Barrett 食管（Barrett’s esophagus，BE）是目前公認的食管腺癌的癌前病變。性別、年齡、肥胖、吸煙等因素與 BE 發病密切相關，但其確切發病機制目前仍不清楚。胃腸道微生態對人體具有重要意義，與人體免疫、腫瘤、慢性炎癥、營養吸收、物質代謝等方面息息相關，其可能與 BE 的發生及發展密切相關。該文就 BE 與胃腸道微生態相關性的研究進展作一綜述，旨在為進一步明確 BE 發病機制并靶向干預 BE 提供依據。
引用本文： 徐志洪, 張秀梅, 熊鑫, 馮才舉, 湯世琳, 何素玉. Barrett 食管與胃腸道微生態研究進展. 華西醫學, 2022, 37(10): 1594-1600. doi: 10.7507/1002-0179.202204080 復制
Barrett 食管（Barrett’s esophagus，BE）是指食管遠端正常的鱗狀上皮被柱狀上皮所取代[1]。BE 患者發展為食管腺癌的風險是健康人群的 10～30 倍[2]。半個世紀以來，BE 的發病率逐年上升，目前全球 BE 的平均患病率約 1.5%[3-4]。據統計，BE 惡變進展為食管腺癌的年平均風險為 0.1%～0.6%[3, 5-6]，且食管腺癌的預后較差，5 年生存率僅 20%左右[7]。BE 作為當前已知的食管腺癌最重要的危險因素之一，認識其發病及致癌的潛在機制對防治食管腺癌具有重要意義。胃腸道微生態和人體免疫及消化系統疾病的相關性是目前的研究熱點，多種疾病與胃腸道微生態紊亂可能相關[8]。與正常人群相比，BE 患者的胃腸道菌群發生了不同程度的改變，胃腸道微生態紊亂可能直接或間接促進 BE 的發生和發展。該文從胃腸道微生態層面著手，就 BE 患者口腔、食管、胃及腸道微生態的特點及其與 BE 的可能相關性進行綜述，旨在進一步明確 BE 的潛在發病機制，從而為靶向干預 BE 提供依據。
1 BE 與口腔菌群
口腔為消化道的起始部位，是體外微生物進入人體的主要通道，存在著數萬億微生物[9]。健康人口腔中約有 700 多種細菌，在屬水平，主要包括鏈球菌屬、韋榮球菌屬、奈瑟菌屬、梭桿菌屬、普雷沃菌屬[10]。口腔菌群紊亂不僅會引起牙周炎、齲齒等口腔疾病，BE、嗜酸性粒細胞性食管炎及食管癌等食管疾病與其也具有一定相關性[11]。
BE 患者的口腔菌群與正常人存在顯著差異，口腔菌群與 BE 相關。Snider 等[12]進行了一項病例對照研究，該研究納入 49 例研究對象，其中 32 例為 BE 患者，17 例為正常對照者，收集唾液樣本進行 16S 核糖體 RNA 基因測序，結果顯示，在門水平，兩組都主要由厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門、放線菌門及梭桿菌門 5 個菌門組成，兩組菌群α多樣性沒有顯著差異，但β多樣性存在明顯差異，主要表現為 BE 患者口腔中厚壁菌門的相對豐度顯著增加，而變形菌門相對豐度減少。在門以下水平，BE 患者腸桿菌科、鏈球菌屬及韋榮球菌屬的相對豐度增加，已知腸桿菌科細菌與感染和炎癥相關；此外，BE 患者勞特羅普菌屬、棒狀桿菌屬及奈瑟菌屬減少，勞特羅普菌屬減少可能導致其他促炎細菌的增殖。進一步的研究發現，與無異型增生的 BE 患者比較，合并高度異型增生和食管腺癌患者的腸桿菌科細菌相對豐度顯著增加，唾液中腸桿菌科細菌的相對豐度或可用于監測 BE 是否進展，更具意義的是，通過分析唾液中勞特羅普菌屬、鏈球菌屬及未分類擬桿菌屬的相對豐度，或可準確識別機體是否患有 BE[12]。在另一項研究中，Okereke 等[13]使用無菌拭子對 BE 患者的懸雍垂進行取樣，研究表明 BE 患者的口腔菌群以革蘭陰性菌為優勢菌群，其中梭桿菌屬（30%）、普雷沃菌屬（30%）的相對豐度最高，而鏈球菌屬約 5%。盡管研究顯示 BE 患者的口腔菌群發生了顯著改變，口腔菌群與 BE 相關，某些特定菌屬如勞特羅普菌屬、鏈球菌屬可能成為 BE 的潛在標志物，但目前尚不明確口腔菌群對 BE 發生及進展的具體作用機制，仍需未來進一步的研究去揭示。
2 BE 與食管菌群
由于食管的解剖位置特殊，其菌群會受到口腔及胃內菌群不同程度的影響，既往認為食管菌群與口腔菌群大致相似，但實際上食管具有不同于胃及口腔的菌群特征[14]。為了闡明食管的菌群特征，取樣是菌群研究的關鍵步驟之一。目前食管菌群研究的取樣方法主要包括內鏡下活檢鉗取樣及細胞刷黏液取樣，其中以內鏡下活檢鉗取樣居多。相較于食管黏液中的菌群，定植于食管黏膜中的菌群可能更穩定，與食管疾病的聯系更為緊密，故目前絕大多數研究集中于食管黏膜菌群。既往研究顯示，正常人食管黏膜菌群主要為革蘭陽性需氧菌，以厚壁菌門中的鏈球菌屬為主，正常人此種特征的菌群被命名為Ⅰ型菌群[15]。在門水平，正常人食管黏膜菌群中厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、TM7 門較多；在屬水平，主要為厚壁菌門中的鏈球菌屬、擬桿菌門中的普雷沃菌屬、變形菌門中的奈瑟菌屬與嗜血桿菌屬、放線菌門中的放線菌屬及梭桿菌門中的梭桿菌屬等[16-18]。
研究顯示，BE 患者的食管菌群與正常人存在顯著差異，主要表現為食管黏膜中革蘭陽性需氧菌顯著減少，而革蘭陰性厭氧菌及微需氧菌的比例顯著增加[15, 19]。在屬水平，正常人占優勢的革蘭陽性鏈球菌屬在 BE 患者中顯著減少，而韋榮球菌屬、普雷沃菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、彎曲桿菌屬和梭桿菌屬等革蘭陰性菌相對豐度增加，BE 患者此種特征的菌群被命名為Ⅱ型菌群。革蘭陽性鏈球菌屬的比例在Ⅱ型菌群中（30%）顯著低于Ⅰ型菌群（78.8%），而革蘭陰性菌在Ⅱ型菌群中（53.4%）顯著高于Ⅰ型菌群（14.9%）[15, 19]。這種改變在另一項食管黏膜菌群相關研究中也得到證實，該研究發現，與健康人群相比，BE 患者食管黏膜菌群發生了從革蘭陽性菌向革蘭陰性菌的特征性轉變[20]。
食管黏膜菌群異常可能與 BE 的發生有關。目前已發現彎曲桿菌、嗜血桿菌、梭桿菌及大腸桿菌等菌群與 BE 密切相關。Blackett 等[21]在 BE 患者食管黏膜中共檢測出 23 屬 61 種細菌，與健康人食管黏膜菌群比較，除彎曲桿菌外的其他菌群均呈現下降趨勢，45 例 BE 患者中有 19 例（42.2%）存在彎曲桿菌，而 39 例健康人中只有 5 例（12.8%）發現彎曲桿菌，提示彎曲桿菌與 BE 發生相關。還有研究顯示，彎曲桿菌可以通過細胞致死性膨脹毒素促進胃腸道腫瘤的發生[22]。此外，食管黏膜彎曲桿菌的定植可使白細胞介素（interleukin，IL）-18 的表達顯著增加，IL-18 可誘導促炎細胞因子表達，IL-18 信號傳導與 BE 和食管腺癌密切相關[23]，提示彎曲桿菌與 BE 的發生有很強的相關性。對于嗜血桿菌與 BE 發生的相關性，有學者對 BE 患者食管不同部位黏膜的菌群進行了研究，發現在食管黏膜中共有 34 個細菌屬相對豐度>0.01，其中鏈球菌遍布整個食管黏膜，食管近端革蘭陽性菌的百分比遠高于食管遠端，嗜血桿菌在食管遠端 BE 黏膜中尤為豐富，在食管其他部位黏膜中則幾乎不存在，提示嗜血桿菌可能與 BE 關系密切[24]。而對于梭桿菌與 BE 的相關性，Liu 等[17]研究發現 BE 患者食管黏膜可檢測出正常人食管黏膜上皮中不存在的梭桿菌，而梭桿菌可能通過促進局部炎癥參與 BE 的發生。此外，大腸桿菌也可能與 BE 存在較強關聯，60%的食管遠端 BE 黏膜和 100%的食管腺癌組織中可檢測到大腸桿菌，而癌旁正常組織、其他類型胃食管反流病中未檢測到大腸桿菌[25]。Gall 等[26]發現 BE 病變黏膜中鏈球菌屬與普雷沃菌屬的比率與 BE 的危險因素食管裂孔疝的大小呈明顯負相關（P=0.001），食管裂孔疝越大，抗反流屏障缺損越大，出現 BE 的可能性越大。不難看出，盡管不同研究在食管黏膜特定菌群檢出上存在一定差異，但大多數研究均發現 BE 患者的食管黏膜菌群中含有更多的革蘭陰性菌。BE 患者這種特殊的菌群特征可能與胃酸和膽汁反流、食管遠端微環境變化及相鄰部位菌群影響等因素密切相關[27]，但其具體機制尚不明確。
有學者對食管黏膜菌群的改變促進 BE 發生和發展的可能機制進行了探討，食管黏膜中革蘭陰性菌增多可能通過脂多糖-Toll 樣受體 4-核因子κB 機制發揮重要作用，而胃食管反流可能是這一過程的重要條件，脂多糖為革蘭陰性菌細胞壁的組成部分，可被食管上皮細胞的 Toll 樣受體 4 所識別，脂多糖與 Toll 樣受體 4 結合可激活下游的核因子κB，從而參與人體免疫、炎癥反應、細胞增殖與凋亡[28]。研究表明，胃酸或膽汁的反流可增加食管上皮細胞 Toll 樣受體 4 的表達，與食管正常鱗狀上皮相比，BE 黏膜中 Toll 樣受體 4 的表達增加，并且反流所致的食管上皮損傷可使 Toll 樣受體 4 與脂多糖等物質結合增加[29]。除脂多糖-Toll 樣受體 4-核因子κB 這一經典途徑外，革蘭陰性菌脂多糖還可通過其他替代途徑激活核因子κB，如脂多糖可以直接刺激巨噬細胞等炎癥細胞，釋放白三烯α、白三烯β、CD40 配體等細胞因子與食管上皮細胞受體相結合，從而激活核因子κB 通路，通路激活后通過以下 3 個方面促進 BE 的發生及發展：① 上調 IL-1β、IL-8、IL-6、IL-4、腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子基因表達，引發食管慢性炎癥，慢性炎癥對 BE 的發生和發展具有關鍵作用[30]。研究顯示，BE 患者長期聯合使用埃索美拉唑及阿司匹林治療，可減少高度異型增生及腺癌等不良事件的發生[31]，這可能是因為抑酸劑及阿司匹林在一定程度上削弱了食管的慢性炎癥。② 促使誘導型一氧化氮合酶及環氧化酶-2 的基因高表達[32]。一方面，誘導型一氧化氮合酶及環氧化酶-2 增多可引發或加重胃食管反流，反流的胃酸、膽汁等物質可導致食管黏膜損傷并產生炎性微環境，促進異型增生和癌癥的發生[33]。另一方面，環氧化酶-2 過度表達可促進血管生成和細胞增殖，減少細胞凋亡，導致 BE 進展。③ 促進原癌基因 c-myc、細胞周期蛋白 D1、B 細胞淋巴瘤-2、B 細胞淋巴瘤-XL、凋亡抑制因子等基因高表達，引起細胞增殖和凋亡異常，進一步促進 BE 及食管腺癌的發生和發展[30]。
綜上，大多數研究表明食管黏膜菌群異常與 BE 發生和發展可能相關，但也有少數研究顯示二者無明顯相關性，需進一步研究證實二者相關性及可能機制[34]。
3 BE 與胃部菌群
最初，相關研究認為胃內是無菌的，而如今研究已證實，胃具有獨立的菌群，其穩態對人體健康發揮著重要作用[35]。胃內菌群包含胃液中的菌群及胃黏膜菌群，胃液與胃黏膜的菌群種類相似，但二者仍具有一定的差異性。胃液由鹽酸、脂肪酶及胃蛋白酶等物質組成，胃液菌群的多樣性較胃黏膜豐富。研究表明，在健康人胃液中，最豐富的 3 個門類依次為厚壁菌門（38.86%）、變形菌門（20.01%）及擬桿菌門（17.33%）；而胃黏膜中最豐富的 3 個門類分別為變形菌門（59.30%）、厚壁菌門（14.37%）和擬桿菌門（7.94%）[36]。
胃液中的菌群可反流至食管，長期胃食管反流可影響食管的菌群結構。然而，目前鮮有針對胃液菌群如何影響食管菌群及胃液中菌群與 BE 相關性的研究。目前研究多集中于胃黏膜菌群及其與 BE 的相關性。研究顯示，胃黏膜優勢菌群主要有 5 個門類，分別為變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、梭桿菌門，其中又以變形菌門中的螺桿菌屬及奈瑟菌屬、厚壁菌門中的鏈球菌屬及韋榮球菌屬、放線菌門中的放線菌屬、擬桿菌門中的普雷沃菌屬、梭桿菌門中的梭桿菌屬等為主[37-39]。關于 BE 與胃黏膜菌群的相關性，目前研究較少，主要集中于 BE 與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的相關性研究，且二者關系仍存在一定爭議。
3.1 BE 與 Hp
Hp 是一種革蘭陰性微需氧細菌，為胃內最普遍的病原體之一。Hp 在酸性環境中能長期定植存活，且可通過口-口、糞-口等途徑在人群間傳播。Hp 已被發現與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等多種胃腸道疾病相關[40]。Hp 已被世界衛生組織和國際癌癥研究機構列為胃癌Ⅰ類致癌物，目前我國成人 Hp 感染率平均為 49.6%，且不同人群及不同地區感染率不同，感染率波動范圍為 20.6%～81.8%[41-42]。越來越多的研究顯示 BE 和 Hp 感染存在一定相關性，但目前仍有爭議，主要有以下 3 種觀點：① Hp 和 BE 呈負相關，即 Hp 感染可以減少 BE 的發生；② Hp 和 BE 呈正相關，即 Hp 感染可促進 BE 的發生；③ Hp 和 BE 之間無明顯相關性。
3.1.1 BE 與 Hp 感染呈負相關
目前，絕大多數研究支持該觀點。研究顯示，近年來 Hp 感染呈下降趨勢[43]，與其相關的消化性潰瘍、胃癌等疾病的發病率也逐漸下降[44]。但 BE 的發病率卻呈上升趨勢，提示 Hp 感染與 BE 可能呈負相關[45-46]。
有研究對健康人群與 BE 患者的 Hp 感染狀態進行了比較，發現 BE 患者的 Hp 感染率（16.1%）顯著低于健康人群的 Hp 感染率（33.3%）[47]。這一研究結果在 Wang 等[48]的另一項研究中也得到證實，該研究納入 1308 例 BE 患者，并以同期 1388 例健康人群作為對照，結果顯示 BE 患者的 Hp 感染率顯著低于健康人群，且 Hp 感染與 BE 的發生風險呈負相關；進一步的亞組分析顯示，caga 陽性 Hp 菌株的患者其 BE 發生率顯著低于感染其他型 Hp 菌株的患者。
既然 BE 中的 Hp 感染率顯著低于健康人群，存在 Hp 是否可能減少 BE 的發生，從而對食管具有保護作用，根除 Hp 是否會導致 BE 發生率的增加，眾多學者也對這些問題進行了探討。郭薇薇等[49]進行的一項 meta 分析對根除 Hp 后 BE 發病率的變化進行了研究，該研究共納入 16 項隨機對照研究，結果發現根除 Hp 可增加胃食管反流病的發病率，加重胃食管反流病相關癥狀；進一步對隨訪時間進行分層分析發現，隨訪時間>1 年更能體現根除 Hp 后誘發或加重胃食管反流病相關癥狀的可能，而 BE 作為胃食管反流病的一種重要表現形式，也隨之顯著增加，表明 Hp 感染可能對食管具有保護作用。
另一項關于 Hp 感染與 BE 的 meta 分析不僅對 Hp 感染與 BE 發生的相關性進行了研究，還進一步對 Hp 感染與 BE 進展并發生腸化的可能相關性進行了探討[50]。該 meta 分析納入 72 項研究，共計 84717 例 BE 患者及 390749 例健康對照者，結果顯示 Hp 感染可顯著降低 BE 的發生率。進一步的亞組分析顯示，相較于未伴發腸化及短節段 BE，Hp 感染可顯著降低伴有腸化的 BE 發生率及長節段 BE 的發生率，且 Hp 感染對 BE 發生率的影響沒有地域差異性，提示 Hp 感染可能是 BE 發生的重要保護因素[50]。
盡管眾多研究已發現 Hp 感染可能減少 BE 的發生，從而對食管具有保護作用，但目前具體保護機制尚未明確，有學者對其可能的潛在機制進行了探討，其可能機制主要包括 4 個方面[50-52]：① Hp 感染可破壞胃壁細胞，導致慢性萎縮性胃炎，使胃酸分泌減少，減少了酸反流；② 根除 Hp 可能增加血清胃饑餓素水平，而后者可刺激食欲，促進胃排空及生長激素的分泌，導致肥胖的產生，從而導致 BE 的發生與發展；③ Hp 感染對體內瘦素及生長激素釋放肽具有一定調節作用，根除 Hp 可出現上述激素失調，促使肥胖及糖尿病的發生，一定程度上促進胃食管反流及 BE 的發生；④ caga 陽性 Hp 可能通過減少肥胖的發生使循環中胰島素水平下降，導致胰島素樣生長因子-1 生物利用度下降，從而抑制食管 BE 上皮細胞增殖。Hp 感染可能通過以上機制減少 BE 的發生與發展，但哪種因素起主要作用，以及是否還存在其他可能的相關機制有待進一步研究證實。
3.1.2 BE 與 Hp 感染呈正相關
盡管大多數研究者傾向于 Hp 感染與 BE 呈負相關，但也有研究顯示 BE 與 Hp 感染呈正相關，在日本進行的一項橫斷面研究納入 41065 例無癥狀的研究對象，使用 logistic 回歸分析來評估 BE 與 Hp 感染的相關性[53]。結果顯示，Hp 陽性與較低的長節段 BE 患病率和較高的短節段 BE 患病率均顯著相關；亞組分析顯示，Hp 可能是短節段 BE 的危險因素，尤其是沒有反流性食管炎時[53]。Hp 感染還可促進食管炎的發生，介導 BE 的進展[54-55]。Chu 等[55]對雄性大鼠實施食管胃十二指腸吻合術，構建胃酸和膽汁反流模型，之后進行胃內 Hp 灌注，將小鼠飼養 36 周后切除食管，分析 Hp 對反流性食管損傷的影響。結果顯示，食管黏膜中 Hp 定植可加重食管炎癥，進一步促進 BE 和食管腺癌的發生，其潛在的分子機制可能是：① Hp 可能通過誘導尾側型同源框轉錄因子-2 及黏蛋白-2 在食管黏膜異位表達，導致腸上皮化生及腫瘤；② Hp 感染可上調細胞周期蛋白 D1 和 c-myc mRNA 的表達，引起食管黏膜細胞增殖和凋亡失衡[55]。
3.1.3 BE 與 Hp 感染無相關
目前，盡管較多研究已經發現 BE 和 Hp 感染相關，但也有學者認為二者并無確切相關性。有研究發現，根除 Hp 后 BE 及食管腺癌的患病風險并沒有隨時間推移而增加[56]。Adachi 等[57]進行的一項探討 BE 與 Hp 感染相關性的研究分析了 BE 在 Hp 陰性、Hp 陽性及根除 Hp 患者中的發生率。該研究納入 3353 例研究對象，其中 1885 例（56.2%）為 BE 患者。BE 在 Hp 陰性、Hp 陽性及根除 Hp 患者中的發生率分別為 41.7%、64.4%及 69.9%。進一步的組間分析顯示，BE 在 Hp 感染狀態不同的 3 組中的發生率差異無統計學意義[57]。該結論在另一項研究中也得到證實，Aghayeva等[58]共納入 3317 例門診患者進行研究。其中，87 例患者診斷為 BE，167 例未合并 BE 的患者為對照組。該研究發現，BE 組與對照組比較，兩組 Hp 感染率差異無統計學意義（63.9% vs 61.7%），其中 BE 的發生、BE 的長度及 BE 是否伴發異型增生均與 Hp 感染不相關（P>0.05）。
綜上，盡管大多數學者傾向于 BE 的發生與 Hp 感染呈負相關，Hp 感染可通過減少 BE 的發生，從而對食管具有保護作用，但 BE 與 Hp 感染的相關性仍具有一定爭議，仍需前瞻性、大樣本、多中心隨機對照試驗進一步證實二者的可能相關性。
3.2 BE 與胃部其他菌群
目前，胃黏膜菌群研究多集中在 Hp 感染與胃腸道疾病的相關性，而鮮有研究對非 Hp 菌群進行直接探討。有限的關于胃內非 Hp 菌群與 BE 的相關性研究也是通過前者對 Hp 感染狀態的影響進行探討。胃黏膜非 Hp 菌群可能通過影響 Hp 感染的狀態間接影響 BE 的發生與進展。研究顯示，尿素酶 b 陽性的重組枯草芽孢桿菌可能通過增強胃黏膜免疫反應，對 Hp 起拮抗作用[59]。也有研究顯示，布拉酵母菌可通過升高胃液及血清中特異性免疫球蛋白 A 的濃度，減少 Hp 對人體的侵襲[60]。胃黏膜非 Hp 菌群可能通過抑制 Hp 間接影響 BE 的發生和發展，有關 BE 與胃黏膜非 Hp 菌群的相關性，還需未來更多研究去證實。
4 BE 與腸道菌群
人體腸道內居住著無數的微生物，其中絕大多數為細菌。研究表明，在門水平，正常人腸道菌群主要為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門約占菌群總數的 90%[61]。腸道菌群失調可誘發一系列疾病，包括代謝性疾病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、精神病、癌癥等[62]。目前鮮有 BE 與腸道菌群的直接相關性研究，兩者的確切相關性尚不明確。
相較于食管菌群，腸道菌群與 BE 的相關性似乎并不顯著，但研究表明 BE 高危人群的腸道菌群發生了不同程度的改變，這可能參與了 BE 的發生與發展，BE 高危人群如男性、吸煙及肥胖人群的腸道菌群多樣性降低，嗜黏蛋白阿克曼菌等抗炎菌減少[63-65]。嗜黏蛋白阿克曼菌是一種定植于腸道黏液層的厭氧菌，占健康成年人腸道菌群總數的 1%～4%，嗜黏蛋白阿克曼菌具有調節機體免疫、維持腸道屏障功能及抑制炎癥反應等生物學功能[66-68]。嗜黏蛋白阿克曼菌減少導致的脂多糖易位及機體慢性炎癥狀態，可能參與了 BE 的發生與發展。而 BE 高危群體如肥胖人群腸道中梭菌屬、葡萄球菌屬等促炎菌的相對豐度增加，這介導了機體慢性炎癥[69]。此外，BE 高危人群腸道內乳酸桿菌增多及普氏棲糞桿菌減少，可導致血漿胃饑餓素水平升高及腸道短鏈脂肪酸水平降低，而高水平的胃饑餓素及低水平的短鏈脂肪酸與 BE 風險增加有關[70-71]。腸道菌群失調引發的機體代謝、免疫異常及慢性炎癥狀態，可能與 BE 相關，但仍需要進一步研究證實兩者的相關性。
5 小結與展望
食管腺癌的發病率逐年上升，BE 作為食管腺癌已知的最重要的危險因素之一應引起重視[72]。BE 患者胃腸道菌群較健康人群存在顯著差異，胃腸道微生態可能參與了 BE 的發生及發展。BE 的發病及其進展的相關可能機制雖未完全明確，但通過本綜述可見：首先，在口腔菌群方面，BE 與口腔菌群相關，特定的口腔菌群或可用于區分機體是否患有 BE 以及預測 BE 是否進展，但這需更多研究去驗證。口腔菌群與 BE 發生和發展的確切相關性還需進一步研究闡明。其次，在食管黏膜菌群方面，BE 患者的革蘭陰性菌比例較健康人群顯著增加，這可能是長期胃酸、膽鹽等物質的反流刺激所引起。反流產生的慢性炎癥及菌群改變通過進一步加重局部炎癥及其他機制，導致 BE 的發生和發展。再次，在胃黏膜菌群方面，BE 的發生與 Hp 感染密切相關。絕大多數學者認為 Hp 感染可減少 BE 的發生，對食管具有一定的保護作用，但仍有少數學者持不同的觀點。胃液中菌群及胃黏膜其他非 Hp 菌群是否與 BE 密切相關，仍值得關注。最后，在腸道菌群方面，BE 與腸道菌群直接相關的研究鮮有，但已有眾多研究顯示，BE 高危人群可能通過腸道菌群參與 BE 的發生和發展。但仍需進一步研究證實腸道菌群與 BE 的可能相關性。
綜上，BE 患者與健康人群相比較，胃腸道微生態的確發生了不同程度的改變。胃腸道微生態或可通過直接或間接的方式參與 BE 的發生及發展。但胃腸道微生態受諸多因素影響，如何避免及減少干擾因素的影響，探明胃腸道特定部位的特定菌群在 BE 發生和發展中的具體作用及其可能機制，還需要進一步研究明確與證實。相信隨著各種檢測設備及方法的問世，微生態研究將進一步深入并細化，BE 與胃腸道微生態的相關性將會進一步明確。特定的胃腸道菌群變化可能與 BE 的發生和發展密切相關，通過人為靶向干預特定部位的特定菌群，或可減少 BE 的發生，提前防治 BE 相關的不良后果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
Barrett 食管（Barrett’s esophagus，BE）是指食管遠端正常的鱗狀上皮被柱狀上皮所取代[1]。BE 患者發展為食管腺癌的風險是健康人群的 10～30 倍[2]。半個世紀以來，BE 的發病率逐年上升，目前全球 BE 的平均患病率約 1.5%[3-4]。據統計，BE 惡變進展為食管腺癌的年平均風險為 0.1%～0.6%[3, 5-6]，且食管腺癌的預后較差，5 年生存率僅 20%左右[7]。BE 作為當前已知的食管腺癌最重要的危險因素之一，認識其發病及致癌的潛在機制對防治食管腺癌具有重要意義。胃腸道微生態和人體免疫及消化系統疾病的相關性是目前的研究熱點，多種疾病與胃腸道微生態紊亂可能相關[8]。與正常人群相比，BE 患者的胃腸道菌群發生了不同程度的改變，胃腸道微生態紊亂可能直接或間接促進 BE 的發生和發展。該文從胃腸道微生態層面著手，就 BE 患者口腔、食管、胃及腸道微生態的特點及其與 BE 的可能相關性進行綜述，旨在進一步明確 BE 的潛在發病機制，從而為靶向干預 BE 提供依據。
1 BE 與口腔菌群
口腔為消化道的起始部位，是體外微生物進入人體的主要通道，存在著數萬億微生物[9]。健康人口腔中約有 700 多種細菌，在屬水平，主要包括鏈球菌屬、韋榮球菌屬、奈瑟菌屬、梭桿菌屬、普雷沃菌屬[10]。口腔菌群紊亂不僅會引起牙周炎、齲齒等口腔疾病，BE、嗜酸性粒細胞性食管炎及食管癌等食管疾病與其也具有一定相關性[11]。
BE 患者的口腔菌群與正常人存在顯著差異，口腔菌群與 BE 相關。Snider 等[12]進行了一項病例對照研究，該研究納入 49 例研究對象，其中 32 例為 BE 患者，17 例為正常對照者，收集唾液樣本進行 16S 核糖體 RNA 基因測序，結果顯示，在門水平，兩組都主要由厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門、放線菌門及梭桿菌門 5 個菌門組成，兩組菌群α多樣性沒有顯著差異，但β多樣性存在明顯差異，主要表現為 BE 患者口腔中厚壁菌門的相對豐度顯著增加，而變形菌門相對豐度減少。在門以下水平，BE 患者腸桿菌科、鏈球菌屬及韋榮球菌屬的相對豐度增加，已知腸桿菌科細菌與感染和炎癥相關；此外，BE 患者勞特羅普菌屬、棒狀桿菌屬及奈瑟菌屬減少，勞特羅普菌屬減少可能導致其他促炎細菌的增殖。進一步的研究發現，與無異型增生的 BE 患者比較，合并高度異型增生和食管腺癌患者的腸桿菌科細菌相對豐度顯著增加，唾液中腸桿菌科細菌的相對豐度或可用于監測 BE 是否進展，更具意義的是，通過分析唾液中勞特羅普菌屬、鏈球菌屬及未分類擬桿菌屬的相對豐度，或可準確識別機體是否患有 BE[12]。在另一項研究中，Okereke 等[13]使用無菌拭子對 BE 患者的懸雍垂進行取樣，研究表明 BE 患者的口腔菌群以革蘭陰性菌為優勢菌群，其中梭桿菌屬（30%）、普雷沃菌屬（30%）的相對豐度最高，而鏈球菌屬約 5%。盡管研究顯示 BE 患者的口腔菌群發生了顯著改變，口腔菌群與 BE 相關，某些特定菌屬如勞特羅普菌屬、鏈球菌屬可能成為 BE 的潛在標志物，但目前尚不明確口腔菌群對 BE 發生及進展的具體作用機制，仍需未來進一步的研究去揭示。
2 BE 與食管菌群
由于食管的解剖位置特殊，其菌群會受到口腔及胃內菌群不同程度的影響，既往認為食管菌群與口腔菌群大致相似，但實際上食管具有不同于胃及口腔的菌群特征[14]。為了闡明食管的菌群特征，取樣是菌群研究的關鍵步驟之一。目前食管菌群研究的取樣方法主要包括內鏡下活檢鉗取樣及細胞刷黏液取樣，其中以內鏡下活檢鉗取樣居多。相較于食管黏液中的菌群，定植于食管黏膜中的菌群可能更穩定，與食管疾病的聯系更為緊密，故目前絕大多數研究集中于食管黏膜菌群。既往研究顯示，正常人食管黏膜菌群主要為革蘭陽性需氧菌，以厚壁菌門中的鏈球菌屬為主，正常人此種特征的菌群被命名為Ⅰ型菌群[15]。在門水平，正常人食管黏膜菌群中厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、TM7 門較多；在屬水平，主要為厚壁菌門中的鏈球菌屬、擬桿菌門中的普雷沃菌屬、變形菌門中的奈瑟菌屬與嗜血桿菌屬、放線菌門中的放線菌屬及梭桿菌門中的梭桿菌屬等[16-18]。
研究顯示，BE 患者的食管菌群與正常人存在顯著差異，主要表現為食管黏膜中革蘭陽性需氧菌顯著減少，而革蘭陰性厭氧菌及微需氧菌的比例顯著增加[15, 19]。在屬水平，正常人占優勢的革蘭陽性鏈球菌屬在 BE 患者中顯著減少，而韋榮球菌屬、普雷沃菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、彎曲桿菌屬和梭桿菌屬等革蘭陰性菌相對豐度增加，BE 患者此種特征的菌群被命名為Ⅱ型菌群。革蘭陽性鏈球菌屬的比例在Ⅱ型菌群中（30%）顯著低于Ⅰ型菌群（78.8%），而革蘭陰性菌在Ⅱ型菌群中（53.4%）顯著高于Ⅰ型菌群（14.9%）[15, 19]。這種改變在另一項食管黏膜菌群相關研究中也得到證實，該研究發現，與健康人群相比，BE 患者食管黏膜菌群發生了從革蘭陽性菌向革蘭陰性菌的特征性轉變[20]。
食管黏膜菌群異常可能與 BE 的發生有關。目前已發現彎曲桿菌、嗜血桿菌、梭桿菌及大腸桿菌等菌群與 BE 密切相關。Blackett 等[21]在 BE 患者食管黏膜中共檢測出 23 屬 61 種細菌，與健康人食管黏膜菌群比較，除彎曲桿菌外的其他菌群均呈現下降趨勢，45 例 BE 患者中有 19 例（42.2%）存在彎曲桿菌，而 39 例健康人中只有 5 例（12.8%）發現彎曲桿菌，提示彎曲桿菌與 BE 發生相關。還有研究顯示，彎曲桿菌可以通過細胞致死性膨脹毒素促進胃腸道腫瘤的發生[22]。此外，食管黏膜彎曲桿菌的定植可使白細胞介素（interleukin，IL）-18 的表達顯著增加，IL-18 可誘導促炎細胞因子表達，IL-18 信號傳導與 BE 和食管腺癌密切相關[23]，提示彎曲桿菌與 BE 的發生有很強的相關性。對于嗜血桿菌與 BE 發生的相關性，有學者對 BE 患者食管不同部位黏膜的菌群進行了研究，發現在食管黏膜中共有 34 個細菌屬相對豐度>0.01，其中鏈球菌遍布整個食管黏膜，食管近端革蘭陽性菌的百分比遠高于食管遠端，嗜血桿菌在食管遠端 BE 黏膜中尤為豐富，在食管其他部位黏膜中則幾乎不存在，提示嗜血桿菌可能與 BE 關系密切[24]。而對于梭桿菌與 BE 的相關性，Liu 等[17]研究發現 BE 患者食管黏膜可檢測出正常人食管黏膜上皮中不存在的梭桿菌，而梭桿菌可能通過促進局部炎癥參與 BE 的發生。此外，大腸桿菌也可能與 BE 存在較強關聯，60%的食管遠端 BE 黏膜和 100%的食管腺癌組織中可檢測到大腸桿菌，而癌旁正常組織、其他類型胃食管反流病中未檢測到大腸桿菌[25]。Gall 等[26]發現 BE 病變黏膜中鏈球菌屬與普雷沃菌屬的比率與 BE 的危險因素食管裂孔疝的大小呈明顯負相關（P=0.001），食管裂孔疝越大，抗反流屏障缺損越大，出現 BE 的可能性越大。不難看出，盡管不同研究在食管黏膜特定菌群檢出上存在一定差異，但大多數研究均發現 BE 患者的食管黏膜菌群中含有更多的革蘭陰性菌。BE 患者這種特殊的菌群特征可能與胃酸和膽汁反流、食管遠端微環境變化及相鄰部位菌群影響等因素密切相關[27]，但其具體機制尚不明確。
有學者對食管黏膜菌群的改變促進 BE 發生和發展的可能機制進行了探討，食管黏膜中革蘭陰性菌增多可能通過脂多糖-Toll 樣受體 4-核因子κB 機制發揮重要作用，而胃食管反流可能是這一過程的重要條件，脂多糖為革蘭陰性菌細胞壁的組成部分，可被食管上皮細胞的 Toll 樣受體 4 所識別，脂多糖與 Toll 樣受體 4 結合可激活下游的核因子κB，從而參與人體免疫、炎癥反應、細胞增殖與凋亡[28]。研究表明，胃酸或膽汁的反流可增加食管上皮細胞 Toll 樣受體 4 的表達，與食管正常鱗狀上皮相比，BE 黏膜中 Toll 樣受體 4 的表達增加，并且反流所致的食管上皮損傷可使 Toll 樣受體 4 與脂多糖等物質結合增加[29]。除脂多糖-Toll 樣受體 4-核因子κB 這一經典途徑外，革蘭陰性菌脂多糖還可通過其他替代途徑激活核因子κB，如脂多糖可以直接刺激巨噬細胞等炎癥細胞，釋放白三烯α、白三烯β、CD40 配體等細胞因子與食管上皮細胞受體相結合，從而激活核因子κB 通路，通路激活后通過以下 3 個方面促進 BE 的發生及發展：① 上調 IL-1β、IL-8、IL-6、IL-4、腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子基因表達，引發食管慢性炎癥，慢性炎癥對 BE 的發生和發展具有關鍵作用[30]。研究顯示，BE 患者長期聯合使用埃索美拉唑及阿司匹林治療，可減少高度異型增生及腺癌等不良事件的發生[31]，這可能是因為抑酸劑及阿司匹林在一定程度上削弱了食管的慢性炎癥。② 促使誘導型一氧化氮合酶及環氧化酶-2 的基因高表達[32]。一方面，誘導型一氧化氮合酶及環氧化酶-2 增多可引發或加重胃食管反流，反流的胃酸、膽汁等物質可導致食管黏膜損傷并產生炎性微環境，促進異型增生和癌癥的發生[33]。另一方面，環氧化酶-2 過度表達可促進血管生成和細胞增殖，減少細胞凋亡，導致 BE 進展。③ 促進原癌基因 c-myc、細胞周期蛋白 D1、B 細胞淋巴瘤-2、B 細胞淋巴瘤-XL、凋亡抑制因子等基因高表達，引起細胞增殖和凋亡異常，進一步促進 BE 及食管腺癌的發生和發展[30]。
綜上，大多數研究表明食管黏膜菌群異常與 BE 發生和發展可能相關，但也有少數研究顯示二者無明顯相關性，需進一步研究證實二者相關性及可能機制[34]。
3 BE 與胃部菌群
最初，相關研究認為胃內是無菌的，而如今研究已證實，胃具有獨立的菌群，其穩態對人體健康發揮著重要作用[35]。胃內菌群包含胃液中的菌群及胃黏膜菌群，胃液與胃黏膜的菌群種類相似，但二者仍具有一定的差異性。胃液由鹽酸、脂肪酶及胃蛋白酶等物質組成，胃液菌群的多樣性較胃黏膜豐富。研究表明，在健康人胃液中，最豐富的 3 個門類依次為厚壁菌門（38.86%）、變形菌門（20.01%）及擬桿菌門（17.33%）；而胃黏膜中最豐富的 3 個門類分別為變形菌門（59.30%）、厚壁菌門（14.37%）和擬桿菌門（7.94%）[36]。
胃液中的菌群可反流至食管，長期胃食管反流可影響食管的菌群結構。然而，目前鮮有針對胃液菌群如何影響食管菌群及胃液中菌群與 BE 相關性的研究。目前研究多集中于胃黏膜菌群及其與 BE 的相關性。研究顯示，胃黏膜優勢菌群主要有 5 個門類，分別為變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、梭桿菌門，其中又以變形菌門中的螺桿菌屬及奈瑟菌屬、厚壁菌門中的鏈球菌屬及韋榮球菌屬、放線菌門中的放線菌屬、擬桿菌門中的普雷沃菌屬、梭桿菌門中的梭桿菌屬等為主[37-39]。關于 BE 與胃黏膜菌群的相關性，目前研究較少，主要集中于 BE 與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的相關性研究，且二者關系仍存在一定爭議。
3.1 BE 與 Hp
Hp 是一種革蘭陰性微需氧細菌，為胃內最普遍的病原體之一。Hp 在酸性環境中能長期定植存活，且可通過口-口、糞-口等途徑在人群間傳播。Hp 已被發現與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等多種胃腸道疾病相關[40]。Hp 已被世界衛生組織和國際癌癥研究機構列為胃癌Ⅰ類致癌物，目前我國成人 Hp 感染率平均為 49.6%，且不同人群及不同地區感染率不同，感染率波動范圍為 20.6%～81.8%[41-42]。越來越多的研究顯示 BE 和 Hp 感染存在一定相關性，但目前仍有爭議，主要有以下 3 種觀點：① Hp 和 BE 呈負相關，即 Hp 感染可以減少 BE 的發生；② Hp 和 BE 呈正相關，即 Hp 感染可促進 BE 的發生；③ Hp 和 BE 之間無明顯相關性。
3.1.1 BE 與 Hp 感染呈負相關
目前，絕大多數研究支持該觀點。研究顯示，近年來 Hp 感染呈下降趨勢[43]，與其相關的消化性潰瘍、胃癌等疾病的發病率也逐漸下降[44]。但 BE 的發病率卻呈上升趨勢，提示 Hp 感染與 BE 可能呈負相關[45-46]。
有研究對健康人群與 BE 患者的 Hp 感染狀態進行了比較，發現 BE 患者的 Hp 感染率（16.1%）顯著低于健康人群的 Hp 感染率（33.3%）[47]。這一研究結果在 Wang 等[48]的另一項研究中也得到證實，該研究納入 1308 例 BE 患者，并以同期 1388 例健康人群作為對照，結果顯示 BE 患者的 Hp 感染率顯著低于健康人群，且 Hp 感染與 BE 的發生風險呈負相關；進一步的亞組分析顯示，caga 陽性 Hp 菌株的患者其 BE 發生率顯著低于感染其他型 Hp 菌株的患者。
既然 BE 中的 Hp 感染率顯著低于健康人群，存在 Hp 是否可能減少 BE 的發生，從而對食管具有保護作用，根除 Hp 是否會導致 BE 發生率的增加，眾多學者也對這些問題進行了探討。郭薇薇等[49]進行的一項 meta 分析對根除 Hp 后 BE 發病率的變化進行了研究，該研究共納入 16 項隨機對照研究，結果發現根除 Hp 可增加胃食管反流病的發病率，加重胃食管反流病相關癥狀；進一步對隨訪時間進行分層分析發現，隨訪時間>1 年更能體現根除 Hp 后誘發或加重胃食管反流病相關癥狀的可能，而 BE 作為胃食管反流病的一種重要表現形式，也隨之顯著增加，表明 Hp 感染可能對食管具有保護作用。
另一項關于 Hp 感染與 BE 的 meta 分析不僅對 Hp 感染與 BE 發生的相關性進行了研究，還進一步對 Hp 感染與 BE 進展并發生腸化的可能相關性進行了探討[50]。該 meta 分析納入 72 項研究，共計 84717 例 BE 患者及 390749 例健康對照者，結果顯示 Hp 感染可顯著降低 BE 的發生率。進一步的亞組分析顯示，相較于未伴發腸化及短節段 BE，Hp 感染可顯著降低伴有腸化的 BE 發生率及長節段 BE 的發生率，且 Hp 感染對 BE 發生率的影響沒有地域差異性，提示 Hp 感染可能是 BE 發生的重要保護因素[50]。
盡管眾多研究已發現 Hp 感染可能減少 BE 的發生，從而對食管具有保護作用，但目前具體保護機制尚未明確，有學者對其可能的潛在機制進行了探討，其可能機制主要包括 4 個方面[50-52]：① Hp 感染可破壞胃壁細胞，導致慢性萎縮性胃炎，使胃酸分泌減少，減少了酸反流；② 根除 Hp 可能增加血清胃饑餓素水平，而后者可刺激食欲，促進胃排空及生長激素的分泌，導致肥胖的產生，從而導致 BE 的發生與發展；③ Hp 感染對體內瘦素及生長激素釋放肽具有一定調節作用，根除 Hp 可出現上述激素失調，促使肥胖及糖尿病的發生，一定程度上促進胃食管反流及 BE 的發生；④ caga 陽性 Hp 可能通過減少肥胖的發生使循環中胰島素水平下降，導致胰島素樣生長因子-1 生物利用度下降，從而抑制食管 BE 上皮細胞增殖。Hp 感染可能通過以上機制減少 BE 的發生與發展，但哪種因素起主要作用，以及是否還存在其他可能的相關機制有待進一步研究證實。
3.1.2 BE 與 Hp 感染呈正相關
盡管大多數研究者傾向于 Hp 感染與 BE 呈負相關，但也有研究顯示 BE 與 Hp 感染呈正相關，在日本進行的一項橫斷面研究納入 41065 例無癥狀的研究對象，使用 logistic 回歸分析來評估 BE 與 Hp 感染的相關性[53]。結果顯示，Hp 陽性與較低的長節段 BE 患病率和較高的短節段 BE 患病率均顯著相關；亞組分析顯示，Hp 可能是短節段 BE 的危險因素，尤其是沒有反流性食管炎時[53]。Hp 感染還可促進食管炎的發生，介導 BE 的進展[54-55]。Chu 等[55]對雄性大鼠實施食管胃十二指腸吻合術，構建胃酸和膽汁反流模型，之后進行胃內 Hp 灌注，將小鼠飼養 36 周后切除食管，分析 Hp 對反流性食管損傷的影響。結果顯示，食管黏膜中 Hp 定植可加重食管炎癥，進一步促進 BE 和食管腺癌的發生，其潛在的分子機制可能是：① Hp 可能通過誘導尾側型同源框轉錄因子-2 及黏蛋白-2 在食管黏膜異位表達，導致腸上皮化生及腫瘤；② Hp 感染可上調細胞周期蛋白 D1 和 c-myc mRNA 的表達，引起食管黏膜細胞增殖和凋亡失衡[55]。
3.1.3 BE 與 Hp 感染無相關
目前，盡管較多研究已經發現 BE 和 Hp 感染相關，但也有學者認為二者并無確切相關性。有研究發現，根除 Hp 后 BE 及食管腺癌的患病風險并沒有隨時間推移而增加[56]。Adachi 等[57]進行的一項探討 BE 與 Hp 感染相關性的研究分析了 BE 在 Hp 陰性、Hp 陽性及根除 Hp 患者中的發生率。該研究納入 3353 例研究對象，其中 1885 例（56.2%）為 BE 患者。BE 在 Hp 陰性、Hp 陽性及根除 Hp 患者中的發生率分別為 41.7%、64.4%及 69.9%。進一步的組間分析顯示，BE 在 Hp 感染狀態不同的 3 組中的發生率差異無統計學意義[57]。該結論在另一項研究中也得到證實，Aghayeva等[58]共納入 3317 例門診患者進行研究。其中，87 例患者診斷為 BE，167 例未合并 BE 的患者為對照組。該研究發現，BE 組與對照組比較，兩組 Hp 感染率差異無統計學意義（63.9% vs 61.7%），其中 BE 的發生、BE 的長度及 BE 是否伴發異型增生均與 Hp 感染不相關（P>0.05）。
綜上，盡管大多數學者傾向于 BE 的發生與 Hp 感染呈負相關，Hp 感染可通過減少 BE 的發生，從而對食管具有保護作用，但 BE 與 Hp 感染的相關性仍具有一定爭議，仍需前瞻性、大樣本、多中心隨機對照試驗進一步證實二者的可能相關性。
3.2 BE 與胃部其他菌群
目前，胃黏膜菌群研究多集中在 Hp 感染與胃腸道疾病的相關性，而鮮有研究對非 Hp 菌群進行直接探討。有限的關于胃內非 Hp 菌群與 BE 的相關性研究也是通過前者對 Hp 感染狀態的影響進行探討。胃黏膜非 Hp 菌群可能通過影響 Hp 感染的狀態間接影響 BE 的發生與進展。研究顯示，尿素酶 b 陽性的重組枯草芽孢桿菌可能通過增強胃黏膜免疫反應，對 Hp 起拮抗作用[59]。也有研究顯示，布拉酵母菌可通過升高胃液及血清中特異性免疫球蛋白 A 的濃度，減少 Hp 對人體的侵襲[60]。胃黏膜非 Hp 菌群可能通過抑制 Hp 間接影響 BE 的發生和發展，有關 BE 與胃黏膜非 Hp 菌群的相關性，還需未來更多研究去證實。
4 BE 與腸道菌群
人體腸道內居住著無數的微生物，其中絕大多數為細菌。研究表明，在門水平，正常人腸道菌群主要為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門約占菌群總數的 90%[61]。腸道菌群失調可誘發一系列疾病，包括代謝性疾病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、精神病、癌癥等[62]。目前鮮有 BE 與腸道菌群的直接相關性研究，兩者的確切相關性尚不明確。
相較于食管菌群，腸道菌群與 BE 的相關性似乎并不顯著，但研究表明 BE 高危人群的腸道菌群發生了不同程度的改變，這可能參與了 BE 的發生與發展，BE 高危人群如男性、吸煙及肥胖人群的腸道菌群多樣性降低，嗜黏蛋白阿克曼菌等抗炎菌減少[63-65]。嗜黏蛋白阿克曼菌是一種定植于腸道黏液層的厭氧菌，占健康成年人腸道菌群總數的 1%～4%，嗜黏蛋白阿克曼菌具有調節機體免疫、維持腸道屏障功能及抑制炎癥反應等生物學功能[66-68]。嗜黏蛋白阿克曼菌減少導致的脂多糖易位及機體慢性炎癥狀態，可能參與了 BE 的發生與發展。而 BE 高危群體如肥胖人群腸道中梭菌屬、葡萄球菌屬等促炎菌的相對豐度增加，這介導了機體慢性炎癥[69]。此外，BE 高危人群腸道內乳酸桿菌增多及普氏棲糞桿菌減少，可導致血漿胃饑餓素水平升高及腸道短鏈脂肪酸水平降低，而高水平的胃饑餓素及低水平的短鏈脂肪酸與 BE 風險增加有關[70-71]。腸道菌群失調引發的機體代謝、免疫異常及慢性炎癥狀態，可能與 BE 相關，但仍需要進一步研究證實兩者的相關性。
5 小結與展望
食管腺癌的發病率逐年上升，BE 作為食管腺癌已知的最重要的危險因素之一應引起重視[72]。BE 患者胃腸道菌群較健康人群存在顯著差異，胃腸道微生態可能參與了 BE 的發生及發展。BE 的發病及其進展的相關可能機制雖未完全明確，但通過本綜述可見：首先，在口腔菌群方面，BE 與口腔菌群相關，特定的口腔菌群或可用于區分機體是否患有 BE 以及預測 BE 是否進展，但這需更多研究去驗證。口腔菌群與 BE 發生和發展的確切相關性還需進一步研究闡明。其次，在食管黏膜菌群方面，BE 患者的革蘭陰性菌比例較健康人群顯著增加，這可能是長期胃酸、膽鹽等物質的反流刺激所引起。反流產生的慢性炎癥及菌群改變通過進一步加重局部炎癥及其他機制，導致 BE 的發生和發展。再次，在胃黏膜菌群方面，BE 的發生與 Hp 感染密切相關。絕大多數學者認為 Hp 感染可減少 BE 的發生，對食管具有一定的保護作用，但仍有少數學者持不同的觀點。胃液中菌群及胃黏膜其他非 Hp 菌群是否與 BE 密切相關，仍值得關注。最后，在腸道菌群方面，BE 與腸道菌群直接相關的研究鮮有，但已有眾多研究顯示，BE 高危人群可能通過腸道菌群參與 BE 的發生和發展。但仍需進一步研究證實腸道菌群與 BE 的可能相關性。
綜上，BE 患者與健康人群相比較，胃腸道微生態的確發生了不同程度的改變。胃腸道微生態或可通過直接或間接的方式參與 BE 的發生及發展。但胃腸道微生態受諸多因素影響，如何避免及減少干擾因素的影響，探明胃腸道特定部位的特定菌群在 BE 發生和發展中的具體作用及其可能機制，還需要進一步研究明確與證實。相信隨著各種檢測設備及方法的問世，微生態研究將進一步深入并細化，BE 與胃腸道微生態的相關性將會進一步明確。特定的胃腸道菌群變化可能與 BE 的發生和發展密切相關，通過人為靶向干預特定部位的特定菌群，或可減少 BE 的發生，提前防治 BE 相關的不良后果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。