引用本文： 楊博森, 黃寶濤, 陳飛, 白琳, 程乙恒, 張逸柯, AbdullahHagar, 黃方洋, 肖乾鳳, 蒲小波, 彭勇, 陳茂. 急性心肌梗死合并左室射血分數降低患者遠期死亡的預測模型. 華西醫學, 2022, 37(3): 388-396. doi: 10.7507/1002-0179.202111118 復制
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠狀動脈疾病最嚴重的表現，盡管過去 30 年再灌注治療和早期藥物治療已使冠心病死亡率顯著下降，AMI 仍對全球經濟和健康產生著巨大影響[1-2]。AMI 患者往往會出現心室重構，其中一個重要表現為左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低[3]。LVEF 越低的患者出現心力衰竭（心衰）的風險越高，一旦出現心衰，AMI 患者的死亡風險將成倍增加[4-7]。相較于其他導致心衰的疾病如擴張型心肌病，AMI 在急性期許多因素是可逆的，這使改善其心功能、避免心衰出現成為可能。Ndrepepa 等[8]發現，AMI 合并 LVEF 降低的患者接受再灌注治療后 6 個月內左心室功能明顯改善，并且基線 LVEF 越低的患者改善越顯著。Sch?chinger 等[9]也發現，接受往冠狀動脈內輸注骨髓來源祖細胞的 AMI 患者治療后 4 個月時左心功能顯著改善，并且基線 LVEF 與治療 4 個月時 LVEF 的絕對變化之間存在負相關（r=–0.21，P=0.04）。這些研究都預示著對于 LVEF 降低的 AMI 患者，通過一些早期干預，可使其心功能得到長期改善，但目前哪些因素可成為干預的靶點尚不清楚。因此，本研究嘗試探尋 AMI 合并 LVEF 降低（≤40%）患者遠期預后的危險因素，建立并驗證基于這些因素的風險預測模型，為今后的臨床診療提供方向。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究經四川大學華西醫院臨床試驗與生物醫學倫理專委會審批通過［2012 審（243）號］。本研究使用四川大學華西醫院冠心病患者隊列建立和驗證模型。回顧性收集 2010 年 12 月－2019 年 6 月四川大學華西醫院住院的患者資料，納入標準：① 年齡>18 歲；② 住院期間診斷為 AMI，AMI 診斷標準根據心肌梗死第三次全球統一定義[10]；③ 住院期間超聲心動圖檢測結果提示 LVEF≤40%。排除標準：① 院內死亡或因病情危重放棄治療自動要求出院；② 出院隨訪不足 30 d 死亡。
1.2 研究方法
1.2.1 數據收集
患者所有資料通過四川大學華西醫院電子病歷數據庫獲得，收集患者的臨床資料、既往病史、實驗室檢查和超聲心動圖、治療及操作等數據。臨床資料包括性別、年齡、民族、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙情況、血壓、心率、臨床診斷及 Killip 分級[11]，既往病史包括糖尿病史、高血壓病史、既往心肌梗死史、既往經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）/冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）史、心房顫動（房顫）病史、腦血管病史及外周血管病史，實驗室檢查包括血紅蛋白、血小板、血清葡萄糖、血肌酐、低密度脂蛋白、肌鈣蛋白 T 及氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），超聲心動圖收集患者 LVEF，治療及操作包括患者住院期間的用藥和是否接受 PCI 治療，住院用藥包括阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑、他汀類、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）及螺內酯。
1.2.2 患者分組
2010 年 12 月－2019 年 6 月在四川大學華西醫院就診的 AMI 患者共 8960 例，其中 1421 例無超聲心動圖結果；余 7539 例中，LVEF>40% 者 6312 例，LVEF≤40% 者 1227 例。排除院內死亡或因病情危重放棄治療自動要求出院者 193 例，為進一步減小 AMI 重癥對短期內死亡的影響再排除出院隨訪不足 30 d 死亡者 21 例，最終納入 1013 例患者。使用 Excel 軟件的 RAND 函數將研究人群隨機分為 3 組，選擇其中 2 組合并成為模型建立隊列，1 組為驗證隊列，模型建立隊列共 644 例，模型驗證隊列共 369 例。
1.2.3 研究終點及隨訪
終點事件為全因死亡。隨訪根據公安系統戶籍信息核對全因死亡和死亡時間，隨訪工作截至 2021 年 1 月 20 日。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理。計量資料均不服從正態分布，以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料使用例數、率或構成比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。使用單因素 Cox 比例風險模型評估人口學、臨床、生化、PCI 治療、血運重建、二級預防藥物等可能有預測價值的變量，這些變量的選擇基于既往文獻報道與預后相關的因素。將單因素 Cox 回歸分析中 P<0.10 的變量納入多因素 Cox 回歸分析。使用 Wald 逐步后退法篩選死亡預測因素。根據多因素分析結果的風險比（hazard ratio，HR）近似值的總分構建一個簡化的風險評分，使用 Kaplan-Meier 生存曲線和對數秩檢驗分析不同風險程度患者的死亡率。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積評價風險評分在模型建立隊列和驗證隊列的區分度。使用 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗來評價預測模型的校準能力。所有檢驗采用雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究最終納入 1013 例患者，隨訪時間 1377（782，2170）d。院外死亡 296 例（29.2%），生存 717 例（70.8%）；死亡患者中，出院后 1 年內死亡 94 例（31.8%），出院后 3 年內死亡 192 例（64.9%），出院后 5 年內死亡 249 例（84.1%）。模型建立隊列 644 例，隨訪時間 1378（799，2131） d，死亡 191 例（29.7%）；模型驗證隊列 369 例，隨訪時間 1377（752，2192） d，死亡 105 例（28.5%）。
2.2 模型建立隊列存活組與死亡組患者資料分析
存活患者和死亡患者的年齡、BMI、房顫病史、慢性腎臟病史、Killip 分級≥Ⅲ級、血紅蛋白濃度、血小板計數、血肌酐、NT-proBNP、ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、PCI 治療及阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑、他汀類藥物、β 受體阻滯劑用藥率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
模型建立隊列存活組與死亡組患者基線資料比較
2.3 模型建立隊列全因死亡的危險因素
單因素 Cox 回歸分析顯示，年齡≥65 歲、糖尿病、慢性腎臟病史、Killip 分級≥Ⅲ級、血紅蛋白<120 g/L、血肌酐≥110 μmol/L、NT-proBNP≥5598 pg/mL、STEMI、未接受 PCI 治療、未使用阿司匹林、未使用 P2Y12 受體抑制劑、未使用他汀類藥物、未使用 β 受體阻滯劑、未使用 ACEI/ARB/ARNI 與全因死亡相關（P<0.05），非漢族、BMI≥24 kg/m2、目前吸煙、房顫病史、血小板計數<100×109/L 的 P 值與 0.05 接近（P<0.10）。將這些變量納入多因素 Cox 回歸分析，使用 Wald 逐步后退法篩選死亡預測因素，結果顯示，年齡≥65 歲［HR=1.842，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.067，3.179），P=0.028］、Killip 分級≥Ⅲ級［HR=1.941，95%CI（1.188，3.170），P=0.008］、NT-proBNP≥5598 pg/mL［HR=2.122，95%CI（1.228，3.665），P=0.007］、未行 PCI 治療［HR=2.181，95%CI（1.351，3.524），P=0.001］、未使用他汀類藥物［HR=2.441，95%CI（1.338，4.454），P=0.004］、未使用 β 受體阻滯劑［HR=1.671，95%CI（1.026，2.720），P=0.039］是全因死亡的獨立危險因素。見表2～4。
表2
變量賦值表
表3
模型建立隊列全因死亡的單因素 Cox 回歸分析結果
表4
模型建立隊列全因死亡的多因素 Cox 回歸分析結果
2.4 建立預測模型并檢驗預測效能
為了計算遠期死亡風險評分，使用多因素分析結果中有統計學意義的變量構建評分系統。根據每個變量在多因素模型中的 HR 值近似值進行賦值。基于此，年齡≥65 歲賦 2 分，Killip 分級≥Ⅲ級賦 2 分，NT-proBNP≥5598 pg/mL 賦 2 分，未接受 PCI 治療賦 2 分，未使用他汀類藥物賦 2 分，未使用 β 受體阻滯劑賦 2 分，總分為 0～12 分，根據總分分為低危組（0～2 分）、中危組（4～6 分）、高危組（8～12 分）3 個風險組。與低危組患者相比，中危組患者和高危組患者的死亡風險均明顯增高［HR=1.975，95%CI（1.093，3.569），P=0.024；HR=4.578，95%CI（2.569，8.159），P<0.001］。根據不同總分分層的 Kaplan-Meier 生存曲線見圖1a，雖然隨著隨訪時間延長，低危組和中危組患者的累積生存率差距逐漸縮小，在隨訪時間約 3000 d 時二者趨于一致，但總體上不同組別之間仍有較好的區分度（對數秩檢驗 P<0.001）。繪制預測模型的 ROC 曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC）為 0.724［95%CI（0.680，0.767），P<0.001］，Hosmer-Lemeshow 檢驗 P 值為 0.108，表明該模型有良好的預測能力和擬合度，見圖1b、1c。在模型驗證隊列中，模型預測遠期死亡的 AUC 為 0.758［95%CI（0.703，0.813），P<0.001］，驗證了該模型的預測效能（圖1d）。
圖1
預測模型預測效能的評價和驗證
a. 預測模型在模型建立隊列中的 Kaplan-Meier 生存曲線；b. 預測模型在模型建立隊列中的 ROC 曲線；c. 預測模型在模型建立隊列中的 Hosmer-Lemeshow 檢驗；d. 預測模型在模型驗證隊列中的 ROC 曲線
3 討論
AMI 患者在急性期許多因素是可逆的，這使改善這些患者的心功能成為可能，找到其中可以干預的靶點尤為關鍵。本研究通過對四川大學華西醫院 1013 例 AMI 合并 LVEF 降低患者的長期隨訪，發現了對于 AMI 合并 LVEF 降低的患者，年齡≥65 歲、Killip 分級≥Ⅲ級、NT-proBNP≥5598 pg/mL、未做 PCI 治療、未使用他汀類藥物、未使用 β 受體阻滯劑是其遠期全因死亡的獨立危險因素。基于這 6 個因素建立了對 AMI 合并 LVEF 降低患者遠期全因死亡的預測模型，該模型根據不同分數將患者分為低、中、高危 3 個組別，結果顯示不同組別的患者有良好的區分度，在對遠期全因死亡的預測中，該模型表現出良好的預測能力和擬合度，并且于驗證隊列中驗證了上述結論。
年齡是影響 AMI 合并 LVEF 降低患者遠期死亡的危險因素。老年患者更高的死亡風險可能來自更多的并發癥、更高的出血風險和因癥狀不典型導致的治療延遲[12-14]。同時，年齡的增加也會導致出現心衰的風險增加[15]。這些是不可避免的，更密切的隨訪和定期的心功能評估可能是一個解決方式。
Killip 等級是一個評估 AMI 后心衰嚴重程度的指標[11]。既往研究報道，Killip 等級越高的心肌梗死患者往往合并更嚴重的冠狀動脈病變和更大的心肌梗死面積，這意味著更多心肌細胞壞死，壞死細胞隨后被纖維化瘢痕取代，而纖維瘢痕一旦形成很難逆轉，除了對心臟收縮力的影響，其還會干擾正常的心臟電活動，從而導致心律失常，這可能是 Killip 等級高的患者遠期預后差的一個因素[16-19]。同時，據 DeGeare 等[20]的報道，Killip 等級越高的患者接受 PCI 術后越容易出現腎功能衰竭，部分患者需要接受長期透析治療，這可能也是部分原因。
β 受體阻滯劑和他汀類藥物可以改善 AMI 合并 LVEF 降低患者的預后在既往已有報道[21-22]，我們的結果也驗證了這一點。這種積極的影響一方面來自 β 受體阻滯劑與他汀類藥物對心功能改善的長期作用。Doughty 等[23]將接受了 ACEI 治療的 AMI 后左心室功能受損的患者分為 2 組，分別加用卡地維洛和安慰劑治療，在接下來的 12 個月內觀察到隨機分配至安慰劑組的患者左心室體積改善不明顯甚至增大，而卡維地洛組的患者左心室體積持續減小，表明 β 受體阻滯劑對心室重構的改善是一個長期且持續的過程。Lewinter 等[24]在一項對 AMI 合并心衰患者遠期預后的研究中發現，他汀類藥物可以顯著增加患者住院后 1 個月的生存率，并且這種影響將持續至少 24 個月［相對危險度=0.10，95%CI（0.00，0.20）］。他汀類藥物對患者生存率的長期作用可能是通過影響心臟中的多效性信號傳導通路阻止心肌細胞進一步損傷，預防心肌纖維化[25]。另一方面，我們應該注意到，本次研究采集的是患者住院期間的數據，而住院期間使用 β 受體阻滯劑與他汀類藥物也影響到了患者的長期預后，可能的原因是患者住院期間的用藥決定了其出院后的長期用藥。根據 Coleman 等[26]的報道，患者出院后的用藥幾乎都會延續在住院期間使用的藥物，只有不到 15% 的患者會出現用藥方案不一致，可能與系統因素（如相互矛盾的醫囑、不明確的出院說明）和患者因素有關。?stergaard 等[27]在一項關于卒中患者的長期抗血小板藥物使用情況的研究中發現，出院時在使用抗血小板藥物的患者，只有約 32% 在長期隨訪（中位隨訪時間 2.8 年，下四分位數和上四分位數分別為 0.8 和 7.8 年）中沒有堅持使用。但是對于出院時未使用 β 受體阻滯劑和他汀類藥物的患者是否可能在出院后通過門診或其他途徑加用這 2 種藥物，目前尚無相關證據。因此，如何定期對出院患者進行評估，及時調整用藥方案就顯得尤為重要。
本研究結果表明，NT-proBNP 也是影響 AMI 合并 LVEF 降低患者遠期死亡的一個危險因素。既往研究顯示 NT-proBNP 與冠狀動脈狹窄的嚴重程度存在很強的獨立因果關系，NT-proBNP 水平越高，心肌缺血越嚴重、缺血區域越大[28]。這與之前闡述的 Killip 等級相似，纖維瘢痕的形成可以部分解釋其對患者遠期預后的影響。此外，患者住院期間的 NT-proBNP 水平還可能因為合并其他疾病升高，如房顫、主動脈狹窄、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和腎功能衰竭等[29]。由于我們的終點事件是全因死亡，這是一個復合終點，患者因合并其他疾病而導致的預后不佳也可以反映在我們的結果上。
目前對于合并 LVEF 降低的 STEMI 患者，早期再灌注治療是最重要的治療措施，指南建議首次醫療接觸（first medical contact，FMC）至 PCI 治療的時間應該小于 90 min（Ⅰ類適應證，A 級證據），對于不能在 90 min 內接受 PCI 治療的患者也應在排除禁忌后啟動溶栓治療并盡快進行 PCI 治療（Ⅱa 類適應證，A 級證據）[30]。而對于合并 LVEF 降低的非 STEMI 患者，若有血流動力學不穩或心源性休克，急診 PCI 治療是必要的（Ⅰ類適應證，C 級證據）。對一般情況穩定的患者，指南將其定為中危，并推薦在 72 h 內行 PCI 治療（Ⅰ類適應證，A 級證據）[31]。隨著 FMC 至 PCI 治療時間的延遲，AMI 患者接受 PCI 治療后的死亡率也會升高，并且死亡率與延遲時間呈正相關[32-33]。我們的研究結果顯示，住院期間接受了 PCI 治療的患者總的長期預后依然好于未接受 PCI 治療的患者，這與指南建議相呼應，提示對于 AMI 合并 LVEF 降低的患者，更積極地行 PCI 治療是值得推薦。但是另一方面，雖然 PCI 治療指征十分明確，在我們的患者中仍有 20%～30% 的患者沒有接受 PCI 治療，可能的原因包括合并疾病多、出血風險大、存在其他手術禁忌或者患者自身的因素（經濟情況、對介入治療的不理解）等。這提示我們除了通過建設胸痛中心、區域協同救治網絡等減少 FMC 至 PCI 治療時間外，可能還需要進一步普及包括冠狀動脈介入治療在內的再灌注治療措施對 AMI 合并心功能不全救治的重要性，提高大眾的心血管健康素養。同時，對于合并其他疾病導致 PCI 治療風險大的患者，或許延期侵入是一個選擇，通過藥物治療穩定患者一般狀態的同時積極處理合并疾病，待患者情況允許時盡快行介入治療是需要考慮的。
雖然既往也有針對 AMI 患者預后的風險預測模型，如應用最廣泛的全球急性冠脈事件登記（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）風險評分和心肌梗死溶栓（Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI）風險評分[34-36]。但相較于 GRACE 評分，我們的評分更加簡單，需要采集的數據幾乎每個患者入院時都會收集，這會為臨床操作帶來很多便利，同時，GRACE 評分是針對所有 AMI 患者的一個總體評分，對與合并 LVEF 降低的這一亞類患者并沒有作單獨的區分，而且其最主要預測的是患者的短期死亡風險[34]。同樣的，TIMI 評分也是關注患者的短期死亡風險[35-36]。而運用我們的預測模型可以對 AMI 合并 LVEF 降低的患者更快速、直觀、準確地進行個體化預測，并且在長期隨訪中進行有針對性的臨床干預，具有重要的臨床應用價值。
綜上，本研究發現對于 AMI 合并 LVEF 降低的患者，年齡≥65 歲、Killip 分級≥Ⅲ級、NT-proBNP≥5598 pg/mL、未行 PCI 治療以及未使用 β 阻滯劑和他汀類藥物是其遠期全因死亡的獨立危險因素，并探討了這 6 個因素影響患者遠期預后的可能機制以及對臨床策略的啟示。基于這 6 個危險因素建立的風險預測模型展示了很好的預測能力，運用我們的預測模型可以更快速、直觀、準確地進行個體化預測，在長期隨訪中進行有針對性的臨床干預。但本研究有一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性隊列研究，這可能會帶來一些人群偏倚，后續還需開展多中心研究進一步探索；其次，本研究數據收集自患者入院時的單次數據，沒有考慮后續住院期間的變化，這些數據是否能代表患者真實的臨床狀態，可能還需未來進行前瞻性研究進一步確定。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠狀動脈疾病最嚴重的表現，盡管過去 30 年再灌注治療和早期藥物治療已使冠心病死亡率顯著下降，AMI 仍對全球經濟和健康產生著巨大影響[1-2]。AMI 患者往往會出現心室重構，其中一個重要表現為左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低[3]。LVEF 越低的患者出現心力衰竭（心衰）的風險越高，一旦出現心衰，AMI 患者的死亡風險將成倍增加[4-7]。相較于其他導致心衰的疾病如擴張型心肌病，AMI 在急性期許多因素是可逆的，這使改善其心功能、避免心衰出現成為可能。Ndrepepa 等[8]發現，AMI 合并 LVEF 降低的患者接受再灌注治療后 6 個月內左心室功能明顯改善，并且基線 LVEF 越低的患者改善越顯著。Sch?chinger 等[9]也發現，接受往冠狀動脈內輸注骨髓來源祖細胞的 AMI 患者治療后 4 個月時左心功能顯著改善，并且基線 LVEF 與治療 4 個月時 LVEF 的絕對變化之間存在負相關（r=–0.21，P=0.04）。這些研究都預示著對于 LVEF 降低的 AMI 患者，通過一些早期干預，可使其心功能得到長期改善，但目前哪些因素可成為干預的靶點尚不清楚。因此，本研究嘗試探尋 AMI 合并 LVEF 降低（≤40%）患者遠期預后的危險因素，建立并驗證基于這些因素的風險預測模型，為今后的臨床診療提供方向。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究經四川大學華西醫院臨床試驗與生物醫學倫理專委會審批通過［2012 審（243）號］。本研究使用四川大學華西醫院冠心病患者隊列建立和驗證模型。回顧性收集 2010 年 12 月－2019 年 6 月四川大學華西醫院住院的患者資料，納入標準：① 年齡>18 歲；② 住院期間診斷為 AMI，AMI 診斷標準根據心肌梗死第三次全球統一定義[10]；③ 住院期間超聲心動圖檢測結果提示 LVEF≤40%。排除標準：① 院內死亡或因病情危重放棄治療自動要求出院；② 出院隨訪不足 30 d 死亡。
1.2 研究方法
1.2.1 數據收集
患者所有資料通過四川大學華西醫院電子病歷數據庫獲得，收集患者的臨床資料、既往病史、實驗室檢查和超聲心動圖、治療及操作等數據。臨床資料包括性別、年齡、民族、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙情況、血壓、心率、臨床診斷及 Killip 分級[11]，既往病史包括糖尿病史、高血壓病史、既往心肌梗死史、既往經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）/冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）史、心房顫動（房顫）病史、腦血管病史及外周血管病史，實驗室檢查包括血紅蛋白、血小板、血清葡萄糖、血肌酐、低密度脂蛋白、肌鈣蛋白 T 及氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），超聲心動圖收集患者 LVEF，治療及操作包括患者住院期間的用藥和是否接受 PCI 治療，住院用藥包括阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑、他汀類、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）及螺內酯。
1.2.2 患者分組
2010 年 12 月－2019 年 6 月在四川大學華西醫院就診的 AMI 患者共 8960 例，其中 1421 例無超聲心動圖結果；余 7539 例中，LVEF>40% 者 6312 例，LVEF≤40% 者 1227 例。排除院內死亡或因病情危重放棄治療自動要求出院者 193 例，為進一步減小 AMI 重癥對短期內死亡的影響再排除出院隨訪不足 30 d 死亡者 21 例，最終納入 1013 例患者。使用 Excel 軟件的 RAND 函數將研究人群隨機分為 3 組，選擇其中 2 組合并成為模型建立隊列，1 組為驗證隊列，模型建立隊列共 644 例，模型驗證隊列共 369 例。
1.2.3 研究終點及隨訪
終點事件為全因死亡。隨訪根據公安系統戶籍信息核對全因死亡和死亡時間，隨訪工作截至 2021 年 1 月 20 日。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理。計量資料均不服從正態分布，以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料使用例數、率或構成比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。使用單因素 Cox 比例風險模型評估人口學、臨床、生化、PCI 治療、血運重建、二級預防藥物等可能有預測價值的變量，這些變量的選擇基于既往文獻報道與預后相關的因素。將單因素 Cox 回歸分析中 P<0.10 的變量納入多因素 Cox 回歸分析。使用 Wald 逐步后退法篩選死亡預測因素。根據多因素分析結果的風險比（hazard ratio，HR）近似值的總分構建一個簡化的風險評分，使用 Kaplan-Meier 生存曲線和對數秩檢驗分析不同風險程度患者的死亡率。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積評價風險評分在模型建立隊列和驗證隊列的區分度。使用 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗來評價預測模型的校準能力。所有檢驗采用雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究最終納入 1013 例患者，隨訪時間 1377（782，2170）d。院外死亡 296 例（29.2%），生存 717 例（70.8%）；死亡患者中，出院后 1 年內死亡 94 例（31.8%），出院后 3 年內死亡 192 例（64.9%），出院后 5 年內死亡 249 例（84.1%）。模型建立隊列 644 例，隨訪時間 1378（799，2131） d，死亡 191 例（29.7%）；模型驗證隊列 369 例，隨訪時間 1377（752，2192） d，死亡 105 例（28.5%）。
2.2 模型建立隊列存活組與死亡組患者資料分析
存活患者和死亡患者的年齡、BMI、房顫病史、慢性腎臟病史、Killip 分級≥Ⅲ級、血紅蛋白濃度、血小板計數、血肌酐、NT-proBNP、ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、PCI 治療及阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑、他汀類藥物、β 受體阻滯劑用藥率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
模型建立隊列存活組與死亡組患者基線資料比較
2.3 模型建立隊列全因死亡的危險因素
單因素 Cox 回歸分析顯示，年齡≥65 歲、糖尿病、慢性腎臟病史、Killip 分級≥Ⅲ級、血紅蛋白<120 g/L、血肌酐≥110 μmol/L、NT-proBNP≥5598 pg/mL、STEMI、未接受 PCI 治療、未使用阿司匹林、未使用 P2Y12 受體抑制劑、未使用他汀類藥物、未使用 β 受體阻滯劑、未使用 ACEI/ARB/ARNI 與全因死亡相關（P<0.05），非漢族、BMI≥24 kg/m2、目前吸煙、房顫病史、血小板計數<100×109/L 的 P 值與 0.05 接近（P<0.10）。將這些變量納入多因素 Cox 回歸分析，使用 Wald 逐步后退法篩選死亡預測因素，結果顯示，年齡≥65 歲［HR=1.842，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.067，3.179），P=0.028］、Killip 分級≥Ⅲ級［HR=1.941，95%CI（1.188，3.170），P=0.008］、NT-proBNP≥5598 pg/mL［HR=2.122，95%CI（1.228，3.665），P=0.007］、未行 PCI 治療［HR=2.181，95%CI（1.351，3.524），P=0.001］、未使用他汀類藥物［HR=2.441，95%CI（1.338，4.454），P=0.004］、未使用 β 受體阻滯劑［HR=1.671，95%CI（1.026，2.720），P=0.039］是全因死亡的獨立危險因素。見表2～4。
表2
變量賦值表
表3
模型建立隊列全因死亡的單因素 Cox 回歸分析結果
表4
模型建立隊列全因死亡的多因素 Cox 回歸分析結果
2.4 建立預測模型并檢驗預測效能
為了計算遠期死亡風險評分，使用多因素分析結果中有統計學意義的變量構建評分系統。根據每個變量在多因素模型中的 HR 值近似值進行賦值。基于此，年齡≥65 歲賦 2 分，Killip 分級≥Ⅲ級賦 2 分，NT-proBNP≥5598 pg/mL 賦 2 分，未接受 PCI 治療賦 2 分，未使用他汀類藥物賦 2 分，未使用 β 受體阻滯劑賦 2 分，總分為 0～12 分，根據總分分為低危組（0～2 分）、中危組（4～6 分）、高危組（8～12 分）3 個風險組。與低危組患者相比，中危組患者和高危組患者的死亡風險均明顯增高［HR=1.975，95%CI（1.093，3.569），P=0.024；HR=4.578，95%CI（2.569，8.159），P<0.001］。根據不同總分分層的 Kaplan-Meier 生存曲線見圖1a，雖然隨著隨訪時間延長，低危組和中危組患者的累積生存率差距逐漸縮小，在隨訪時間約 3000 d 時二者趨于一致，但總體上不同組別之間仍有較好的區分度（對數秩檢驗 P<0.001）。繪制預測模型的 ROC 曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC）為 0.724［95%CI（0.680，0.767），P<0.001］，Hosmer-Lemeshow 檢驗 P 值為 0.108，表明該模型有良好的預測能力和擬合度，見圖1b、1c。在模型驗證隊列中，模型預測遠期死亡的 AUC 為 0.758［95%CI（0.703，0.813），P<0.001］，驗證了該模型的預測效能（圖1d）。
圖1
預測模型預測效能的評價和驗證
a. 預測模型在模型建立隊列中的 Kaplan-Meier 生存曲線；b. 預測模型在模型建立隊列中的 ROC 曲線；c. 預測模型在模型建立隊列中的 Hosmer-Lemeshow 檢驗；d. 預測模型在模型驗證隊列中的 ROC 曲線
3 討論
AMI 患者在急性期許多因素是可逆的，這使改善這些患者的心功能成為可能，找到其中可以干預的靶點尤為關鍵。本研究通過對四川大學華西醫院 1013 例 AMI 合并 LVEF 降低患者的長期隨訪，發現了對于 AMI 合并 LVEF 降低的患者，年齡≥65 歲、Killip 分級≥Ⅲ級、NT-proBNP≥5598 pg/mL、未做 PCI 治療、未使用他汀類藥物、未使用 β 受體阻滯劑是其遠期全因死亡的獨立危險因素。基于這 6 個因素建立了對 AMI 合并 LVEF 降低患者遠期全因死亡的預測模型，該模型根據不同分數將患者分為低、中、高危 3 個組別，結果顯示不同組別的患者有良好的區分度，在對遠期全因死亡的預測中，該模型表現出良好的預測能力和擬合度，并且于驗證隊列中驗證了上述結論。
年齡是影響 AMI 合并 LVEF 降低患者遠期死亡的危險因素。老年患者更高的死亡風險可能來自更多的并發癥、更高的出血風險和因癥狀不典型導致的治療延遲[12-14]。同時，年齡的增加也會導致出現心衰的風險增加[15]。這些是不可避免的，更密切的隨訪和定期的心功能評估可能是一個解決方式。
Killip 等級是一個評估 AMI 后心衰嚴重程度的指標[11]。既往研究報道，Killip 等級越高的心肌梗死患者往往合并更嚴重的冠狀動脈病變和更大的心肌梗死面積，這意味著更多心肌細胞壞死，壞死細胞隨后被纖維化瘢痕取代，而纖維瘢痕一旦形成很難逆轉，除了對心臟收縮力的影響，其還會干擾正常的心臟電活動，從而導致心律失常，這可能是 Killip 等級高的患者遠期預后差的一個因素[16-19]。同時，據 DeGeare 等[20]的報道，Killip 等級越高的患者接受 PCI 術后越容易出現腎功能衰竭，部分患者需要接受長期透析治療，這可能也是部分原因。
β 受體阻滯劑和他汀類藥物可以改善 AMI 合并 LVEF 降低患者的預后在既往已有報道[21-22]，我們的結果也驗證了這一點。這種積極的影響一方面來自 β 受體阻滯劑與他汀類藥物對心功能改善的長期作用。Doughty 等[23]將接受了 ACEI 治療的 AMI 后左心室功能受損的患者分為 2 組，分別加用卡地維洛和安慰劑治療，在接下來的 12 個月內觀察到隨機分配至安慰劑組的患者左心室體積改善不明顯甚至增大，而卡維地洛組的患者左心室體積持續減小，表明 β 受體阻滯劑對心室重構的改善是一個長期且持續的過程。Lewinter 等[24]在一項對 AMI 合并心衰患者遠期預后的研究中發現，他汀類藥物可以顯著增加患者住院后 1 個月的生存率，并且這種影響將持續至少 24 個月［相對危險度=0.10，95%CI（0.00，0.20）］。他汀類藥物對患者生存率的長期作用可能是通過影響心臟中的多效性信號傳導通路阻止心肌細胞進一步損傷，預防心肌纖維化[25]。另一方面，我們應該注意到，本次研究采集的是患者住院期間的數據，而住院期間使用 β 受體阻滯劑與他汀類藥物也影響到了患者的長期預后，可能的原因是患者住院期間的用藥決定了其出院后的長期用藥。根據 Coleman 等[26]的報道，患者出院后的用藥幾乎都會延續在住院期間使用的藥物，只有不到 15% 的患者會出現用藥方案不一致，可能與系統因素（如相互矛盾的醫囑、不明確的出院說明）和患者因素有關。?stergaard 等[27]在一項關于卒中患者的長期抗血小板藥物使用情況的研究中發現，出院時在使用抗血小板藥物的患者，只有約 32% 在長期隨訪（中位隨訪時間 2.8 年，下四分位數和上四分位數分別為 0.8 和 7.8 年）中沒有堅持使用。但是對于出院時未使用 β 受體阻滯劑和他汀類藥物的患者是否可能在出院后通過門診或其他途徑加用這 2 種藥物，目前尚無相關證據。因此，如何定期對出院患者進行評估，及時調整用藥方案就顯得尤為重要。
本研究結果表明，NT-proBNP 也是影響 AMI 合并 LVEF 降低患者遠期死亡的一個危險因素。既往研究顯示 NT-proBNP 與冠狀動脈狹窄的嚴重程度存在很強的獨立因果關系，NT-proBNP 水平越高，心肌缺血越嚴重、缺血區域越大[28]。這與之前闡述的 Killip 等級相似，纖維瘢痕的形成可以部分解釋其對患者遠期預后的影響。此外，患者住院期間的 NT-proBNP 水平還可能因為合并其他疾病升高，如房顫、主動脈狹窄、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和腎功能衰竭等[29]。由于我們的終點事件是全因死亡，這是一個復合終點，患者因合并其他疾病而導致的預后不佳也可以反映在我們的結果上。
目前對于合并 LVEF 降低的 STEMI 患者，早期再灌注治療是最重要的治療措施，指南建議首次醫療接觸（first medical contact，FMC）至 PCI 治療的時間應該小于 90 min（Ⅰ類適應證，A 級證據），對于不能在 90 min 內接受 PCI 治療的患者也應在排除禁忌后啟動溶栓治療并盡快進行 PCI 治療（Ⅱa 類適應證，A 級證據）[30]。而對于合并 LVEF 降低的非 STEMI 患者，若有血流動力學不穩或心源性休克，急診 PCI 治療是必要的（Ⅰ類適應證，C 級證據）。對一般情況穩定的患者，指南將其定為中危，并推薦在 72 h 內行 PCI 治療（Ⅰ類適應證，A 級證據）[31]。隨著 FMC 至 PCI 治療時間的延遲，AMI 患者接受 PCI 治療后的死亡率也會升高，并且死亡率與延遲時間呈正相關[32-33]。我們的研究結果顯示，住院期間接受了 PCI 治療的患者總的長期預后依然好于未接受 PCI 治療的患者，這與指南建議相呼應，提示對于 AMI 合并 LVEF 降低的患者，更積極地行 PCI 治療是值得推薦。但是另一方面，雖然 PCI 治療指征十分明確，在我們的患者中仍有 20%～30% 的患者沒有接受 PCI 治療，可能的原因包括合并疾病多、出血風險大、存在其他手術禁忌或者患者自身的因素（經濟情況、對介入治療的不理解）等。這提示我們除了通過建設胸痛中心、區域協同救治網絡等減少 FMC 至 PCI 治療時間外，可能還需要進一步普及包括冠狀動脈介入治療在內的再灌注治療措施對 AMI 合并心功能不全救治的重要性，提高大眾的心血管健康素養。同時，對于合并其他疾病導致 PCI 治療風險大的患者，或許延期侵入是一個選擇，通過藥物治療穩定患者一般狀態的同時積極處理合并疾病，待患者情況允許時盡快行介入治療是需要考慮的。
雖然既往也有針對 AMI 患者預后的風險預測模型，如應用最廣泛的全球急性冠脈事件登記（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）風險評分和心肌梗死溶栓（Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI）風險評分[34-36]。但相較于 GRACE 評分，我們的評分更加簡單，需要采集的數據幾乎每個患者入院時都會收集，這會為臨床操作帶來很多便利，同時，GRACE 評分是針對所有 AMI 患者的一個總體評分，對與合并 LVEF 降低的這一亞類患者并沒有作單獨的區分，而且其最主要預測的是患者的短期死亡風險[34]。同樣的，TIMI 評分也是關注患者的短期死亡風險[35-36]。而運用我們的預測模型可以對 AMI 合并 LVEF 降低的患者更快速、直觀、準確地進行個體化預測，并且在長期隨訪中進行有針對性的臨床干預，具有重要的臨床應用價值。
綜上，本研究發現對于 AMI 合并 LVEF 降低的患者，年齡≥65 歲、Killip 分級≥Ⅲ級、NT-proBNP≥5598 pg/mL、未行 PCI 治療以及未使用 β 阻滯劑和他汀類藥物是其遠期全因死亡的獨立危險因素，并探討了這 6 個因素影響患者遠期預后的可能機制以及對臨床策略的啟示。基于這 6 個危險因素建立的風險預測模型展示了很好的預測能力，運用我們的預測模型可以更快速、直觀、準確地進行個體化預測，在長期隨訪中進行有針對性的臨床干預。但本研究有一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性隊列研究，這可能會帶來一些人群偏倚，后續還需開展多中心研究進一步探索；其次，本研究數據收集自患者入院時的單次數據，沒有考慮后續住院期間的變化，這些數據是否能代表患者真實的臨床狀態，可能還需未來進行前瞻性研究進一步確定。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
