引用本文： 鄭茹文, 王東巖, 董旭, 張虹巖, 鄭應康, 王添一. 重復經顱磁刺激治療失眠的系統評價再評價. 華西醫學, 2022, 37(7): 1059-1065. doi: 10.7507/1002-0179.202109202 復制
失眠是在夜間睡眠機會充足且睡眠環境良好的前提下，頻繁而持續地出現夜間入睡困難（入睡時間超過 30 min）和/或夜間睡眠維持困難（覺醒次數≥2 次），導致睡眠相關日間功能損害的一種睡眠障礙，分為原發性和繼發性[1-2]。流行病學研究顯示，成人失眠的患病率為 25%～30%[3]。失眠患者除了會因睡眠問題導致日間功能損害，還會出現一系列諸如焦慮癥、心腦血管疾病等精神、軀體疾病[4]，直接或間接造成巨大的社會和經濟負擔[5-6]。失眠的治療主要包括中藥、西藥等藥物療法和以光照療法、經顱磁刺激等為代表的非藥物療法[7]。治療失眠的西藥種類多樣，但長期服用或多或少會出現不適癥狀[8]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種具有無痛、無創、無依賴性、可連續作用等優點的物理治療方式，不但能夠改善睡眠質量，還更符合患者對安全性的需求[9]。本研究通過評價 rTMS 治療失眠相關系統評價的質量，以評估 rTMS 治療失眠的有效性，旨在為臨床研究與治療提供參考與支持。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 納入 rTMS 治療失眠相關臨床試驗的中英文系統評價或 meta 分析，文獻中所納入臨床研究類型無限制，可為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機干預性研究；② 系統評價中的研究對象應符合相關的原發性失眠或繼發性失眠診斷標準，參照國際疾病分類第 10 版、精神障礙診斷與統計手冊第 4 版、中國精神障礙分類與診斷標準第 3 版等；③ 納入系統評價的干預措施：治療組以 rTMS 為主（可聯合針刺、藥物等其他療法），對照組采用偽 rTMS 和/或與治療組相同的其他療法。
1.1.2 排除標準
① 重復發表文獻（保留最詳細或最新發表的一篇文獻）；② 數據無法提取或無法獲取全文的文獻；③ 系統評價方案、會議摘要、網狀 meta 分析等。
1.2 文獻檢索
中文檢索詞以“失眠”“不寐”描述病名，以“磁刺激”“重復經顱磁刺激”描述治療方式，以“系統評價”“薈萃分析”“meta 分析”描述文獻類型；英文分別對應“insomnia”“sleeplessness”“repetitive transcranial magnetic stimulation”“magnetic stimulation”“systematic review”“meta-analysis”，各類檢索詞內以 OR 連接，各類檢索詞間以 AND 連接。通過檢索檢索 5 個英文數據庫（PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Elsevier Science Direct）及 4 個中文數據庫（中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普中文科技期刊數據庫），納入 rTMS 治療失眠的系統評價，發表時間為建庫至 2022 年 5 月 30 日。例如，在中國知網檢索時在專業檢索中輸入：SU=‘磁刺激’*（‘失眠’+‘不寐’）*‘meta 分析’，同時選擇“中英文擴展”。此外，手工補充檢索及追溯參考文獻。
1.3 文獻篩選與資料提取
利用 WPS Office（11.1.0.10314 版本）建立 Excel 表格，2 名研究員將篩選所得文獻錄入其中進行管理。研究員首先獨立瀏覽文獻題目、摘要和關鍵詞進行初篩；之后下載初篩所得文獻，閱讀全文以判斷是否納入，若在這一過程中遇到爭議性問題，通過發送郵件等方式咨詢作者；最后由 2 名研究員交換核對，若有分歧則交由專家定奪。
文獻信息提取內容如下：研究的作者、發表年份等基本信息；系統評價納入原始文獻的研究類型、研究數量、總樣本量、研究對象、治療組及對照組的干預措施、主要結局指標等；評價方法學質量的工具及研究結論。
1.4 評價方法
采用 AMSTAR 2、PRISMA 2020、GRADE 作為評價手段，建立相應的 Excel 表格提取文獻信息，評價所納入文獻的方法學質量、報告質量、證據質量。
1.4.1 AMSTAR 2 方法學質量評價清單使用方法
采用 AMSTAR 2 評價清單評價納入文獻的方法學質量，2、4、7、9、11、13、15 項為關鍵條目，各條目用“完全滿足”“不滿足”“部分滿足”進行描述，最后根據 AMSTAR 2 評價清單的等級劃分標準完成質量評級[10]。
1.4.2 PRISMA 2020 報告質量評價工具使用方法
采用 PRISMA 2020 報告質量評價工具評價納入研究的報告質量[11]，新版 PRISMA 量表較舊版仍為 7 個部分，但重新調整了評價條目，對 27 項中的部分項目也進行了細分。使用該量表進行評價時，用“完全滿足”“不滿足”“部分滿足”進行描述，完整報告、部分報告、未報告計分別計為 1 分、0.5 分、0 分，滿分 27 分。總評分 15 分及以下為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分為報告有一定缺陷，22～27 分為報告相對完全。
1.4.3 GRADE 證據質量評價方法
參考 GRADE 指南中 8 項影響證據質量的因素，運用 GRADEPro GDT 在線工具對每一項結局指標進行證據質量評價。RCT 因初始級別最高，故重點從偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發表偏倚 5 個方面考慮降級；觀察性研究因初始級別低，故重點從效應性、混雜因素、劑量-效應關系 3 個方面考慮升級。最終等級劃分為高、中、低、極低 4 個等級。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
首次檢索得到 11 篇中文文獻、53 篇英文文獻（共 64 篇文獻），剔除 23 篇重復文獻；瀏覽題目、摘要、關鍵詞后排除 32 篇；對 9 篇文獻復篩，通讀全文最終納入 4 篇系統評價[12-15]，排除 5 篇系統評價[16-20]。見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
納入的 4 篇系統評價中，2 篇為英文[12-13]， 2 篇為中文[14-15]，均為期刊發表論文。這些系統評價發表的時間在 2018 年－2021 年之間，研究地均在中國，共 4268 例患者，納入文獻的基本特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 AMSTAR 2 方法學質量評價
4 篇系統評價中 1 篇有預先方案并注冊，3 篇為 RCT，1 篇為非隨機干預性研究。4 篇系統評價均未對檢索策略進行詳細論述，未提供被排除研究的清單及理由，未對偏倚風險進行全面評估。1 篇系統評價[12]質量等級為低，3 篇系統評價[13-15]的質量極低。見表2。
表2
納入文獻的 AMSTAR 2 方法學質量評價清單及結果
2.4 PRISMA 2020 報告質量評價
4 篇系統評價的評分為 18～26 分，平均（20.75±3.27）分。15 分以下（報告嚴重缺陷）0 篇；15～21 分（報告有一定缺陷）共 3 篇[13-15]；22～27 分（報告相對完全）共 1 篇[12]。沒有文獻完全與 PRISMA 2020 中的全部要求相契合。見表3。
表3
納入文獻的 PRISMA 2020 報告質量評分清單及結果
2.5 GRADE 證據質量評價
GRADE 證據質量評價結果顯示，納入文獻的 40 項結局指標中，3 項（睡眠質量、S2 期睡眠占總睡眠時間的百分比、S3 期睡眠占總睡眠時間的百分比）證據分級為中，17 項為低，20 項為極低，無高級證據質量。GRADE 證據概要見表4。歸納導致結局指標質量不高的原因包括：① 存在隨機、分配隱藏、盲法缺失等偏倚風險；② 異質性高，且未給出合理解釋；③ 納入研究數量不多和/或可信區間寬；④ 未檢測或者存在發表偏倚。
表4
納入文獻的 GRADE 證據質量評價表
3 討論
rTMS 作為一種無創、無痛的治療方式，其利用電流創建磁場，無衰減地透過顱骨刺激大腦皮質及皮質下結構，改變神經元興奮性，調節神經遞質釋放水平，以實現對睡眠的調節[21-22]。rTMS 刺激部位、刺激頻率等參數的不同，使得其對大腦產生興奮或抑制作用。Massimini 等[23]的研究顯示，與高頻刺激相比，低頻 rTMS 除了能夠抑制大腦皮質興奮性外，還能觸發與自然慢波類似的高振幅慢波活動，促進 5-羥色胺和γ-氨基丁酸等影響睡眠的重要神經遞質的釋放，有效增加非快速眼動睡眠，提升睡眠質量。另外，諸多不良情緒如焦慮、抑郁等也是影響睡眠的因素[24]。右背外側前額葉皮質在低頻 rTMS 的刺激作用下功能下調[25]，表現為皮質興奮性降低和局部腦血流量減少[26]，對抑郁等情緒障礙起到治療作用。同時，低頻 rTMS 刺激右背外側前額葉皮質能促進褪黑素、5-羥色胺等神經遞質的釋放[27]，諸多因素共同作用達到有效改善失眠癥狀的目的。
目前 rTMS 治療失眠的有效性日漸受到關注，本研究所納入的 4 篇文獻均發表于 2018 年－2021 年，研究地均在中國，AMSTAR 2 方法學質量評價和 PRISMA 2020 報告質量評價均顯示存在一定缺陷，無法充分證明 rTMS 有效治療失眠的普適性。總結相關建議包括：① 研究過程中應詳細全面地闡述至少一個文獻數據庫的搜索策略，提供被排除文獻的清單及排除原因，以避免引起研究結果的偏倚，利于重復研究；② 應評估報告偏倚，對評價結果的證據進行確定性評估，否則讀者對評價結果的認可程度可能因此受到影響；③ 應預先制定研究方案并注冊，提高系統評價的嚴謹性；④ 應闡明利益沖突，競爭性利益的存在可能會影響研究結果的真實性與客觀性，使發表偏倚出現的可能性增加；⑤ 建議擴大文獻的語種搜索范圍，全面檢索各大權威數據庫、研究注冊庫、相關灰色文獻等。
本研究對納入文獻的 GRADE 證據質量評價結果顯示，文獻證據質量為中到極低，40 項結局指標中僅 3 項為中等質量，提高證據質量尤其應該從源頭抓起。導致證據等級質量較低的主要原因及對其的建議包括：① 原始研究中隨機分組、分配隱藏、盲法實施方面存在缺陷，建議在今后的臨床研究設計與實施過程中注意隨機分組、分配隱藏、盲法的實施，并在文章撰寫時做好詳細記錄，當評價研究效果的結局指標為更易受偏倚影響的主觀性結局指標時應尤為注意；② 系統評價過程中當結果差異大時，應從不同角度積極尋找原因，給出合理解釋；③ 樣本量不夠大，精確性不強，建議研究者在今后的臨床試驗過程中，進行更為嚴謹的多中心、大樣本高質量 RCT；④ 發表偏倚等內容被忽視也是造成證據質量不高的原因。
綜上，rTMS 治療失眠有一定臨床療效，但以其作為主要方法對失眠進行治療的系統評價仍需進一步提升方法學質量、報告質量、證據質量，在臨床實踐過程中應用 rTMS 治療失眠需酌情對待，且需要進行更加科學嚴謹、高質量的臨床 RCT 以提供更強有力的證據支持。然而，本研究也存在一定的局限性，包括未能檢索到除中英文以外的文獻，因此無法完全排除對其他語種發表文獻遺漏的可能性；此外，本研究考慮到已發表的失眠相關文獻中失眠病因的多樣性與復雜性，故未限制失眠的類型，這也可能會造成一定的偏倚。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
失眠是在夜間睡眠機會充足且睡眠環境良好的前提下，頻繁而持續地出現夜間入睡困難（入睡時間超過 30 min）和/或夜間睡眠維持困難（覺醒次數≥2 次），導致睡眠相關日間功能損害的一種睡眠障礙，分為原發性和繼發性[1-2]。流行病學研究顯示，成人失眠的患病率為 25%～30%[3]。失眠患者除了會因睡眠問題導致日間功能損害，還會出現一系列諸如焦慮癥、心腦血管疾病等精神、軀體疾病[4]，直接或間接造成巨大的社會和經濟負擔[5-6]。失眠的治療主要包括中藥、西藥等藥物療法和以光照療法、經顱磁刺激等為代表的非藥物療法[7]。治療失眠的西藥種類多樣，但長期服用或多或少會出現不適癥狀[8]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種具有無痛、無創、無依賴性、可連續作用等優點的物理治療方式，不但能夠改善睡眠質量，還更符合患者對安全性的需求[9]。本研究通過評價 rTMS 治療失眠相關系統評價的質量，以評估 rTMS 治療失眠的有效性，旨在為臨床研究與治療提供參考與支持。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 納入 rTMS 治療失眠相關臨床試驗的中英文系統評價或 meta 分析，文獻中所納入臨床研究類型無限制，可為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機干預性研究；② 系統評價中的研究對象應符合相關的原發性失眠或繼發性失眠診斷標準，參照國際疾病分類第 10 版、精神障礙診斷與統計手冊第 4 版、中國精神障礙分類與診斷標準第 3 版等；③ 納入系統評價的干預措施：治療組以 rTMS 為主（可聯合針刺、藥物等其他療法），對照組采用偽 rTMS 和/或與治療組相同的其他療法。
1.1.2 排除標準
① 重復發表文獻（保留最詳細或最新發表的一篇文獻）；② 數據無法提取或無法獲取全文的文獻；③ 系統評價方案、會議摘要、網狀 meta 分析等。
1.2 文獻檢索
中文檢索詞以“失眠”“不寐”描述病名，以“磁刺激”“重復經顱磁刺激”描述治療方式，以“系統評價”“薈萃分析”“meta 分析”描述文獻類型；英文分別對應“insomnia”“sleeplessness”“repetitive transcranial magnetic stimulation”“magnetic stimulation”“systematic review”“meta-analysis”，各類檢索詞內以 OR 連接，各類檢索詞間以 AND 連接。通過檢索檢索 5 個英文數據庫（PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Elsevier Science Direct）及 4 個中文數據庫（中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普中文科技期刊數據庫），納入 rTMS 治療失眠的系統評價，發表時間為建庫至 2022 年 5 月 30 日。例如，在中國知網檢索時在專業檢索中輸入：SU=‘磁刺激’*（‘失眠’+‘不寐’）*‘meta 分析’，同時選擇“中英文擴展”。此外，手工補充檢索及追溯參考文獻。
1.3 文獻篩選與資料提取
利用 WPS Office（11.1.0.10314 版本）建立 Excel 表格，2 名研究員將篩選所得文獻錄入其中進行管理。研究員首先獨立瀏覽文獻題目、摘要和關鍵詞進行初篩；之后下載初篩所得文獻，閱讀全文以判斷是否納入，若在這一過程中遇到爭議性問題，通過發送郵件等方式咨詢作者；最后由 2 名研究員交換核對，若有分歧則交由專家定奪。
文獻信息提取內容如下：研究的作者、發表年份等基本信息；系統評價納入原始文獻的研究類型、研究數量、總樣本量、研究對象、治療組及對照組的干預措施、主要結局指標等；評價方法學質量的工具及研究結論。
1.4 評價方法
采用 AMSTAR 2、PRISMA 2020、GRADE 作為評價手段，建立相應的 Excel 表格提取文獻信息，評價所納入文獻的方法學質量、報告質量、證據質量。
1.4.1 AMSTAR 2 方法學質量評價清單使用方法
采用 AMSTAR 2 評價清單評價納入文獻的方法學質量，2、4、7、9、11、13、15 項為關鍵條目，各條目用“完全滿足”“不滿足”“部分滿足”進行描述，最后根據 AMSTAR 2 評價清單的等級劃分標準完成質量評級[10]。
1.4.2 PRISMA 2020 報告質量評價工具使用方法
采用 PRISMA 2020 報告質量評價工具評價納入研究的報告質量[11]，新版 PRISMA 量表較舊版仍為 7 個部分，但重新調整了評價條目，對 27 項中的部分項目也進行了細分。使用該量表進行評價時，用“完全滿足”“不滿足”“部分滿足”進行描述，完整報告、部分報告、未報告計分別計為 1 分、0.5 分、0 分，滿分 27 分。總評分 15 分及以下為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分為報告有一定缺陷，22～27 分為報告相對完全。
1.4.3 GRADE 證據質量評價方法
參考 GRADE 指南中 8 項影響證據質量的因素，運用 GRADEPro GDT 在線工具對每一項結局指標進行證據質量評價。RCT 因初始級別最高，故重點從偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發表偏倚 5 個方面考慮降級；觀察性研究因初始級別低，故重點從效應性、混雜因素、劑量-效應關系 3 個方面考慮升級。最終等級劃分為高、中、低、極低 4 個等級。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
首次檢索得到 11 篇中文文獻、53 篇英文文獻（共 64 篇文獻），剔除 23 篇重復文獻；瀏覽題目、摘要、關鍵詞后排除 32 篇；對 9 篇文獻復篩，通讀全文最終納入 4 篇系統評價[12-15]，排除 5 篇系統評價[16-20]。見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
納入的 4 篇系統評價中，2 篇為英文[12-13]， 2 篇為中文[14-15]，均為期刊發表論文。這些系統評價發表的時間在 2018 年－2021 年之間，研究地均在中國，共 4268 例患者，納入文獻的基本特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 AMSTAR 2 方法學質量評價
4 篇系統評價中 1 篇有預先方案并注冊，3 篇為 RCT，1 篇為非隨機干預性研究。4 篇系統評價均未對檢索策略進行詳細論述，未提供被排除研究的清單及理由，未對偏倚風險進行全面評估。1 篇系統評價[12]質量等級為低，3 篇系統評價[13-15]的質量極低。見表2。
表2
納入文獻的 AMSTAR 2 方法學質量評價清單及結果
2.4 PRISMA 2020 報告質量評價
4 篇系統評價的評分為 18～26 分，平均（20.75±3.27）分。15 分以下（報告嚴重缺陷）0 篇；15～21 分（報告有一定缺陷）共 3 篇[13-15]；22～27 分（報告相對完全）共 1 篇[12]。沒有文獻完全與 PRISMA 2020 中的全部要求相契合。見表3。
表3
納入文獻的 PRISMA 2020 報告質量評分清單及結果
2.5 GRADE 證據質量評價
GRADE 證據質量評價結果顯示，納入文獻的 40 項結局指標中，3 項（睡眠質量、S2 期睡眠占總睡眠時間的百分比、S3 期睡眠占總睡眠時間的百分比）證據分級為中，17 項為低，20 項為極低，無高級證據質量。GRADE 證據概要見表4。歸納導致結局指標質量不高的原因包括：① 存在隨機、分配隱藏、盲法缺失等偏倚風險；② 異質性高，且未給出合理解釋；③ 納入研究數量不多和/或可信區間寬；④ 未檢測或者存在發表偏倚。
表4
納入文獻的 GRADE 證據質量評價表
3 討論
rTMS 作為一種無創、無痛的治療方式，其利用電流創建磁場，無衰減地透過顱骨刺激大腦皮質及皮質下結構，改變神經元興奮性，調節神經遞質釋放水平，以實現對睡眠的調節[21-22]。rTMS 刺激部位、刺激頻率等參數的不同，使得其對大腦產生興奮或抑制作用。Massimini 等[23]的研究顯示，與高頻刺激相比，低頻 rTMS 除了能夠抑制大腦皮質興奮性外，還能觸發與自然慢波類似的高振幅慢波活動，促進 5-羥色胺和γ-氨基丁酸等影響睡眠的重要神經遞質的釋放，有效增加非快速眼動睡眠，提升睡眠質量。另外，諸多不良情緒如焦慮、抑郁等也是影響睡眠的因素[24]。右背外側前額葉皮質在低頻 rTMS 的刺激作用下功能下調[25]，表現為皮質興奮性降低和局部腦血流量減少[26]，對抑郁等情緒障礙起到治療作用。同時，低頻 rTMS 刺激右背外側前額葉皮質能促進褪黑素、5-羥色胺等神經遞質的釋放[27]，諸多因素共同作用達到有效改善失眠癥狀的目的。
目前 rTMS 治療失眠的有效性日漸受到關注，本研究所納入的 4 篇文獻均發表于 2018 年－2021 年，研究地均在中國，AMSTAR 2 方法學質量評價和 PRISMA 2020 報告質量評價均顯示存在一定缺陷，無法充分證明 rTMS 有效治療失眠的普適性。總結相關建議包括：① 研究過程中應詳細全面地闡述至少一個文獻數據庫的搜索策略，提供被排除文獻的清單及排除原因，以避免引起研究結果的偏倚，利于重復研究；② 應評估報告偏倚，對評價結果的證據進行確定性評估，否則讀者對評價結果的認可程度可能因此受到影響；③ 應預先制定研究方案并注冊，提高系統評價的嚴謹性；④ 應闡明利益沖突，競爭性利益的存在可能會影響研究結果的真實性與客觀性，使發表偏倚出現的可能性增加；⑤ 建議擴大文獻的語種搜索范圍，全面檢索各大權威數據庫、研究注冊庫、相關灰色文獻等。
本研究對納入文獻的 GRADE 證據質量評價結果顯示，文獻證據質量為中到極低，40 項結局指標中僅 3 項為中等質量，提高證據質量尤其應該從源頭抓起。導致證據等級質量較低的主要原因及對其的建議包括：① 原始研究中隨機分組、分配隱藏、盲法實施方面存在缺陷，建議在今后的臨床研究設計與實施過程中注意隨機分組、分配隱藏、盲法的實施，并在文章撰寫時做好詳細記錄，當評價研究效果的結局指標為更易受偏倚影響的主觀性結局指標時應尤為注意；② 系統評價過程中當結果差異大時，應從不同角度積極尋找原因，給出合理解釋；③ 樣本量不夠大，精確性不強，建議研究者在今后的臨床試驗過程中，進行更為嚴謹的多中心、大樣本高質量 RCT；④ 發表偏倚等內容被忽視也是造成證據質量不高的原因。
綜上，rTMS 治療失眠有一定臨床療效，但以其作為主要方法對失眠進行治療的系統評價仍需進一步提升方法學質量、報告質量、證據質量，在臨床實踐過程中應用 rTMS 治療失眠需酌情對待，且需要進行更加科學嚴謹、高質量的臨床 RCT 以提供更強有力的證據支持。然而，本研究也存在一定的局限性，包括未能檢索到除中英文以外的文獻，因此無法完全排除對其他語種發表文獻遺漏的可能性；此外，本研究考慮到已發表的失眠相關文獻中失眠病因的多樣性與復雜性，故未限制失眠的類型，這也可能會造成一定的偏倚。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
