引用本文： 張華容, 呂宇, 江小燕. 耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌重癥監護感染患者 30 天死亡風險及其危險因素研究. 華西醫學, 2023, 38(3): 358-363. doi: 10.7507/1002-0179.202211128 復制
耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）因其臨床治療選擇少，檢出率與死亡率高，且能夠持續存在于醫療環境中形成較高程度的污染，已成為患者、臨床醫生和感染控制人員面臨的最有威脅的病原體之一[1]。CRAB 的危險級別自 2017 年相繼被世界衛生組織和美國疾病控制預防中心確定為首要等級[2-3]。李六億[4]也認為多重耐藥菌是當前公共衛生領域面臨的一項重大挑戰。中國抗菌藥物監測網（CHINET）2019 年結果顯示，鮑曼不動桿菌菌株對碳青霉烯類抗菌藥物的平均耐藥率達到了 75%[5]。2015 年在全國 12 省市進行的一項多中心研究結果顯示，重癥監護病房（intensive care unit, ICU）中的 CRAB 醫院感染率為 2.47/1 000 住院日，高于美國等其他地區[6]。此外，CRAB 已逐漸成為 ICU 醫院內感染暴發的首要原因之一[7]。然而 CRAB 預后及其影響因素的研究較少，所以本研究在長期多重耐藥菌目標性監測的基礎上，對 CRAB 感染患者 30 d 死亡風險及其危險因素進行了探索，以期為 CRAB 防治提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇 2018 年 1 月—2021 年 12 月在四川省人民醫院 ICU 的送檢標本中檢出鮑曼不動桿菌的住院患者。納入標準：① 送檢標本中檢出鮑曼不動桿菌的患者；② 住院時間≥48 h；③ 鮑曼不動桿菌被判定為感染或者定植。排除標準：① 鮑曼不動桿菌在患者入院 48 h 內檢出，被判定為社區帶入；② 鮑曼不動桿菌被判定為污染。本研究已通過四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫學倫理委員會審查，編號：倫審（研）2019 年第 313 號。
1.2 研究設計
1.2.1 感染判定
按照實驗室檢出鮑曼不動桿菌的耐藥情況和醫院感染判定結局，將納入患者分別劃分為 CRAB 感染組、碳青霉烯類抗生素敏感的鮑曼不動桿菌（carbapenem-sensitive Acinetobacter baumannii, CSAB）感染組和 CRAB 定植組。
感染判定依據為《醫院感染診斷標準（試行）》[8]。所有感染病例均經過了“耐藥菌預警+臨床判定+院級復核”的審核程序：首先由成都易歐科技有限公司醫院感染管理信息系統 v7.0 對所有微生物檢驗室分離出的鮑曼不動桿菌患者進行預警，然后由各管床醫生進行初步判定，最后由 4 名感染內科醫生進行復核。既往研究表明，該程序有效確保了感染判定的科學性和準確性[9]。
1.2.2 質量控制
根據《醫院感染監測規范》[10]，由醫院感染控制中心專職人員每日對入住患者標本中檢出的 CRAB 進行主動監測并填寫“多重耐藥菌檢出情況個案記錄表”。
1.2.3 資料收集
從入院患者診療電子記錄中收集所有臨床資料。參考文獻[11-13]納入以下研究因素：患者人口學特征（年齡、性別），入院感染情況（社區感染），輸血或使用血制品，侵入性操作（泌尿道插管、血液透析、靜脈插管、機械通氣、氣管切開、手術），慢性病患病情況（高血壓[14]、糖尿病[15]、慢性阻塞性肺疾病[16]），惡性腫瘤，臟器衰竭情況（肝臟衰竭、腎臟衰竭、心臟衰竭、呼吸衰竭）等[17]。臨床指標包括最大白細胞計數、最大中性粒細胞計數、最大 C 反應蛋白計數、最大降鈣素原計數。
1.2.4 研究指標
由于研究對象檢出鮑曼不動桿菌后的 30 d 死亡率，反映患者醫院內獲得鮑曼不動桿菌后（包括感染和定植）30 d 的死亡情況。因此對檢出鮑曼不動桿菌 30 d 內出院時存活的患者，在第 30 天對患者進行一次電話隨訪，了解其預后情況。
1.2.5 病原菌鑒定及藥物敏感性（藥敏）試驗
采用紙片擴散法（Kirby-Bauer 法）和最低抑菌濃度法，依據 2015 年美國臨床實驗室標準化委員會標準[18]對所有非重復（對已檢出 CRAB 的患者不重復做藥敏）鮑曼不動桿菌進行藥敏試驗。
1.3 統計學方法
采用 Stata 15.0 和 SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表達，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用最小顯著差法（LSD 法）；偏態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗（組間兩兩比較使用 Stata 的 kwallis2 命令）。計數資料采用例數和百分比表示，多組間比較采用 Pearson χ2檢驗、似然比χ2檢驗，兩兩比較使用 Bonferroni 法。
在死亡風險及其影響因素的分析中，因本研究主旨在于探討 CRAB 感染的死亡風險及其危險因素，故模型擬合時未涉及 CRAB 定植與 CSAB 感染的關系。本研究分別使用 Kaplan-Meier 和 Cox 比例風險模型，采用逐步后退法篩選變量，計算風險比（hazard ratio, HR）和 95%置信區間（confidence interval, CI），使用預測生存概率圖法對 Cox 比例風險模型的擬合優度進行檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基本特征
共納入患者 696 例。其中，CRAB 感染 392 例，CRAB 定植 267 例，CSAB 感染 37 例。
3 組患者的臨床資料比較見表1。3 組患者的死亡、入院時社區感染、輸血或使用血制品、氣管切開、心臟衰竭比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；3 組間其余臨床特征比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。組間兩兩比較結果顯示，CRAB 定植組（χ2=5.851，P=0.016）、CSAB 感染組（χ2=8.548，P=0.003）的死亡率均低于 CRAB 感染組；CRAB 定植組入院時社區感染率高于 CRAB 感染組（χ2=10.102，P=0.001），氣管切開則低于 CRAB 感染組（χ2=11.203，P=0.001）；其余組間兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
3 組患者的臨床資料比較
3 組患者的感染指標比較見表2。3 組患者的感染指標比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較結果顯示，CRAB 定植組的最大白細胞計數（P=0.002）、最大 C 反應蛋白水平（P=0.011）、最大降鈣素原水平（P=0.003）均低于 CRAB 感染組；CSAB 感染組的最大中性粒細胞計數均低于 CRAB 感染組（P=0.007）、CRAB 定植組（P=0.012）；其余組間兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
3 組患者的感染指標比較
2.2 Cox 比例風險模型分析結果
將表1 中患者的臨床資料指標全部納入，變量賦值情況見表3。Cox 比例風險模型分析結果（表4）顯示，CRAB 感染組與 CRAB 定植組相比，增加 30 d 死亡風險的因素包括輸血或使用血制品、機械通氣、呼吸衰竭、最大降鈣素原和年齡；CRAB 感染組與 CSAB 感染組相比，增加 30 d 死亡風險的因素包括輸血或使用血制品、呼吸衰竭。
表3
變量賦值情況
表4
30 d 死亡風險的 Cox 比例風險模型分析結果
預測生存概率圖的結果顯示預測曲線與實際生存概率曲線基本重合，曲線的一致性較好，可以認為 Cox 比例風險模型擬合優度較好，見圖1。
圖1
預測生存概率圖
2.3 Kaplan-Meier 分析結果
與 CSAB 感染組相比，CRAB 感染組的 30 d 死亡風險明顯較高（χ2=4.837，P=0.028），見圖2a。與 CRAB 定植組相比，CRAB 感染組的 30 d 死亡風險無明顯差異（χ2=0.219，P=0.640），見圖2b。
圖2
Kaplan-Meier 分析結果
a. CRAB 感染組與 CSAB 感染組 30 d 死亡風險比較；b. CRAB 感染組與 CRAB 定植組 30 d 死亡風險比較
3 討論
鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜，最新的專家共識認為其與膜孔蛋白改變與缺失、水解的生成、外排泵的過表達、靶位點的改變、修飾酶的產生和生物膜的形成等機制有關[19]，其中生物膜的形成被認為是導致 CRAB 在醫院流行的主要原因[20]。生物膜使鮑曼不動桿菌能適應干燥惡劣的環境，在膜群落內實現耐藥基因的水平轉移[21]，并一定程度上抑制抗菌藥物和消毒劑的殺滅作用[22]，給醫院感染防控和臨床抗感染治療帶來巨大挑戰。本研究小組既往研究時發現，ICU 內的 CRAB 檢出率很高，已達到 40%以上，碳青霉烯類耐藥比例更是在 90%以上[23]，同時，本研究結果顯示 CRAB 感染后各項感染指標均高于 CRAB 定植組和 CSAB 感染組，死亡率達 27.30%，與孫海芳等[24]報道的 26.4%接近，黃文治等[25]發現 CRAB 一旦引起血流感染，死亡率更是高達 33.8%。鑒于 CRAB 具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，及其較高的死亡率，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》將 CRAB 視為目前我國最重要的“超級細菌”[26]，所以預防和控制 CRAB 感染的發生與傳播已勢在必行[27]。
本研究發現 CRAB 感染組與 CRAB 定植組的 30 d 死亡風險沒有統計學差異（P>0.05），而 CRAB 感染組較 CSAB 感染組的 30 d 死亡風險高，差異有統計學意義（P<0.05），提示患者死亡風險更多的來自于細菌耐藥而非感染狀態，這一結果充分說明了有效控制 CRAB 死亡率的方法應重點放在減少 CRAB 的醫院獲得率，所以，做好醫院感染防控遏制細菌耐藥傳播，切斷 CRAB 傳播鏈，避免交叉污染就顯得格外重要。從降低死亡風險來看，CRAB 主動篩查和去定植是有必要的，而 2019 年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預防與控制技術指引》僅針對碳青霉烯耐藥腸桿菌建議實施主動篩查[27]，本研究從降低患者死亡風險角度考慮，認為有必要針對 CRAB 進行常規主動篩查。關于去定植措施目前國內沒有循證學的依據支持，雖然國外有證據表明葡萄糖氯已定去定植在 ICU 中可減少耐甲氧西林葡萄球菌的交叉污染率，但美國疾病預防控制中心鑒于葡萄糖氯已定會加速細菌耐藥[28]，僅建議在針對耐甲氧西林葡萄球菌防控時將氯己定作為加強的控制措施[29]，值得注意的是，2021 年國內發布的《臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識》中 CRAB 的去定植推薦等級是高于其他耐碳青霉烯類革蘭陰性菌[19]。
在患者 30 d 死亡風險的危險因素中，需要特別注意的是呼吸衰竭和輸血或使用血制品。在重癥患者中積極糾正呼吸衰竭，避免病情惡化[30]，是降低 CRAB 感染死亡風險的關鍵之一。目前輸血或使用血制品做為醫院感染的獨立危險因素并未得到廣泛的關注，既往研究已提出需強化輸血或使用血制品的常規監測[30]。輸血或使用血制品增加醫院感染風險被認為是血液或血制品中的免疫因子誘導機體產生了炎性反應[31]。李瑛等[32]研究顯示輸血或使用血制品會顯著增加碳青霉烯耐藥腸桿菌的 30 d 死亡風險，本研究結果與之一致。
本研究尚存在一些不足：一是既往研究提示血清白蛋白可能是 CRAB 感染后死亡率的獨立危險因素[33]，因未收集到相關數據可能會影響本研究模型擬合優度，今后的研究應盡可能全面地收集臨床特征完善模型擬合；二是本研究是單中心的回顧性隊列研究，結論需要更大的多中心隨機研究來加以證實。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）因其臨床治療選擇少，檢出率與死亡率高，且能夠持續存在于醫療環境中形成較高程度的污染，已成為患者、臨床醫生和感染控制人員面臨的最有威脅的病原體之一[1]。CRAB 的危險級別自 2017 年相繼被世界衛生組織和美國疾病控制預防中心確定為首要等級[2-3]。李六億[4]也認為多重耐藥菌是當前公共衛生領域面臨的一項重大挑戰。中國抗菌藥物監測網（CHINET）2019 年結果顯示，鮑曼不動桿菌菌株對碳青霉烯類抗菌藥物的平均耐藥率達到了 75%[5]。2015 年在全國 12 省市進行的一項多中心研究結果顯示，重癥監護病房（intensive care unit, ICU）中的 CRAB 醫院感染率為 2.47/1 000 住院日，高于美國等其他地區[6]。此外，CRAB 已逐漸成為 ICU 醫院內感染暴發的首要原因之一[7]。然而 CRAB 預后及其影響因素的研究較少，所以本研究在長期多重耐藥菌目標性監測的基礎上，對 CRAB 感染患者 30 d 死亡風險及其危險因素進行了探索，以期為 CRAB 防治提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇 2018 年 1 月—2021 年 12 月在四川省人民醫院 ICU 的送檢標本中檢出鮑曼不動桿菌的住院患者。納入標準：① 送檢標本中檢出鮑曼不動桿菌的患者；② 住院時間≥48 h；③ 鮑曼不動桿菌被判定為感染或者定植。排除標準：① 鮑曼不動桿菌在患者入院 48 h 內檢出，被判定為社區帶入；② 鮑曼不動桿菌被判定為污染。本研究已通過四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫學倫理委員會審查，編號：倫審（研）2019 年第 313 號。
1.2 研究設計
1.2.1 感染判定
按照實驗室檢出鮑曼不動桿菌的耐藥情況和醫院感染判定結局，將納入患者分別劃分為 CRAB 感染組、碳青霉烯類抗生素敏感的鮑曼不動桿菌（carbapenem-sensitive Acinetobacter baumannii, CSAB）感染組和 CRAB 定植組。
感染判定依據為《醫院感染診斷標準（試行）》[8]。所有感染病例均經過了“耐藥菌預警+臨床判定+院級復核”的審核程序：首先由成都易歐科技有限公司醫院感染管理信息系統 v7.0 對所有微生物檢驗室分離出的鮑曼不動桿菌患者進行預警，然后由各管床醫生進行初步判定，最后由 4 名感染內科醫生進行復核。既往研究表明，該程序有效確保了感染判定的科學性和準確性[9]。
1.2.2 質量控制
根據《醫院感染監測規范》[10]，由醫院感染控制中心專職人員每日對入住患者標本中檢出的 CRAB 進行主動監測并填寫“多重耐藥菌檢出情況個案記錄表”。
1.2.3 資料收集
從入院患者診療電子記錄中收集所有臨床資料。參考文獻[11-13]納入以下研究因素：患者人口學特征（年齡、性別），入院感染情況（社區感染），輸血或使用血制品，侵入性操作（泌尿道插管、血液透析、靜脈插管、機械通氣、氣管切開、手術），慢性病患病情況（高血壓[14]、糖尿病[15]、慢性阻塞性肺疾病[16]），惡性腫瘤，臟器衰竭情況（肝臟衰竭、腎臟衰竭、心臟衰竭、呼吸衰竭）等[17]。臨床指標包括最大白細胞計數、最大中性粒細胞計數、最大 C 反應蛋白計數、最大降鈣素原計數。
1.2.4 研究指標
由于研究對象檢出鮑曼不動桿菌后的 30 d 死亡率，反映患者醫院內獲得鮑曼不動桿菌后（包括感染和定植）30 d 的死亡情況。因此對檢出鮑曼不動桿菌 30 d 內出院時存活的患者，在第 30 天對患者進行一次電話隨訪，了解其預后情況。
1.2.5 病原菌鑒定及藥物敏感性（藥敏）試驗
采用紙片擴散法（Kirby-Bauer 法）和最低抑菌濃度法，依據 2015 年美國臨床實驗室標準化委員會標準[18]對所有非重復（對已檢出 CRAB 的患者不重復做藥敏）鮑曼不動桿菌進行藥敏試驗。
1.3 統計學方法
采用 Stata 15.0 和 SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表達，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用最小顯著差法（LSD 法）；偏態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗（組間兩兩比較使用 Stata 的 kwallis2 命令）。計數資料采用例數和百分比表示，多組間比較采用 Pearson χ2檢驗、似然比χ2檢驗，兩兩比較使用 Bonferroni 法。
在死亡風險及其影響因素的分析中，因本研究主旨在于探討 CRAB 感染的死亡風險及其危險因素，故模型擬合時未涉及 CRAB 定植與 CSAB 感染的關系。本研究分別使用 Kaplan-Meier 和 Cox 比例風險模型，采用逐步后退法篩選變量，計算風險比（hazard ratio, HR）和 95%置信區間（confidence interval, CI），使用預測生存概率圖法對 Cox 比例風險模型的擬合優度進行檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基本特征
共納入患者 696 例。其中，CRAB 感染 392 例，CRAB 定植 267 例，CSAB 感染 37 例。
3 組患者的臨床資料比較見表1。3 組患者的死亡、入院時社區感染、輸血或使用血制品、氣管切開、心臟衰竭比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；3 組間其余臨床特征比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。組間兩兩比較結果顯示，CRAB 定植組（χ2=5.851，P=0.016）、CSAB 感染組（χ2=8.548，P=0.003）的死亡率均低于 CRAB 感染組；CRAB 定植組入院時社區感染率高于 CRAB 感染組（χ2=10.102，P=0.001），氣管切開則低于 CRAB 感染組（χ2=11.203，P=0.001）；其余組間兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
3 組患者的臨床資料比較
3 組患者的感染指標比較見表2。3 組患者的感染指標比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較結果顯示，CRAB 定植組的最大白細胞計數（P=0.002）、最大 C 反應蛋白水平（P=0.011）、最大降鈣素原水平（P=0.003）均低于 CRAB 感染組；CSAB 感染組的最大中性粒細胞計數均低于 CRAB 感染組（P=0.007）、CRAB 定植組（P=0.012）；其余組間兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
3 組患者的感染指標比較
2.2 Cox 比例風險模型分析結果
將表1 中患者的臨床資料指標全部納入，變量賦值情況見表3。Cox 比例風險模型分析結果（表4）顯示，CRAB 感染組與 CRAB 定植組相比，增加 30 d 死亡風險的因素包括輸血或使用血制品、機械通氣、呼吸衰竭、最大降鈣素原和年齡；CRAB 感染組與 CSAB 感染組相比，增加 30 d 死亡風險的因素包括輸血或使用血制品、呼吸衰竭。
表3
變量賦值情況
表4
30 d 死亡風險的 Cox 比例風險模型分析結果
預測生存概率圖的結果顯示預測曲線與實際生存概率曲線基本重合，曲線的一致性較好，可以認為 Cox 比例風險模型擬合優度較好，見圖1。
圖1
預測生存概率圖
2.3 Kaplan-Meier 分析結果
與 CSAB 感染組相比，CRAB 感染組的 30 d 死亡風險明顯較高（χ2=4.837，P=0.028），見圖2a。與 CRAB 定植組相比，CRAB 感染組的 30 d 死亡風險無明顯差異（χ2=0.219，P=0.640），見圖2b。
圖2
Kaplan-Meier 分析結果
a. CRAB 感染組與 CSAB 感染組 30 d 死亡風險比較；b. CRAB 感染組與 CRAB 定植組 30 d 死亡風險比較
3 討論
鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜，最新的專家共識認為其與膜孔蛋白改變與缺失、水解的生成、外排泵的過表達、靶位點的改變、修飾酶的產生和生物膜的形成等機制有關[19]，其中生物膜的形成被認為是導致 CRAB 在醫院流行的主要原因[20]。生物膜使鮑曼不動桿菌能適應干燥惡劣的環境，在膜群落內實現耐藥基因的水平轉移[21]，并一定程度上抑制抗菌藥物和消毒劑的殺滅作用[22]，給醫院感染防控和臨床抗感染治療帶來巨大挑戰。本研究小組既往研究時發現，ICU 內的 CRAB 檢出率很高，已達到 40%以上，碳青霉烯類耐藥比例更是在 90%以上[23]，同時，本研究結果顯示 CRAB 感染后各項感染指標均高于 CRAB 定植組和 CSAB 感染組，死亡率達 27.30%，與孫海芳等[24]報道的 26.4%接近，黃文治等[25]發現 CRAB 一旦引起血流感染，死亡率更是高達 33.8%。鑒于 CRAB 具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，及其較高的死亡率，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》將 CRAB 視為目前我國最重要的“超級細菌”[26]，所以預防和控制 CRAB 感染的發生與傳播已勢在必行[27]。
本研究發現 CRAB 感染組與 CRAB 定植組的 30 d 死亡風險沒有統計學差異（P>0.05），而 CRAB 感染組較 CSAB 感染組的 30 d 死亡風險高，差異有統計學意義（P<0.05），提示患者死亡風險更多的來自于細菌耐藥而非感染狀態，這一結果充分說明了有效控制 CRAB 死亡率的方法應重點放在減少 CRAB 的醫院獲得率，所以，做好醫院感染防控遏制細菌耐藥傳播，切斷 CRAB 傳播鏈，避免交叉污染就顯得格外重要。從降低死亡風險來看，CRAB 主動篩查和去定植是有必要的，而 2019 年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預防與控制技術指引》僅針對碳青霉烯耐藥腸桿菌建議實施主動篩查[27]，本研究從降低患者死亡風險角度考慮，認為有必要針對 CRAB 進行常規主動篩查。關于去定植措施目前國內沒有循證學的依據支持，雖然國外有證據表明葡萄糖氯已定去定植在 ICU 中可減少耐甲氧西林葡萄球菌的交叉污染率，但美國疾病預防控制中心鑒于葡萄糖氯已定會加速細菌耐藥[28]，僅建議在針對耐甲氧西林葡萄球菌防控時將氯己定作為加強的控制措施[29]，值得注意的是，2021 年國內發布的《臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識》中 CRAB 的去定植推薦等級是高于其他耐碳青霉烯類革蘭陰性菌[19]。
在患者 30 d 死亡風險的危險因素中，需要特別注意的是呼吸衰竭和輸血或使用血制品。在重癥患者中積極糾正呼吸衰竭，避免病情惡化[30]，是降低 CRAB 感染死亡風險的關鍵之一。目前輸血或使用血制品做為醫院感染的獨立危險因素并未得到廣泛的關注，既往研究已提出需強化輸血或使用血制品的常規監測[30]。輸血或使用血制品增加醫院感染風險被認為是血液或血制品中的免疫因子誘導機體產生了炎性反應[31]。李瑛等[32]研究顯示輸血或使用血制品會顯著增加碳青霉烯耐藥腸桿菌的 30 d 死亡風險，本研究結果與之一致。
本研究尚存在一些不足：一是既往研究提示血清白蛋白可能是 CRAB 感染后死亡率的獨立危險因素[33]，因未收集到相關數據可能會影響本研究模型擬合優度，今后的研究應盡可能全面地收集臨床特征完善模型擬合；二是本研究是單中心的回顧性隊列研究，結論需要更大的多中心隨機研究來加以證實。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
