep 等[49]的一項在腫瘤組織和正常組織中探討 177Lu-DOTA-TATE 吸收劑量的研究中，共對 410 個腫瘤病灶進行腫瘤劑量測定，結果表明腫瘤病灶的平均吸收劑量為（4.79±4.23）Gy/GBq，正常器官中腎的平均吸收劑量最高，為（0.64±0.21）Gy/GBq，肝臟為（0.10±0.05）Gy/GBq。一項非盲、隨機、臨床 3 期試驗（NETTER-1 試驗）招募了 41 個中心的 229 例局部晚期或轉移性、分化良好、生長抑素受體陽性的中腸 NET 患者，按 1∶1 的比例將其隨機分配至接受每 8 周（4 個周期）靜脈注射 1 次 7.4 GBq 的 177Lu-DOTA-TATE 加肌肉注射長效 30 mg 奧曲肽（試驗組）或大劑量長效奧曲肽 60 mg 每 4 周 1 次（對照組）[50]。NETTER-1 試驗的結果顯示，在晚期中腸 NET 患者中，試驗組第 20 個月的估計無進展生存率為 65.2%，對照組為 10.8%，試驗組反應率為 18%，對照組反應率為 3%（兩組比較 P<0.001），初步表明 177Lu-DOTA-TATE 可顯著提高無進展生存期。2021 年 NETTER-1 試驗的更完整的后續分析顯示，試驗組的中位總生存期為 48.0 個月，對照組為 36.3 個月，與對照組相比，試驗組的總生存期沒有顯著改善，但從絕對值來看，使用 177Lu-DOTA-TATE 治療與單獨使用奧曲肽治療的平均中位總生存期有 11.7 個月的差異，在長期隨訪期間，試驗組中有 3 例患者（3%）出現 3 級或更嚴重的治療相關嚴重不良事件，有 2 例患者（2%）出現骨髓增生異常綜合征[51]。盡管該試驗中使用 177Lu-DOTA-TATE 治療時，最終總生存期優勢未達到統計學差異，但 177Lu-DOTA-TATE 治療與單用高劑量長效奧曲肽治療相比，中位總生存期的 11.7 個月差異可能被認為具有臨床意義。
Khan 等[52]開展的研究間接比較了 177Lu-DOTA-TATE 與依維莫司、舒尼替尼、最佳支持治療用于晚期、不可切除胃腸道 NET 后患者的無進展生存期和總生存期，主要分析結果表明，接受 177Lu-DOTA-TATE 患者的病情進展風險低于接受舒尼替尼、依維莫司和最佳支持治療的患者，表明 177Lu-DOTA-TATE 可能是比依維莫司、舒尼替尼和最佳支持治療更有效的選擇。另外一項基于 3 期 NETER-1 試驗數據結果的成本-效果分析顯示，試驗組的質量調整生命年比最佳支持治療組多 1.33 年，平均總壽命成本高出 35701 英鎊，導致每質量調整生命年增加 26830 英鎊的增量成本-效果比；同樣，接受 177Lu-DOTA-TATE 治療患者的預期質量調整生命年相比舒尼替尼組和伊維莫司組分別增加了 1.96 年和 1.44 年，177Lu-DOTA-TATE 治療與最佳支持治療、舒尼替尼和依維莫司相比，前者在胃腸胰腺 NET 患者中具有顯著的生存獲益，并且與目前可用的治療方法（包括奧曲肽、依維莫司和舒尼替尼）相比，盡管成本較高，但使用 177Lu-DOTA-TATE 治療 NET 仍是一種高成本效益的治療選擇[53]。
3.2 177Lu-DOTA-JR11 用于 NET
177Lu-DOTA-JR11 即 177Lu-OPS201，是一種新型生長抑素拮抗劑[54]。小鼠原位生長抑素受體 2 陽性 NET 模型顯示，177Lu-DOTA-JR11 可使活腫瘤組織顯著減少，腫瘤生長延遲更明顯，使用生長抑素受體 2 肽拮抗劑 177Lu-DOTA-JR11 可以提高治療效果，但目前暫未進入臨床階段，目前的研究結果提示 177Lu-DOTA-JR11 具有相當高的親和力，且其識別的受體結合位點至少是 177Lu-DOTA-TATE 的 4 倍，與 177Lu-DOTA-TATE 相比，177Lu-DOTA-JR11 顯示出更快的結合、更慢的解離和更長的細胞滯留時間[55]。然而，目前只有動物實驗結果，暫無相關人體試驗結果發布，期待未來 177Lu-DOTA-JR11 相關人體試驗能獲得較好的結果。
4 177Lu 用于其他疾病
Elboga 等[56]的一項研究表明，177Lu-EDTMP（乙二胺四亞甲基膦酸）可用于緩解乳腺癌或前列腺癌患者的轉移性骨痛，在接受 177Lu-EDTMP 治療的 75 例患者中，59 例有反應，其余 16 例對治療沒有反應，有反應的患者在每次放射性藥物治療后疼痛評分顯著降低。另外一項納入 172 例患者的系統評價揭示了 177Lu-EDTMP 在緩解骨痛方面有顯著作用，提出在無法獲得其他放射性藥物的情況下，該藥可以成為緩解骨痛的良好選擇[57]。目前已有學者提出可基于相關理論開發 177Lu-EDTMP 快速試劑盒，若成功實現，將大大減輕癌癥患者的晚期疼痛[58]。
一項研究納入 15 例患者，包括嗜鉻細胞瘤 4 例、分泌性副神經節瘤 4 例、頭頸部副神經節瘤 5 例、嗜鉻細胞瘤+分泌性副神經節瘤 1 例、頭頸部副神經節瘤+分泌性副神經節瘤 1 例，結果顯示在使用基于 177Lu-DOTA-TATE 的放射性核素肽受體介導治療后，經過中位值為 27 個月的隨訪，病情進展的患者有 3 例（20%），病情穩定的有 8 例（53%），病情部分緩解的有 1 例（7%），對治療有輕度反應的有 3 例（20%），病情可控的有 12 例（80%），其中最令人鼓舞的安全性結果是沒有長期的腎毒性和血液毒性[59]。
5 結語
177Lu 放射性核素在晚期轉移性去勢前列腺癌、NET 等腫瘤中的成功運用為發展更多醫用核素診斷和治療疾病提供了寶貴經驗。但目前 177Lu 主要用于晚期實體腫瘤的診斷、治療，許多國外已經上市使用的藥物，在國內還沒有通過臨床認證，還處于不斷進行臨床試驗的階段，距離大規模臨床使用還需要一定時間。對于核素，一方面要提高作用特異性，減少副作用發生，提高療效；另一方面要開發基于 177Lu 治療的新的生物標志物，將更多疾病納入靶向治療范圍，以延長生存時間及提高生活質量。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。