近年來，經導管心臟瓣膜介入治療領域發展迅速。瓣膜血栓形成是一種少見的術后并發癥，可早期影響瓣膜功能或導致臨床栓塞事件，逐漸被術者重視。不同類型的介入瓣膜置換術后血栓形成的臨床表現有所差異，雖然目前認為抗凝治療對瓣膜血栓有效，但抗凝藥物選擇和抗凝時長等仍存在爭議。該文就幾種經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的定義、臨床特征、預防和治療等作一綜述，主要涉及經導管主動脈瓣置換術和經導管二尖瓣置換術，旨在為經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的診療提供一定參考。
引用本文： 王勇, 晉軍. 經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的研究現狀. 華西醫學, 2021, 36(9): 1277-1281. doi: 10.7507/1002-0179.202108094 復制
近年來，以經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）為代表的心臟瓣膜病介入治療領域發展迅速。TAVR的適應證已拓展至外科手術風險低危人群，成為了與傳統外科手術并重的癥狀性重度主動脈瓣狹窄的一線治療方案[1]。此外，經導管二尖瓣介入治療同樣蓬勃發展，而三尖瓣和肺動脈瓣的介入治療也相繼投入臨床研究。隨著術者經驗的積累和器械的革新，心臟瓣膜介入治療的嚴重并發癥在逐漸減少，但人工瓣膜耐久性和瓣膜血栓形成這2個臨床核心問題始終限制著經導管心臟瓣膜介入治療在年輕患者中開展。而瓣膜血栓形成被認為是人工瓣膜功能退變的早期表現，在不同類型人工心臟瓣膜中血栓形成的發生率差異較大，目前對TAVR術后瓣膜血栓形成的報道較多，但其他經導管瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的研究數據有限，瓣膜血栓可影響瓣膜功能或導致栓塞事件，但多數情況下抗凝治療有效[2-3]。本文就經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的定義、臨床特征、預防和治療等作一綜述，主要涉及TAVR以及經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR），旨在為經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的診療提供一定參考。
1 TAVR術后瓣膜血栓形成
1.1 定義
2012年瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2標準把瓣膜血栓定義為在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影響瓣膜功能或體積較大需要治療的血栓[4]。隨著近年TAVR的廣泛開展，業內對TAVR術后瓣膜血栓形成的認知更加深入。2021年VARC-3對瓣膜血栓的定義進行了更新，以下2種可界定為有臨床意義的瓣膜血栓[5]：① 有血栓栓塞事件（卒中、短暫性腦缺血發作、視網膜動脈栓塞或其他全身性血栓栓塞證據）或伴隨以下情形之一的瓣膜狹窄/反流加重（呼吸困難或心力衰竭加重），即A. 有血流動力學改變的瓣膜退變（2～3級），B. 影像學證據（CT或經食管超聲心動圖）支持瓣膜血栓形成；② 無臨床癥狀，但需同時具備以下情形，即A. 有血流動力學改變的瓣膜退變（2～3級），B. 影像學證據（CT或經食管超聲心動圖）支持瓣膜血栓形成。有臨床意義的瓣膜血栓形成的發生率不足1%[6-7]，而亞臨床瓣膜血栓更為常見，其特征性表現是低密度瓣葉增厚伴或不伴瓣葉活動度下降，發生率為5%～40%[8-10]。值得一提的是，對于導致低密度瓣葉增厚和瓣葉活動度下降的原因，雖然理論上除了瓣膜血栓形成，還有感染性心內膜炎、瓣膜膨脹不全和瓣葉退變等諸多因素，但目前發表的文獻基本把低密度瓣葉增厚和瓣葉活動度下降等同于亞臨床瓣膜血栓形成，并認為是有臨床意義的瓣膜血栓的早期表現[2, 5, 11]。
1.2 病因及危險因素
目前TAVR術后瓣膜血栓形成的機制并未完全闡明，目前的觀點傾向于認為是多因素共同導致，包括植入瓣膜因素、血液成分、血流改變和患者因素等[11]。瓣膜植入后，表面的膠原會激活凝血因子并募集血小板導致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3個月會發生內皮化，但臨床上超過此時間窗仍然會形成瓣膜血栓[2]。有學者提出人工瓣膜和原有瓣葉之間會形成一個“新竇”，這個竇內常形成渦流，是血栓高發位點[12]。此外，瓣中瓣操作、患者-瓣膜不匹配、心房顫動、糖尿病和血液高凝狀態等也是瓣膜血栓形成的高危因素[11]。
1.3 臨床特征及預后
根據發生時間，瓣膜血栓（包括亞臨床瓣膜血栓和臨床瓣膜血栓）可分為急性（術后24 h內）、亞急性（術后24 h～30 d）、晚期（術后30 d～1年）和超晚期血栓（術后1年以上）[5]。亞臨床血栓往往無臨床癥狀，多在常規隨訪中行超聲心動圖或心臟CT時發現。在PARTNER Ⅲ亞組試驗和Evolut低風險隨機試驗中，接受TAVR或外科手術治療的患者在術后30 d和1年時復查CT，術后30 d時患者出現亞臨床血栓的比例為10%～16%，而術后1年時該比例可增加至24%～30%，在未進行抗凝的情況下，有近半數的亞臨床血栓自行消退，但術后30 d～1年內仍有大量患者新發亞臨床血栓；此外，上述研究都顯示亞臨床血栓與主動脈瓣跨瓣壓差及不良事件的相關性不大[1, 13]。目前為止，亞臨床血栓與臨床不良結局的相關性仍存在爭議，有臨床意義的瓣膜血栓的臨床表現取決于血栓存在的部位、累及的瓣葉數量及血栓形成時間，其臨床不良事件包括瓣膜阻塞相關的血流動力學障礙、血栓栓塞并發癥甚至死亡。Yanagisawa等[14]對485例TAVR術后患者進行了為期3年的隨訪，結果顯示，早期瓣膜血栓形成的發生率為9.8%，早期瓣膜血栓形成患者的2年內不良事件發生率為10.7%，與對照組（16.9%）相比差異無統計學意義（P=0.67）。總之，上述研究提示瓣膜血栓相關臨床并發癥的發生率較低，但由于瓣膜血栓形成本身發生率低，研究隨訪時間短，結論的外推性十分有限。隨著TAVR在中、低風險患者群體中的推廣應用，瓣膜血栓與臨床事件的相關性有望得到進一步研究。
1.4 診斷與評估
TAVR術后患者經胸超聲心動圖檢查發現跨瓣壓差增高［主動脈瓣平均跨瓣壓差超過20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或較前次升高50%以上］及瓣葉活動度降低或發生腦梗死等栓塞事件均提示瓣膜血栓形成可能，應進一步完善主動脈根部CT或經食管超聲心動圖排除感染性心內膜炎等其他臨床情形。經食管超聲心動圖和主動脈根部CT比經胸超聲心動圖有更高的靈敏度和特異度。瓣膜血栓形成的典型表現是瓣膜根部局限性增厚，重者可累及瓣尖，伴或不伴瓣葉運動幅度降低[2]。瓣膜血栓形成的完整診斷應包括：① 臨床診斷，即符合有臨床意義的瓣膜血栓的定義；② 血栓形成時機分型，即分為急性、亞急性、晚期和超晚期血栓；③ 診斷可靠性，即確診（病理檢查證實）、高度懷疑（血流動力學改變和影像學特征符合瓣膜血栓形成，抗凝治療后血流動力學和影像學表現改善）及疑似診斷（影像學表現符合瓣膜血栓形成，但抗凝治療后血流動力學或影像學表現未改善，或尚未開始抗凝治療）[5]。
1.5 預防和治療
截至目前，針對瓣膜血栓形成仍缺乏統一的預防措施及常規的影像學篩查流程。雖然TAVR術后抗凝治療可降低瓣膜血栓形成的風險[15]，但GALILEO研究的結果顯示，在沒有明確口服抗凝藥物適應證（如心房顫動）的TAVR術后患者中，阿司匹林聯合利伐沙班組相比雙聯抗血小板治療組，死亡或血栓栓塞并發癥發生風險增加了35%，明顯殘疾或危及生命出血事件的發生風險增加了50%，死亡風險增加了69%[16]。故目前有觀點認為應該針對瓣膜血栓形成的高危（心房顫動或行瓣中瓣操作）人群進行個體化抗凝治療[2]。對于有臨床意義的瓣膜血栓，抗凝治療后2個月內基本可見血栓消退，但RESOLVE和SAVORY注冊研究顯示，抗凝停止后50%的患者在平均164 d后再次形成瓣膜血栓[8, 17]。基于此，有學者提出延長抗凝療程，但質疑者認為延長抗凝時間并不能完全解決術后血流動力學改變及“新竇”帶來的血栓形成風險[11, 14]。此外，GALILEO研究也因觀察到出血風險增高而并不支持一味地強調抗凝治療[16]。雖然目前廣泛使用維生素K拮抗劑作為抗凝首選，但近年一項納入2 569例TAVR患者的meta分析顯示，TAVR術后使用非維生素K拮抗劑與維生素K拮抗劑相比，全因死亡率（比值比=1.07，P=0.72）、嚴重出血率（比值比=0.85，P=0.24）和卒中事件風險（比值比=1.52，P=0.09）差異并無統計學意義，兩者有相似的安全性和療效[18]。因此，目前針對瓣膜血栓的抗凝藥物選擇及用藥時長仍存在爭議，現行的TAVR術后抗栓方案仍是阿司匹林聯合氫氯吡格雷雙聯抗血小板治療，半年后長期使用阿司匹林，若有抗凝指征，則單用口服抗凝藥長期抗凝[19]。然而，就瓣膜血栓形成的防治而言，未來還需更多的研究來探索TAVR術后最佳的抗血栓治療方案、具體藥物選擇、用藥劑量和治療時長。
2 TMVR術后瓣膜血栓形成
TMVR作為一種比TAVR更加新興的瓣膜介入治療技術，目前尚不成熟，多款二尖瓣介入瓣膜仍處于臨床研究中，瓣膜的耐久性和中遠期療效有待進一步驗證。近年來陸續有TMVR術后瓣膜血栓形成的報道，且發生率高于TAVR術后血栓形成[20-21]。TMVR可應用于二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣環成形術后瓣環衰退以及原有二尖瓣瓣環嚴重鈣化引起的二尖瓣重度反流，TMVR術后瓣膜血栓形成是術者必須面對的嚴峻議題[21]。
2.1 定義
與TAVR術后瓣膜血栓的定義不同，二尖瓣學術研究聯盟（Mitral Valve Academic Research Consortium）把TMVR術后瓣膜血栓定義為在人工瓣膜上或其附近的血栓，并將其分為大血栓和小血栓2種亞型；大血栓指一定程度上阻塞血流通道且影響到1個或多個瓣葉功能或體積較大需要臨床干預的血栓，小血栓指除大血栓以外的超聲心動圖或其他影像學檢查偶然發現的血栓[22]。
2.2 臨床特征
由于二尖瓣瓣口的血流速度遠小于主動脈瓣瓣口速度，理論上血栓形成的風險會高于后者，這一假說也在后來的臨床研究中得以證實。有研究顯示，TMVR術后1年時，抗凝組和未抗凝組的瓣膜血栓形成累積發生率分別為1.6%和6.6%（P=0.019）[23]，術后2年時瓣膜血栓形成的發生率則為14.4%[24]。Kiko?ne等[25]對130例TMVR術后患者進行了前瞻性觀察研究，發現瓣膜血栓形成的發生率為12.3%，其中43.7%發生于出院前，且絕大部分屬于小血栓，其中在二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣環成形術后瓣環衰退和原有二尖瓣瓣環嚴重鈣化患者中瓣膜血栓形成的發生率分別為11.3%、14.7%和11.8%，進行抗凝治療后，僅1例患者血栓未消退。TMVR術后較大瓣膜血栓引起的臨床癥狀與TAVR術后瓣膜血栓類似，可表現為心功能不全和外周栓塞事件，嚴重者可出現心源性休克，小血栓往往不引起臨床癥狀，僅僅在常規隨訪中經超聲心動圖或CT檢查發現[3]。臨床上一旦懷疑瓣膜血栓形成，應行影像學檢查（經胸超聲心動圖、經食管超聲心動圖及心臟CT）進一步明確血栓的部位、體積以及評估血流動力學情況。值得一提的是，TMVR術后患者在出現心力衰竭加重或血栓栓塞事件時，除了考慮瓣膜血栓形成外，還應警惕是否合并其他臨床情形引起的瓣膜功能障礙（如感染性心內膜炎）和血栓形成（如左心耳血栓脫落）[3, 20]。
2.3 預防和治療
由于缺乏足夠證據，TMVR術后的最佳抗栓治療仍有爭議；目前比較一致的觀點是，由于術中內皮的損傷和尚未充分內皮化，術后維持3個月的抗凝治療是必要的[3, 20]，但TMVR術后的最佳抗凝時長尚無定論。另一方面，對于已經形成的有臨床意義的瓣膜血栓，多數可在抗凝治療2～3個月后改善[25]，但也有學者發現小劑量阿替普酶溶栓、手術取栓或再次TMVR手術等治療手段也有一定療效[20, 23]。此外，經導管二尖瓣緣對緣夾閉術和二尖瓣人工腱索植入等介入技術也在快速發展，相比TMVR而言，理論上其瓣膜血栓形成的風險更小，更具發展前景[21]。總之，目前對該領域的認知尚處于摸索階段，未來真實世界的大樣本臨床數據仍值得期待。
3 其他經導管心臟瓣膜置換術后血栓形成
相比TAVR和TMVR，經導管三尖瓣和肺動脈瓣的介入治療尚處于探索階段，臨床數據更為有限。Kellermair等[26]首次報道了1例經導管肺動脈瓣置換術后24 h出現急性肺栓塞的患者，經胸超聲心動圖提示植入瓣膜重度狹窄，CT見瓣葉上明顯充盈缺損，予外科手術切除附有血栓的植入瓣膜并進行供體肺動脈瓣置換后患者癥狀好轉。2019年FORMA經導管人工肺動脈瓣臨床研究的遠期隨訪結果顯示，19例接受經導管三尖瓣置換術的三尖瓣重度反流患者（平均年齡76歲，74%為男性），平均隨訪32個月后1例出現瓣葉血栓，1例發生肺栓塞（2例均在接受長期華法林抗凝）[27]。另一項研究納入306例接受經導管肺動脈瓣置換術治療的重度三尖瓣反流患者，8例患者檢出了瓣膜血栓，其中3例在術后數天內，2例在術后2個月內，3例在6個月后出現瓣膜血栓[28]。然而，由于現有臨床數據有限，經導管肺動脈瓣置換術和經導管三尖瓣置換術后瓣膜血栓形成的診斷標準及治療手段仍缺乏統一意見。
4 小結與展望
心臟瓣膜介入治療正值蓬勃發展時期，TAVR的適應證正不斷擴展，TMVR和經導管肺動脈瓣置換術等新技術方興未艾，未來將有更多的患者群體受益于這些新興技術。瓣膜血栓形成作為瓣膜退變的早期表現，臨床上需重視其治療，GALILEO研究的作者也提醒術者應理性審視術后抗凝的指征及療程[16]。此外，由于左心系統和右心系統在血流動力學上存在較大差異，TAVR、TMVR、經導管肺動脈瓣置換術和經導管三尖瓣置換術后瓣膜血栓形成在病因、臨床表現、診斷及治療上也必然不同。隨著瓣膜介入手術量的增長和經驗積累，未來會形成針對不同術式術后瓣膜血栓形成的標準診療方案，更多設計嚴格的前瞻性、多中心、大樣本臨床研究值得期待。
近年來，以經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）為代表的心臟瓣膜病介入治療領域發展迅速。TAVR的適應證已拓展至外科手術風險低危人群，成為了與傳統外科手術并重的癥狀性重度主動脈瓣狹窄的一線治療方案[1]。此外，經導管二尖瓣介入治療同樣蓬勃發展，而三尖瓣和肺動脈瓣的介入治療也相繼投入臨床研究。隨著術者經驗的積累和器械的革新，心臟瓣膜介入治療的嚴重并發癥在逐漸減少，但人工瓣膜耐久性和瓣膜血栓形成這2個臨床核心問題始終限制著經導管心臟瓣膜介入治療在年輕患者中開展。而瓣膜血栓形成被認為是人工瓣膜功能退變的早期表現，在不同類型人工心臟瓣膜中血栓形成的發生率差異較大，目前對TAVR術后瓣膜血栓形成的報道較多，但其他經導管瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的研究數據有限，瓣膜血栓可影響瓣膜功能或導致栓塞事件，但多數情況下抗凝治療有效[2-3]。本文就經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的定義、臨床特征、預防和治療等作一綜述，主要涉及TAVR以及經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR），旨在為經導管心臟瓣膜置換術后瓣膜血栓形成的診療提供一定參考。
1 TAVR術后瓣膜血栓形成
1.1 定義
2012年瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2標準把瓣膜血栓定義為在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影響瓣膜功能或體積較大需要治療的血栓[4]。隨著近年TAVR的廣泛開展，業內對TAVR術后瓣膜血栓形成的認知更加深入。2021年VARC-3對瓣膜血栓的定義進行了更新，以下2種可界定為有臨床意義的瓣膜血栓[5]：① 有血栓栓塞事件（卒中、短暫性腦缺血發作、視網膜動脈栓塞或其他全身性血栓栓塞證據）或伴隨以下情形之一的瓣膜狹窄/反流加重（呼吸困難或心力衰竭加重），即A. 有血流動力學改變的瓣膜退變（2～3級），B. 影像學證據（CT或經食管超聲心動圖）支持瓣膜血栓形成；② 無臨床癥狀，但需同時具備以下情形，即A. 有血流動力學改變的瓣膜退變（2～3級），B. 影像學證據（CT或經食管超聲心動圖）支持瓣膜血栓形成。有臨床意義的瓣膜血栓形成的發生率不足1%[6-7]，而亞臨床瓣膜血栓更為常見，其特征性表現是低密度瓣葉增厚伴或不伴瓣葉活動度下降，發生率為5%～40%[8-10]。值得一提的是，對于導致低密度瓣葉增厚和瓣葉活動度下降的原因，雖然理論上除了瓣膜血栓形成，還有感染性心內膜炎、瓣膜膨脹不全和瓣葉退變等諸多因素，但目前發表的文獻基本把低密度瓣葉增厚和瓣葉活動度下降等同于亞臨床瓣膜血栓形成，并認為是有臨床意義的瓣膜血栓的早期表現[2, 5, 11]。
1.2 病因及危險因素
目前TAVR術后瓣膜血栓形成的機制并未完全闡明，目前的觀點傾向于認為是多因素共同導致，包括植入瓣膜因素、血液成分、血流改變和患者因素等[11]。瓣膜植入后，表面的膠原會激活凝血因子并募集血小板導致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3個月會發生內皮化，但臨床上超過此時間窗仍然會形成瓣膜血栓[2]。有學者提出人工瓣膜和原有瓣葉之間會形成一個“新竇”，這個竇內常形成渦流，是血栓高發位點[12]。此外，瓣中瓣操作、患者-瓣膜不匹配、心房顫動、糖尿病和血液高凝狀態等也是瓣膜血栓形成的高危因素[11]。
1.3 臨床特征及預后
根據發生時間，瓣膜血栓（包括亞臨床瓣膜血栓和臨床瓣膜血栓）可分為急性（術后24 h內）、亞急性（術后24 h～30 d）、晚期（術后30 d～1年）和超晚期血栓（術后1年以上）[5]。亞臨床血栓往往無臨床癥狀，多在常規隨訪中行超聲心動圖或心臟CT時發現。在PARTNER Ⅲ亞組試驗和Evolut低風險隨機試驗中，接受TAVR或外科手術治療的患者在術后30 d和1年時復查CT，術后30 d時患者出現亞臨床血栓的比例為10%～16%，而術后1年時該比例可增加至24%～30%，在未進行抗凝的情況下，有近半數的亞臨床血栓自行消退，但術后30 d～1年內仍有大量患者新發亞臨床血栓；此外，上述研究都顯示亞臨床血栓與主動脈瓣跨瓣壓差及不良事件的相關性不大[1, 13]。目前為止，亞臨床血栓與臨床不良結局的相關性仍存在爭議，有臨床意義的瓣膜血栓的臨床表現取決于血栓存在的部位、累及的瓣葉數量及血栓形成時間，其臨床不良事件包括瓣膜阻塞相關的血流動力學障礙、血栓栓塞并發癥甚至死亡。Yanagisawa等[14]對485例TAVR術后患者進行了為期3年的隨訪，結果顯示，早期瓣膜血栓形成的發生率為9.8%，早期瓣膜血栓形成患者的2年內不良事件發生率為10.7%，與對照組（16.9%）相比差異無統計學意義（P=0.67）。總之，上述研究提示瓣膜血栓相關臨床并發癥的發生率較低，但由于瓣膜血栓形成本身發生率低，研究隨訪時間短，結論的外推性十分有限。隨著TAVR在中、低風險患者群體中的推廣應用，瓣膜血栓與臨床事件的相關性有望得到進一步研究。
1.4 診斷與評估
TAVR術后患者經胸超聲心動圖檢查發現跨瓣壓差增高［主動脈瓣平均跨瓣壓差超過20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或較前次升高50%以上］及瓣葉活動度降低或發生腦梗死等栓塞事件均提示瓣膜血栓形成可能，應進一步完善主動脈根部CT或經食管超聲心動圖排除感染性心內膜炎等其他臨床情形。經食管超聲心動圖和主動脈根部CT比經胸超聲心動圖有更高的靈敏度和特異度。瓣膜血栓形成的典型表現是瓣膜根部局限性增厚，重者可累及瓣尖，伴或不伴瓣葉運動幅度降低[2]。瓣膜血栓形成的完整診斷應包括：① 臨床診斷，即符合有臨床意義的瓣膜血栓的定義；② 血栓形成時機分型，即分為急性、亞急性、晚期和超晚期血栓；③ 診斷可靠性，即確診（病理檢查證實）、高度懷疑（血流動力學改變和影像學特征符合瓣膜血栓形成，抗凝治療后血流動力學和影像學表現改善）及疑似診斷（影像學表現符合瓣膜血栓形成，但抗凝治療后血流動力學或影像學表現未改善，或尚未開始抗凝治療）[5]。
1.5 預防和治療
截至目前，針對瓣膜血栓形成仍缺乏統一的預防措施及常規的影像學篩查流程。雖然TAVR術后抗凝治療可降低瓣膜血栓形成的風險[15]，但GALILEO研究的結果顯示，在沒有明確口服抗凝藥物適應證（如心房顫動）的TAVR術后患者中，阿司匹林聯合利伐沙班組相比雙聯抗血小板治療組，死亡或血栓栓塞并發癥發生風險增加了35%，明顯殘疾或危及生命出血事件的發生風險增加了50%，死亡風險增加了69%[16]。故目前有觀點認為應該針對瓣膜血栓形成的高危（心房顫動或行瓣中瓣操作）人群進行個體化抗凝治療[2]。對于有臨床意義的瓣膜血栓，抗凝治療后2個月內基本可見血栓消退，但RESOLVE和SAVORY注冊研究顯示，抗凝停止后50%的患者在平均164 d后再次形成瓣膜血栓[8, 17]。基于此，有學者提出延長抗凝療程，但質疑者認為延長抗凝時間并不能完全解決術后血流動力學改變及“新竇”帶來的血栓形成風險[11, 14]。此外，GALILEO研究也因觀察到出血風險增高而并不支持一味地強調抗凝治療[16]。雖然目前廣泛使用維生素K拮抗劑作為抗凝首選，但近年一項納入2 569例TAVR患者的meta分析顯示，TAVR術后使用非維生素K拮抗劑與維生素K拮抗劑相比，全因死亡率（比值比=1.07，P=0.72）、嚴重出血率（比值比=0.85，P=0.24）和卒中事件風險（比值比=1.52，P=0.09）差異并無統計學意義，兩者有相似的安全性和療效[18]。因此，目前針對瓣膜血栓的抗凝藥物選擇及用藥時長仍存在爭議，現行的TAVR術后抗栓方案仍是阿司匹林聯合氫氯吡格雷雙聯抗血小板治療，半年后長期使用阿司匹林，若有抗凝指征，則單用口服抗凝藥長期抗凝[19]。然而，就瓣膜血栓形成的防治而言，未來還需更多的研究來探索TAVR術后最佳的抗血栓治療方案、具體藥物選擇、用藥劑量和治療時長。
2 TMVR術后瓣膜血栓形成
TMVR作為一種比TAVR更加新興的瓣膜介入治療技術，目前尚不成熟，多款二尖瓣介入瓣膜仍處于臨床研究中，瓣膜的耐久性和中遠期療效有待進一步驗證。近年來陸續有TMVR術后瓣膜血栓形成的報道，且發生率高于TAVR術后血栓形成[20-21]。TMVR可應用于二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣環成形術后瓣環衰退以及原有二尖瓣瓣環嚴重鈣化引起的二尖瓣重度反流，TMVR術后瓣膜血栓形成是術者必須面對的嚴峻議題[21]。
2.1 定義
與TAVR術后瓣膜血栓的定義不同，二尖瓣學術研究聯盟（Mitral Valve Academic Research Consortium）把TMVR術后瓣膜血栓定義為在人工瓣膜上或其附近的血栓，并將其分為大血栓和小血栓2種亞型；大血栓指一定程度上阻塞血流通道且影響到1個或多個瓣葉功能或體積較大需要臨床干預的血栓，小血栓指除大血栓以外的超聲心動圖或其他影像學檢查偶然發現的血栓[22]。
2.2 臨床特征
由于二尖瓣瓣口的血流速度遠小于主動脈瓣瓣口速度，理論上血栓形成的風險會高于后者，這一假說也在后來的臨床研究中得以證實。有研究顯示，TMVR術后1年時，抗凝組和未抗凝組的瓣膜血栓形成累積發生率分別為1.6%和6.6%（P=0.019）[23]，術后2年時瓣膜血栓形成的發生率則為14.4%[24]。Kiko?ne等[25]對130例TMVR術后患者進行了前瞻性觀察研究，發現瓣膜血栓形成的發生率為12.3%，其中43.7%發生于出院前，且絕大部分屬于小血栓，其中在二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣環成形術后瓣環衰退和原有二尖瓣瓣環嚴重鈣化患者中瓣膜血栓形成的發生率分別為11.3%、14.7%和11.8%，進行抗凝治療后，僅1例患者血栓未消退。TMVR術后較大瓣膜血栓引起的臨床癥狀與TAVR術后瓣膜血栓類似，可表現為心功能不全和外周栓塞事件，嚴重者可出現心源性休克，小血栓往往不引起臨床癥狀，僅僅在常規隨訪中經超聲心動圖或CT檢查發現[3]。臨床上一旦懷疑瓣膜血栓形成，應行影像學檢查（經胸超聲心動圖、經食管超聲心動圖及心臟CT）進一步明確血栓的部位、體積以及評估血流動力學情況。值得一提的是，TMVR術后患者在出現心力衰竭加重或血栓栓塞事件時，除了考慮瓣膜血栓形成外，還應警惕是否合并其他臨床情形引起的瓣膜功能障礙（如感染性心內膜炎）和血栓形成（如左心耳血栓脫落）[3, 20]。
2.3 預防和治療
由于缺乏足夠證據，TMVR術后的最佳抗栓治療仍有爭議；目前比較一致的觀點是，由于術中內皮的損傷和尚未充分內皮化，術后維持3個月的抗凝治療是必要的[3, 20]，但TMVR術后的最佳抗凝時長尚無定論。另一方面，對于已經形成的有臨床意義的瓣膜血栓，多數可在抗凝治療2～3個月后改善[25]，但也有學者發現小劑量阿替普酶溶栓、手術取栓或再次TMVR手術等治療手段也有一定療效[20, 23]。此外，經導管二尖瓣緣對緣夾閉術和二尖瓣人工腱索植入等介入技術也在快速發展，相比TMVR而言，理論上其瓣膜血栓形成的風險更小，更具發展前景[21]。總之，目前對該領域的認知尚處于摸索階段，未來真實世界的大樣本臨床數據仍值得期待。
3 其他經導管心臟瓣膜置換術后血栓形成
相比TAVR和TMVR，經導管三尖瓣和肺動脈瓣的介入治療尚處于探索階段，臨床數據更為有限。Kellermair等[26]首次報道了1例經導管肺動脈瓣置換術后24 h出現急性肺栓塞的患者，經胸超聲心動圖提示植入瓣膜重度狹窄，CT見瓣葉上明顯充盈缺損，予外科手術切除附有血栓的植入瓣膜并進行供體肺動脈瓣置換后患者癥狀好轉。2019年FORMA經導管人工肺動脈瓣臨床研究的遠期隨訪結果顯示，19例接受經導管三尖瓣置換術的三尖瓣重度反流患者（平均年齡76歲，74%為男性），平均隨訪32個月后1例出現瓣葉血栓，1例發生肺栓塞（2例均在接受長期華法林抗凝）[27]。另一項研究納入306例接受經導管肺動脈瓣置換術治療的重度三尖瓣反流患者，8例患者檢出了瓣膜血栓，其中3例在術后數天內，2例在術后2個月內，3例在6個月后出現瓣膜血栓[28]。然而，由于現有臨床數據有限，經導管肺動脈瓣置換術和經導管三尖瓣置換術后瓣膜血栓形成的診斷標準及治療手段仍缺乏統一意見。
4 小結與展望
心臟瓣膜介入治療正值蓬勃發展時期，TAVR的適應證正不斷擴展，TMVR和經導管肺動脈瓣置換術等新技術方興未艾，未來將有更多的患者群體受益于這些新興技術。瓣膜血栓形成作為瓣膜退變的早期表現，臨床上需重視其治療，GALILEO研究的作者也提醒術者應理性審視術后抗凝的指征及療程[16]。此外，由于左心系統和右心系統在血流動力學上存在較大差異，TAVR、TMVR、經導管肺動脈瓣置換術和經導管三尖瓣置換術后瓣膜血栓形成在病因、臨床表現、診斷及治療上也必然不同。隨著瓣膜介入手術量的增長和經驗積累，未來會形成針對不同術式術后瓣膜血栓形成的標準診療方案，更多設計嚴格的前瞻性、多中心、大樣本臨床研究值得期待。