引用本文： 宋金儡, 王小澤, 楊麗, 羅薛峰. 經頸靜脈肝內門體分流術在布加綜合征中的適應證及預后分析. 華西醫學, 2022, 37(4): 542-549. doi: 10.7507/1002-0179.202107270 復制
布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是一類以肝靜脈流出道梗阻為特征的血管性疾病，梗阻部位發生在肝靜脈或肝后段下腔靜脈，表現為以門靜脈高壓和下腔靜脈高壓引發的一系列臨床綜合征，同時需排除肝竇阻塞綜合征及心臟疾病[1]。目前針對 BCS 已發展出一套較為完整的階梯式治療模式：① 以抗凝為基礎的藥物治療，包括原發病的治療；② 對于短節段性靜脈狹窄或閉塞的患者進行球囊擴張術/支架植入術；③ 對球囊擴張術/支架植入術效果不好或不適合的患者進行經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療；④ 對上述治療措施均無反應的患者，最終可選擇肝移植治療[2]。中西方在該病的特點上存在差異，西方患者以肝靜脈廣泛阻塞性病變為主，多數不適合血管成形術治療，所以 TIPS 在西方國家應用的更廣泛[2-3]；而中國患者更多的表現為節段性或膜性阻塞病變[4-5]，適于單純血管成形術，TIPS 干預節點相對較晚，多由于治療門靜脈高壓并發癥。本研究旨在回顧性分析經 TIPS 治療的 BCS 患者的預后情況，并探討其治療指征。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析四川大學華西醫院 2009 年 2 月—2020 年 2 月收治的 BCS 且經 TIPS 治療患者的病歷資料。納入標準：診斷為原發性 BCS 且接受 TIPS 治療。排除標準：資料缺失或手術失敗者。
本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查，審批號：2016 年審（30）號。所有方法均按照相關指南和規定進行。所有患者在術前都提供了 TIPS 的書面知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 資料獲取
通過住院及門診病歷系統整理患者的病史資料、術前影像、手術記錄、術后門診隨訪病歷記錄。對缺失的數據通過電話隨訪的方式獲得。并計算術前 Child-Pugh 評分[6]、終末期肝病（Model For End-Stage Liver Disease，MELD）評分[7]、鹿特丹評分[8]及 BCS-TIPS 評分[9]。
1.2.2 診斷和定義
所有患者經彩色多普勒超聲、CT 或磁共振血管三維成像或血管造影獲得影像學診斷。診斷分類參照中國醫師協會腔內血管學專業委員會腔靜脈阻塞專家委員會 2017 年制定的《布-加綜合征亞型分型專家共識》[10]。頑固性腹腔積液 定義為大劑量利尿藥物（呋塞米 80 mg/d，螺內酯 160 mg/d）治療 1 周以上，或間斷治療性放腹腔積液聯合白蛋白治療 2 周，腹腔積液仍無治療應答反應[11]。肝功能障礙的定義是 1 周內膽紅素持續升高，最高膽紅素為>3 mg/dL[3, 12]。
1.2.3 TIPS 操作
所有患者均經右側頸內靜脈送入穿刺套件（RUPS-100，美國庫克公司），到下腔靜脈，引入豬尾導管行下腔靜脈造影，并測定右心房及肝后段下腔靜脈壓力。在第二肝門平面探查肝右靜脈，若肝右靜脈無法探及，則從下腔靜脈直接進行穿刺建立分流，稱為直接肝內門體分流術（direct intrahepatic portosystemic shunt，DIPS）。一旦門靜脈穿刺成功后引入導絲，換入 5F 造影導管至脾靜脈造影以顯示整個門靜脈系統，再換入豬尾導管測定門靜脈壓力。引入 8 mm×60 mm 球囊導管（Cordis，美國強生公司）擴張肝內穿刺道，植入 8 mm 裸支架（Cordis，美國強生公司）或聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）覆膜支架（Fluency Plus，美國巴德公司）或聯合植入裸支架和覆膜支架，或 TIPS 專用支架（Viatorr，美國戈爾公司）支架的近心端放置在肝靜脈下腔靜脈入口處，遠心端放置在門靜脈主干的近端。然后再次用上述球囊擴張支架。術后測定門靜脈及肝后段下腔靜脈壓力，計算手術前后門靜脈壓力梯度（portal venous pressure gradient，PPG）。對術后靜脈造影仍持續存在的曲張靜脈采用彈簧圈栓塞（Nest，美國庫克公司）。DIPS 治療 1 例見圖1。所有患者術后常規給予皮下注射低分子肝素（6 000 U，2 次/d）治療 3 d，后改為華法林長期口服治療，起始劑量 2.5 mg，1 次/d，后根據國際標準化比值（維持在 2～3）調整；或改為直接口服抗凝劑，達比加群酯 110 mg，2 次/d。
圖1
肝靜脈彌漫性阻塞的患者經 DIPS 治療 1 例
a. 術前 CT 示肝臟淤血腫大，下腔靜脈被擠壓變細；b. 術中經腸系膜上動脈行間接門靜脈血管造影；c. 術中經下腔靜脈穿刺門靜脈成功后血管造影并栓塞曲張靜脈；d. 球囊擴張穿刺道；e. 術中植入支架后血管造影示支架通暢。患者，女，24 歲
1.3 觀察指標
記錄術前血常規、肝腎功能、凝血功能、臨床表現（腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病）、是否合并乙型肝炎（乙肝）以及治療情況、術前是否接受抗凝或血管成形術治療，回顧影像學資料進行病變分型以及對靜脈血栓（下腔靜脈、門靜脈）進行評估，并分別計算 Child-Pugh 評分、MELD 評分、鹿特丹評分和 BCS-TIPS 評分。記錄手術前后的 PPG 值、手術相關并發癥、術后患者上述臨床表現的緩解情況、術后 1 個月肝功能指標、隨訪過程中是否出現肝性腦病、支架失效以及死亡。腹腔積液程度分為 3 級，Ⅰ級為少量腹腔積液 ，超聲下位于各個間隙，深度<3 cm；Ⅱ級為中量腹腔積液 ，超聲下深度在 3~10 cm；Ⅲ級為大量腹腔積液 ，超聲下深度>10 cm[13]。腹腔積液完全緩解定義為完全消失；部分緩解定義為未完全消失，但較術前明顯減少，可通過藥物控制[14]。
Child-Pugh 評分為最常用于臨床評估肝病患者肝功能儲備的評分，包含腹腔積液、肝性腦病、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間 5 個指標，根據嚴重程度不同，每個指標分為 3 個等級，分別賦值 1、2、3 分。各指標評分相加為最終得分，總分 15 分，分為 A（5~6 分）、B（7~9 分）、C（≥10 分）3 級[6]。
MELD 評分用于預測 TIPS 治療患者 3 個月死亡率和評估肝功能儲備。計算公式為：6.43+9.57×ln 肌酐（mg/dL）+3.78×ln 總膽紅素（mg/dL）+11.2×ln 國際標準化比值（其中肌酐、總膽紅素和國際標準化比值<1 的均計為 1）[7]。
鹿特丹評分用于評估 BCS 患者存活率。計算公式為：1.27×肝性腦病+1.04×腹腔積液+0.72×凝血酶原時間+0.004×總膽紅素（mg/dL）（肝性腦病、腹腔積液有計為 1，無計為 0，凝血酶原時間高于 2.3 倍國際標準化比值計為 1，低于計為 0）[8]。
BCS-TIPS 評分用于預測接受 TIPS 后無肝移植生存期，計算公式為：年齡×0.08+總膽紅素（mg/dL）×0.16+國際標準化比值×0.63[9]。
1.4 隨訪
術后第 1 年按 1、3、6、12 個月進行隨訪，之后每 6 個月進行 1 次全面的臨床、血液、生化和多普勒超聲評估。所有隨訪數據通過病歷記錄或電話回訪的方式獲得。生存時間定義為從 TIPS 術后開始直到死亡、研究終止（2021 年 2 月）或最后隨訪的時間。支架失效定義為多普勒超聲檢查時如果支架內血流速度<60 cm/s 或>180 cm/s 或支架內無血流，以及癥狀復發，如靜脈曲張出血或腹腔積液 [15]。觀察患者術后 1 個月肝功能指標。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行數據的統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，否則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示。分類資料用絕對值和百分比表示。若術前、術后實驗室指標差值符合正態分布，則使用配對樣本 t 檢驗，否則采用 Wilcoxon 符號秩檢驗。使用 Kaplan-Meier 方法計算術后累積無肝性腦病發生率、支架通暢率和累積生存率，并使用 Cox 比例風險模型進行術后發生肝性腦病、支架失效及死亡的危險因素的多因素分析。采用逐步向前法（LR）納入變量，計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者基線特征
共納入患者 48 例，其中男 24 例（50.0%），女 24 例（50.0%）；年齡 19～74 歲，平均（40.8±14.6）歲；病程 1～360 個月，中位病程 6（2，24）個月；梗阻類型：下腔靜脈型 3 例（6.3%，均為膜性阻塞）、肝靜脈型 35 例（72.9%；其中廣泛性阻塞 26 例，節段性阻塞 8 例，膜性阻塞 1 例）、混合型 10 例（20.8%；其中下腔靜脈膜性阻塞 6 例，下腔靜脈節段性阻塞 4 例，肝靜脈膜性阻塞 2 例，肝靜脈節段性阻塞 8 例）；合并門靜脈血栓 2 例（4.2%）、下腔靜脈血栓 5 例（10.4%）、乙型肝炎病毒感染 6 例（12.5%；其中接受恩替卡韋抗病毒治療 3 例）；食管胃靜脈曲張破裂出血 16 例（33.3%）；腹腔積液 38 例（79.2%），其中頑固性腹腔積液24例（63.2%）；急性肝功能障礙 8 例，且均為肝靜脈廣泛阻塞；所有患者術前均未發生肝性腦病。術前接受抗凝治療 30 例（62.5%），行下腔靜脈溶栓治療 1 例（2.1%）、血管成形術治療 15 例（31.3%；其中行單純下腔靜脈球囊擴張 7 例，行下腔靜脈支架植入 4 例，行單純肝靜脈球囊擴張 2 例，行下腔靜脈及肝靜脈球囊聯合擴張治療 2 例）；中位隨訪時間為 45.5（18.3，72.8）個月，在隨訪過程中失訪 4 例。患者 TIPS 術前的臨床特征見表1、2。
表1
患者實驗室指標和評分（n=48）
表2
患者腹腔積液和 Child-Pugh 分級（n=48）
在 48 例患者中，首次行血管成形術治療 15 例（31.3%），在平均隨訪 22.9 個月后，因門靜脈高壓并發癥（食管胃底靜脈曲張破裂出血 6 例，頑固性腹腔積液 9 例）行 TIPS；無法行血管成形術治療 33 例（肝靜脈廣泛性阻塞 26 例、肝靜脈長節段性阻塞 7 例）。48 例患者主要的 TIPS 適應證是食管胃底靜脈曲張破裂出血（16 例）、頑固性腹腔積液（24 例）、肝靜脈廣泛性阻塞合并急性肝功能障礙（8 例）。
2.2 手術操作
48 例患者手術均成功。單獨植入 8 mm 裸支架 9 例、8 mm PTFE 覆膜支架 29 例、Viatorr 支架 2 例及聯合植入裸支架+PTFE 覆膜支架 8 例；術中 8 例行胃冠狀靜脈栓塞術；術后 1 例出現腹腔內出血，經過藥物保守治療均得到恢復，無明顯后遺癥。16 例患者完整記錄了手術前后 PPG 值，從術前（24.8±7.0）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至術后（11.4±5.4）mm Hg（t=6.681，P<0.001）。
2.3 術后癥狀及生化指標變化
因食管胃底靜脈曲張破裂出血行 TIPS 治療的 16 例患者，術后出血全部停止，在隨訪（31.6±21.9）個月后，5 例患者出現再出血，其中 1 例死亡。因頑固性腹腔積液行 TIPS 治療的 24 例患者，在隨訪（1.4±0.5）個月后，完全緩解（21 例），部分緩解（3 例）。部分緩解的患者通過利尿藥物可以良好控制。
術前 8 例患者總膽紅素>51.3 μmol/L，最高為 185.9 μmol/L，與術前相比，術后 1 個月總膽紅素由 71.2（61.9，161.8）μmol/L 降至 40.5（31.1，42.4）μmol/L，白蛋白由 28.3（28.0，34.0）g/L 升至 35.7（34.4，38.1）g/L ，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。在隨訪過程中，只有 1 例患者術后 5 個月死亡（原因不明）；1 例患者發生肝性腦病，經藥物治療緩解；其余患者均存活至今。
表3
高膽紅素患者手術前后肝功能比較［n=8，M（QL，QU）］
2.4 術后肝性腦病
在隨訪期間，發生肝性腦病 5 例（10.4%），其中 3 例只發生過 1 次，經飲食調整及藥物治療均未再發生，2 例反復發作者因肝功能嚴重受損，最終死亡。術后 1、2、3 年累積無肝性腦病發生率分別為 92.3%（36/39）、89.2%（33/37）、85.3%（29/34）。見圖2a。
圖2
患者生存曲線
a. 累積無肝性腦病發生率；b. 累積支架通暢率；c. 累積生存率
2.5 術后支架失效
在隨訪期間，發生支架失效 14 例（29.2%）。其中，表現為腹腔積液復發 5 例、靜脈曲張出血 6 例，11 例患者均經超聲或血管造影進一步診斷為分流功能障礙；在隨訪過程中經常規超聲診斷分流功能障礙 3 例。發生支架失效的患者中 1 例拒絕再次手術治療，最終因靜脈曲張破裂出血死亡；其余 13 例均行支架修復治療，1 例行單純球囊擴張原支架，9 例在原支架基礎上再次植入新支架，3 例行平行 TIPS 治療；行修復治療的 13 例死亡 2 例、繼發腸道嚴重感染死亡 1 例、死亡原因不明 1 例；術后 1、2、3、5 年的支架通暢率分別為 89.7%（35/39）、81.1%（30/37）、72.2%（26/36）、54.8%（17/31）。見圖2b。
2.6 生存情況
在患者隨訪過程中，有 5 例患者死亡發生在術后第 1 年，且多存在合并癥，如白血病（1 例）、乙肝肝硬化（1 例）、硅肺（1 例）、鼻咽癌（1 例），1 例患者拒絕進一步介入治療最終因靜脈曲張破裂出血死亡。在隨訪期內，總共有 12 例患者死亡， 死因分別為肝性腦病（2 例）、慢性肝衰竭（2 例）、靜脈曲張破裂出血（2 例）、繼發腹腔嚴重感染（2 例）、死亡原因不明 4 例。隨訪患者的 1、3、5、10 年的累積生存率分別為 86.0%（37/43）、79.5%（31/39）、71.4%（25/35）、52.4%（11/21）。見圖2c。
2.7 Cox 回歸分析
分析術后發生肝性腦病、支架失效及死亡的獨立危險因素，將性別、年齡、病程、是否合并乙肝、是否有腹腔積液、是否有靜脈曲張破裂出血、是否有下腔靜脈血栓、病變類型、支架類型、白細胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉移酶、凝血酶原時間、肌酐、尿素氮、Child-Pugh 評分、MELD 評分、鹿特丹評分、BCS-TIPS 評分納入 Cox 比例風險模型分析。分類變量賦值情況見表4。
表4
Cox 回歸分析變量賦值表
由表5～7 可見，尿素氮增高是術后發生肝性腦病的危險因素，未發現與術后支架失效顯著相關的危險因素，下腔靜脈血栓是術后死亡的危險因素。
表5
術后發生肝性腦病的影響因素的 Cox 回歸分析
表6
術后支架失效的影響因素的 Cox 回歸分析
表7
術后死亡的影響因素的 Cox 回歸分析
3 討論
本研究對納入患者的預后分析可見，患者均有良好的生存率，與近期的研究結果相當[12, 14]，且明顯優于未經任何治療或僅接受藥物治療的 BCS 患者[2, 16]。中西方患者疾病特點的不同導致 TIPS 干預的時機及適應證有所差異。在本研究中，患者從 BCS 診斷到 TIPS 治療中位時間為 6（2，24）個月。15 例患者在 TIPS 前接受過血管成形術，從首次血管成形術到行 TIPS 治療的平均時間為 22.9 個月。另一項國內研究中，51 例接受 TIPS 治療的患者，有 39 例接受過血管成形術治療，從首次血管成形術到 TIPS 術的平均時間為（1024.1±220.4）d[12]，略長于本研究。相對較長時間間隔也反映了中國 BCS 患者臨床表現以短節段/膜性病變為主，適于血管成形術，而非首先考慮 TIPS。在大量的回顧性研究中，常見的 TIPS 適應證是頑固性腹腔積液和食管胃底靜脈曲張破裂出血[12,17-18]。西方患者則多數表現為肝靜脈廣泛阻塞，疾病早期即可出現嚴重肝功能損害甚至肝衰竭，以及門靜脈高壓如腹腔積液等，病情進展相對較快。有西方學者認為，單純藥物治療僅用于沒有任何門靜脈高壓表現（腹腔積液、食管胃底靜脈曲張）的患者；一旦發現門靜脈高壓的證據就應該行 TIPS，減輕肝臟的持續損傷[19-20]。對來自 9 個歐洲國家的 157 例 BCS 患者進行的一項多中心前瞻性研究顯示，62 例（39.5%）接受了 TIPS 治療，從診斷到接受 TIPS 治療的中位時間為 1 個月，50.0%在 1 個月內，60.0%在 3 個月內，73%在 6 個月內；這些患者均合并明顯肝功能損害，鹿特丹評分為（1.54±0.59）分，Child-Pugh 評分為（9.3±1.7）分[2]。患者接受 TIPS 治療的主要指征是肝功能損害，而非門靜脈高壓并發癥。
肝硬化患者接受 TIPS 治療，術前評估一般要求總膽紅素在 51.3 μmol/L（3 mg/dL）以下，Child-Pugh 評分<13 分[21]。對于 BCS 患者而言，總膽紅素>51.3 μmol/L 不應認為是 TIPS 的禁忌證[22-24]。此類患者正是由于肝靜脈流出道梗阻導致肝臟淤血，致肝功能損害。在本組患者中，術前共 8 例患者總膽紅素>51.3 μmol/L，最高為 185.9 μmol/L。經過治療后，只有 1 例患者術后 5 個月死亡（原因不明），1 例患者發生肝性腦病，其余患者術后沒有發生肝功能進一步惡化，均存活至今。He 等[24]報道了從 2007 年 1 月—2010 年 12 月的 100 例三支肝靜脈彌漫性阻塞的 BCS 患者，91 例接受了 TIPS 治療，分為急性 BCS 組（病程在 1 個月以內）和亞急性 BCS 組（病程在 1～6 個月），余 9 例未接受治療；隨訪時間為術后 5 年；急性 BCS 組術前總膽紅素均值為（203.2±67.9）mmol/L，肝性腦病 3 例，術后總膽紅素降至（29.1±8.9）mmol/L，新增肝性腦病 2 例（均為輕度）；在隨訪期內 TIPS 組 6 例死亡，而未接受治療的 9 例中死亡 8 例。這說明 TIPS 在肝功嚴重損害的 BCS 患者中仍然是安全有效的。
本研究相較于 Qi 等[12]的研究術后肝性腦病的發生率更低。根據 Qi 等[25]的系統回顧，術前發生過肝性腦病以及更高的 Child-Pugh 評分是術后發生肝性腦病的獨立預測因素，而本研究中所有患者術前均未發生過肝性腦病，且 Child-Pugh 評分更低。與筆者之前的一項關于 TIPS 預后的研究不同[15]，并沒有得出 Child-Pugh 評分與術后發生肝性腦病的相關性，可能是由于本研究樣本量較小以及納入疾病標準不同。本研究的多因素分析顯示，只有尿素氮是肝性腦病發生的危險因素。可能是因為尿素氮是蛋白質的終末產物，同時也可以反映腎臟的排泄功能，如果尿素氮升高，則可能是因為蛋白質攝入過多或腎功能受損毒物排出障礙，導致蛋白質的中間產物氨升高，從而誘發肝性腦病。但相關性分析顯示尿素氮與肝性腦病的相關性不高，可能和樣本量太少有關，所以此結果需謹慎看待，未來需要更大樣本的研究。
BCS 患者往往合并潛在的凝血異常，可能影響 TIPS 術后分流道長期通暢性。本組患者術后 1 、2 、3 、5 年的支架通暢率分別為 89.7%、81.1%、72.2%、54.8%，優于 Hayek 等[3]的研究（1 、2 、3 、5 年的支架通暢率分別為 64%、59%、54%、45%）；其主要的 BCS 病因為骨髓增殖性腫瘤（28/54，51.9%）、遺傳性凝血障礙（14/54，25.9%）、抗磷脂綜合征（7/54，13.0%）和陣發性夜間血紅蛋白尿（3/54，5.6%）[3]。既往的研究已表明，中西方 BCS 患者在病因方面存在明顯差異，遺傳或獲得性凝血異常疾病在歐洲 BCS 患者中占比約 50%，在印度也達到了 10%～50%，在中國 BCS 患者中卻占比不到 10%[26]。這些潛在疾病增加了 TIPS 術后支架失效的發生。
覆膜支架的應用在一定程度上降低了 TIPS 術后支架失效的發生[27]。一項評估應用覆膜支架 TIPS 術后支架通暢率的研究，共納入了 495 例患者，術后 1 、3 年通暢率分別為 93%、75.9%[15]。在 Hayek 等[3]的研究中，雖然 48 例（90.6%）患者使用了覆膜支架，但支架通暢率仍然較低，可能與多數患者合并凝血異常疾病有關，更容易誘發血栓形成。在本組患者中，僅 9 例患者單獨使用裸支架，獲得了較好的支架通暢率。但只在懷疑分流道功能不正常且有門靜脈高壓并發癥復發的患者中進行直接門靜脈造影檢查，這種管理策略可能低估了分流道功能障礙的實際發生率。
本組患者獲得良好的生存率，術后 1、3、5年的生存率分別為 86.0%、79.5%、71.4%。其中 5 例患者死亡發生在術后第 1 年，且多合并白血病、乙肝肝硬化、硅肺等基礎疾病，以及拒絕進一步介入治療而導致。經多因素分析顯示下腔靜脈血栓是死亡的危險因素。Qi 等[12]的研究中同樣得出下腔靜脈血栓與死亡及支架失效的發生相關，這可能是因為肝后段下腔靜脈血栓導致流出端血流不暢影響支架通暢性，臨床療效受損。混合型 BCS 患者如何權衡下腔靜脈血栓治療及分流道管理策略值得探索。充分的下腔靜脈球囊擴張、溶栓、機械除栓，必要時聯合支架植入以減輕血栓負荷，二期再行 TIPS 治療或許臨床獲益更加。
本研究存在較大局限性：首先，回顧性的設計導致不可避免的偏倚；因整個研究時間跨度較長，能嚴格常規隨訪的患者較少；部分患者居住較偏遠，經濟條件較差，無法遵醫囑復診，導致信息丟失及失訪。其次，樣本量較少，因為該病發病率本不高，同時中國 BCS 患者大部分通過血管成形術治療會獲得很好的緩解率，所以接受 TIPS 的患者較少。再則，采用 3 種不同的支架類型，對預后的判斷存在一定影響。
中國 BCS 患者與西方患者差異較大，多數患者因門靜脈高壓并發癥而非急性肝功能損害接受 TIPS 治療。TIPS 可以有效緩解患者臨床癥狀，改善生存。早期診斷 BCS，予以積極的抗凝治療并盡快介入治療開通閉塞血管以阻止或緩解病情進展，還需要嚴密的術后管理，規律復診，及時發現血管或分流道再狹窄并予以處理，能有效改善預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是一類以肝靜脈流出道梗阻為特征的血管性疾病，梗阻部位發生在肝靜脈或肝后段下腔靜脈，表現為以門靜脈高壓和下腔靜脈高壓引發的一系列臨床綜合征，同時需排除肝竇阻塞綜合征及心臟疾病[1]。目前針對 BCS 已發展出一套較為完整的階梯式治療模式：① 以抗凝為基礎的藥物治療，包括原發病的治療；② 對于短節段性靜脈狹窄或閉塞的患者進行球囊擴張術/支架植入術；③ 對球囊擴張術/支架植入術效果不好或不適合的患者進行經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療；④ 對上述治療措施均無反應的患者，最終可選擇肝移植治療[2]。中西方在該病的特點上存在差異，西方患者以肝靜脈廣泛阻塞性病變為主，多數不適合血管成形術治療，所以 TIPS 在西方國家應用的更廣泛[2-3]；而中國患者更多的表現為節段性或膜性阻塞病變[4-5]，適于單純血管成形術，TIPS 干預節點相對較晚，多由于治療門靜脈高壓并發癥。本研究旨在回顧性分析經 TIPS 治療的 BCS 患者的預后情況，并探討其治療指征。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析四川大學華西醫院 2009 年 2 月—2020 年 2 月收治的 BCS 且經 TIPS 治療患者的病歷資料。納入標準：診斷為原發性 BCS 且接受 TIPS 治療。排除標準：資料缺失或手術失敗者。
本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查，審批號：2016 年審（30）號。所有方法均按照相關指南和規定進行。所有患者在術前都提供了 TIPS 的書面知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 資料獲取
通過住院及門診病歷系統整理患者的病史資料、術前影像、手術記錄、術后門診隨訪病歷記錄。對缺失的數據通過電話隨訪的方式獲得。并計算術前 Child-Pugh 評分[6]、終末期肝病（Model For End-Stage Liver Disease，MELD）評分[7]、鹿特丹評分[8]及 BCS-TIPS 評分[9]。
1.2.2 診斷和定義
所有患者經彩色多普勒超聲、CT 或磁共振血管三維成像或血管造影獲得影像學診斷。診斷分類參照中國醫師協會腔內血管學專業委員會腔靜脈阻塞專家委員會 2017 年制定的《布-加綜合征亞型分型專家共識》[10]。頑固性腹腔積液 定義為大劑量利尿藥物（呋塞米 80 mg/d，螺內酯 160 mg/d）治療 1 周以上，或間斷治療性放腹腔積液聯合白蛋白治療 2 周，腹腔積液仍無治療應答反應[11]。肝功能障礙的定義是 1 周內膽紅素持續升高，最高膽紅素為>3 mg/dL[3, 12]。
1.2.3 TIPS 操作
所有患者均經右側頸內靜脈送入穿刺套件（RUPS-100，美國庫克公司），到下腔靜脈，引入豬尾導管行下腔靜脈造影，并測定右心房及肝后段下腔靜脈壓力。在第二肝門平面探查肝右靜脈，若肝右靜脈無法探及，則從下腔靜脈直接進行穿刺建立分流，稱為直接肝內門體分流術（direct intrahepatic portosystemic shunt，DIPS）。一旦門靜脈穿刺成功后引入導絲，換入 5F 造影導管至脾靜脈造影以顯示整個門靜脈系統，再換入豬尾導管測定門靜脈壓力。引入 8 mm×60 mm 球囊導管（Cordis，美國強生公司）擴張肝內穿刺道，植入 8 mm 裸支架（Cordis，美國強生公司）或聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）覆膜支架（Fluency Plus，美國巴德公司）或聯合植入裸支架和覆膜支架，或 TIPS 專用支架（Viatorr，美國戈爾公司）支架的近心端放置在肝靜脈下腔靜脈入口處，遠心端放置在門靜脈主干的近端。然后再次用上述球囊擴張支架。術后測定門靜脈及肝后段下腔靜脈壓力，計算手術前后門靜脈壓力梯度（portal venous pressure gradient，PPG）。對術后靜脈造影仍持續存在的曲張靜脈采用彈簧圈栓塞（Nest，美國庫克公司）。DIPS 治療 1 例見圖1。所有患者術后常規給予皮下注射低分子肝素（6 000 U，2 次/d）治療 3 d，后改為華法林長期口服治療，起始劑量 2.5 mg，1 次/d，后根據國際標準化比值（維持在 2～3）調整；或改為直接口服抗凝劑，達比加群酯 110 mg，2 次/d。
圖1
肝靜脈彌漫性阻塞的患者經 DIPS 治療 1 例
a. 術前 CT 示肝臟淤血腫大，下腔靜脈被擠壓變細；b. 術中經腸系膜上動脈行間接門靜脈血管造影；c. 術中經下腔靜脈穿刺門靜脈成功后血管造影并栓塞曲張靜脈；d. 球囊擴張穿刺道；e. 術中植入支架后血管造影示支架通暢。患者，女，24 歲
1.3 觀察指標
記錄術前血常規、肝腎功能、凝血功能、臨床表現（腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病）、是否合并乙型肝炎（乙肝）以及治療情況、術前是否接受抗凝或血管成形術治療，回顧影像學資料進行病變分型以及對靜脈血栓（下腔靜脈、門靜脈）進行評估，并分別計算 Child-Pugh 評分、MELD 評分、鹿特丹評分和 BCS-TIPS 評分。記錄手術前后的 PPG 值、手術相關并發癥、術后患者上述臨床表現的緩解情況、術后 1 個月肝功能指標、隨訪過程中是否出現肝性腦病、支架失效以及死亡。腹腔積液程度分為 3 級，Ⅰ級為少量腹腔積液 ，超聲下位于各個間隙，深度<3 cm；Ⅱ級為中量腹腔積液 ，超聲下深度在 3~10 cm；Ⅲ級為大量腹腔積液 ，超聲下深度>10 cm[13]。腹腔積液完全緩解定義為完全消失；部分緩解定義為未完全消失，但較術前明顯減少，可通過藥物控制[14]。
Child-Pugh 評分為最常用于臨床評估肝病患者肝功能儲備的評分，包含腹腔積液、肝性腦病、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間 5 個指標，根據嚴重程度不同，每個指標分為 3 個等級，分別賦值 1、2、3 分。各指標評分相加為最終得分，總分 15 分，分為 A（5~6 分）、B（7~9 分）、C（≥10 分）3 級[6]。
MELD 評分用于預測 TIPS 治療患者 3 個月死亡率和評估肝功能儲備。計算公式為：6.43+9.57×ln 肌酐（mg/dL）+3.78×ln 總膽紅素（mg/dL）+11.2×ln 國際標準化比值（其中肌酐、總膽紅素和國際標準化比值<1 的均計為 1）[7]。
鹿特丹評分用于評估 BCS 患者存活率。計算公式為：1.27×肝性腦病+1.04×腹腔積液+0.72×凝血酶原時間+0.004×總膽紅素（mg/dL）（肝性腦病、腹腔積液有計為 1，無計為 0，凝血酶原時間高于 2.3 倍國際標準化比值計為 1，低于計為 0）[8]。
BCS-TIPS 評分用于預測接受 TIPS 后無肝移植生存期，計算公式為：年齡×0.08+總膽紅素（mg/dL）×0.16+國際標準化比值×0.63[9]。
1.4 隨訪
術后第 1 年按 1、3、6、12 個月進行隨訪，之后每 6 個月進行 1 次全面的臨床、血液、生化和多普勒超聲評估。所有隨訪數據通過病歷記錄或電話回訪的方式獲得。生存時間定義為從 TIPS 術后開始直到死亡、研究終止（2021 年 2 月）或最后隨訪的時間。支架失效定義為多普勒超聲檢查時如果支架內血流速度<60 cm/s 或>180 cm/s 或支架內無血流，以及癥狀復發，如靜脈曲張出血或腹腔積液 [15]。觀察患者術后 1 個月肝功能指標。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行數據的統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，否則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示。分類資料用絕對值和百分比表示。若術前、術后實驗室指標差值符合正態分布，則使用配對樣本 t 檢驗，否則采用 Wilcoxon 符號秩檢驗。使用 Kaplan-Meier 方法計算術后累積無肝性腦病發生率、支架通暢率和累積生存率，并使用 Cox 比例風險模型進行術后發生肝性腦病、支架失效及死亡的危險因素的多因素分析。采用逐步向前法（LR）納入變量，計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者基線特征
共納入患者 48 例，其中男 24 例（50.0%），女 24 例（50.0%）；年齡 19～74 歲，平均（40.8±14.6）歲；病程 1～360 個月，中位病程 6（2，24）個月；梗阻類型：下腔靜脈型 3 例（6.3%，均為膜性阻塞）、肝靜脈型 35 例（72.9%；其中廣泛性阻塞 26 例，節段性阻塞 8 例，膜性阻塞 1 例）、混合型 10 例（20.8%；其中下腔靜脈膜性阻塞 6 例，下腔靜脈節段性阻塞 4 例，肝靜脈膜性阻塞 2 例，肝靜脈節段性阻塞 8 例）；合并門靜脈血栓 2 例（4.2%）、下腔靜脈血栓 5 例（10.4%）、乙型肝炎病毒感染 6 例（12.5%；其中接受恩替卡韋抗病毒治療 3 例）；食管胃靜脈曲張破裂出血 16 例（33.3%）；腹腔積液 38 例（79.2%），其中頑固性腹腔積液24例（63.2%）；急性肝功能障礙 8 例，且均為肝靜脈廣泛阻塞；所有患者術前均未發生肝性腦病。術前接受抗凝治療 30 例（62.5%），行下腔靜脈溶栓治療 1 例（2.1%）、血管成形術治療 15 例（31.3%；其中行單純下腔靜脈球囊擴張 7 例，行下腔靜脈支架植入 4 例，行單純肝靜脈球囊擴張 2 例，行下腔靜脈及肝靜脈球囊聯合擴張治療 2 例）；中位隨訪時間為 45.5（18.3，72.8）個月，在隨訪過程中失訪 4 例。患者 TIPS 術前的臨床特征見表1、2。
表1
患者實驗室指標和評分（n=48）
表2
患者腹腔積液和 Child-Pugh 分級（n=48）
在 48 例患者中，首次行血管成形術治療 15 例（31.3%），在平均隨訪 22.9 個月后，因門靜脈高壓并發癥（食管胃底靜脈曲張破裂出血 6 例，頑固性腹腔積液 9 例）行 TIPS；無法行血管成形術治療 33 例（肝靜脈廣泛性阻塞 26 例、肝靜脈長節段性阻塞 7 例）。48 例患者主要的 TIPS 適應證是食管胃底靜脈曲張破裂出血（16 例）、頑固性腹腔積液（24 例）、肝靜脈廣泛性阻塞合并急性肝功能障礙（8 例）。
2.2 手術操作
48 例患者手術均成功。單獨植入 8 mm 裸支架 9 例、8 mm PTFE 覆膜支架 29 例、Viatorr 支架 2 例及聯合植入裸支架+PTFE 覆膜支架 8 例；術中 8 例行胃冠狀靜脈栓塞術；術后 1 例出現腹腔內出血，經過藥物保守治療均得到恢復，無明顯后遺癥。16 例患者完整記錄了手術前后 PPG 值，從術前（24.8±7.0）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至術后（11.4±5.4）mm Hg（t=6.681，P<0.001）。
2.3 術后癥狀及生化指標變化
因食管胃底靜脈曲張破裂出血行 TIPS 治療的 16 例患者，術后出血全部停止，在隨訪（31.6±21.9）個月后，5 例患者出現再出血，其中 1 例死亡。因頑固性腹腔積液行 TIPS 治療的 24 例患者，在隨訪（1.4±0.5）個月后，完全緩解（21 例），部分緩解（3 例）。部分緩解的患者通過利尿藥物可以良好控制。
術前 8 例患者總膽紅素>51.3 μmol/L，最高為 185.9 μmol/L，與術前相比，術后 1 個月總膽紅素由 71.2（61.9，161.8）μmol/L 降至 40.5（31.1，42.4）μmol/L，白蛋白由 28.3（28.0，34.0）g/L 升至 35.7（34.4，38.1）g/L ，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。在隨訪過程中，只有 1 例患者術后 5 個月死亡（原因不明）；1 例患者發生肝性腦病，經藥物治療緩解；其余患者均存活至今。
表3
高膽紅素患者手術前后肝功能比較［n=8，M（QL，QU）］
2.4 術后肝性腦病
在隨訪期間，發生肝性腦病 5 例（10.4%），其中 3 例只發生過 1 次，經飲食調整及藥物治療均未再發生，2 例反復發作者因肝功能嚴重受損，最終死亡。術后 1、2、3 年累積無肝性腦病發生率分別為 92.3%（36/39）、89.2%（33/37）、85.3%（29/34）。見圖2a。
圖2
患者生存曲線
a. 累積無肝性腦病發生率；b. 累積支架通暢率；c. 累積生存率
2.5 術后支架失效
在隨訪期間，發生支架失效 14 例（29.2%）。其中，表現為腹腔積液復發 5 例、靜脈曲張出血 6 例，11 例患者均經超聲或血管造影進一步診斷為分流功能障礙；在隨訪過程中經常規超聲診斷分流功能障礙 3 例。發生支架失效的患者中 1 例拒絕再次手術治療，最終因靜脈曲張破裂出血死亡；其余 13 例均行支架修復治療，1 例行單純球囊擴張原支架，9 例在原支架基礎上再次植入新支架，3 例行平行 TIPS 治療；行修復治療的 13 例死亡 2 例、繼發腸道嚴重感染死亡 1 例、死亡原因不明 1 例；術后 1、2、3、5 年的支架通暢率分別為 89.7%（35/39）、81.1%（30/37）、72.2%（26/36）、54.8%（17/31）。見圖2b。
2.6 生存情況
在患者隨訪過程中，有 5 例患者死亡發生在術后第 1 年，且多存在合并癥，如白血病（1 例）、乙肝肝硬化（1 例）、硅肺（1 例）、鼻咽癌（1 例），1 例患者拒絕進一步介入治療最終因靜脈曲張破裂出血死亡。在隨訪期內，總共有 12 例患者死亡， 死因分別為肝性腦病（2 例）、慢性肝衰竭（2 例）、靜脈曲張破裂出血（2 例）、繼發腹腔嚴重感染（2 例）、死亡原因不明 4 例。隨訪患者的 1、3、5、10 年的累積生存率分別為 86.0%（37/43）、79.5%（31/39）、71.4%（25/35）、52.4%（11/21）。見圖2c。
2.7 Cox 回歸分析
分析術后發生肝性腦病、支架失效及死亡的獨立危險因素，將性別、年齡、病程、是否合并乙肝、是否有腹腔積液、是否有靜脈曲張破裂出血、是否有下腔靜脈血栓、病變類型、支架類型、白細胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉移酶、凝血酶原時間、肌酐、尿素氮、Child-Pugh 評分、MELD 評分、鹿特丹評分、BCS-TIPS 評分納入 Cox 比例風險模型分析。分類變量賦值情況見表4。
表4
Cox 回歸分析變量賦值表
由表5～7 可見，尿素氮增高是術后發生肝性腦病的危險因素，未發現與術后支架失效顯著相關的危險因素，下腔靜脈血栓是術后死亡的危險因素。
表5
術后發生肝性腦病的影響因素的 Cox 回歸分析
表6
術后支架失效的影響因素的 Cox 回歸分析
表7
術后死亡的影響因素的 Cox 回歸分析
3 討論
本研究對納入患者的預后分析可見，患者均有良好的生存率，與近期的研究結果相當[12, 14]，且明顯優于未經任何治療或僅接受藥物治療的 BCS 患者[2, 16]。中西方患者疾病特點的不同導致 TIPS 干預的時機及適應證有所差異。在本研究中，患者從 BCS 診斷到 TIPS 治療中位時間為 6（2，24）個月。15 例患者在 TIPS 前接受過血管成形術，從首次血管成形術到行 TIPS 治療的平均時間為 22.9 個月。另一項國內研究中，51 例接受 TIPS 治療的患者，有 39 例接受過血管成形術治療，從首次血管成形術到 TIPS 術的平均時間為（1024.1±220.4）d[12]，略長于本研究。相對較長時間間隔也反映了中國 BCS 患者臨床表現以短節段/膜性病變為主，適于血管成形術，而非首先考慮 TIPS。在大量的回顧性研究中，常見的 TIPS 適應證是頑固性腹腔積液和食管胃底靜脈曲張破裂出血[12,17-18]。西方患者則多數表現為肝靜脈廣泛阻塞，疾病早期即可出現嚴重肝功能損害甚至肝衰竭，以及門靜脈高壓如腹腔積液等，病情進展相對較快。有西方學者認為，單純藥物治療僅用于沒有任何門靜脈高壓表現（腹腔積液、食管胃底靜脈曲張）的患者；一旦發現門靜脈高壓的證據就應該行 TIPS，減輕肝臟的持續損傷[19-20]。對來自 9 個歐洲國家的 157 例 BCS 患者進行的一項多中心前瞻性研究顯示，62 例（39.5%）接受了 TIPS 治療，從診斷到接受 TIPS 治療的中位時間為 1 個月，50.0%在 1 個月內，60.0%在 3 個月內，73%在 6 個月內；這些患者均合并明顯肝功能損害，鹿特丹評分為（1.54±0.59）分，Child-Pugh 評分為（9.3±1.7）分[2]。患者接受 TIPS 治療的主要指征是肝功能損害，而非門靜脈高壓并發癥。
肝硬化患者接受 TIPS 治療，術前評估一般要求總膽紅素在 51.3 μmol/L（3 mg/dL）以下，Child-Pugh 評分<13 分[21]。對于 BCS 患者而言，總膽紅素>51.3 μmol/L 不應認為是 TIPS 的禁忌證[22-24]。此類患者正是由于肝靜脈流出道梗阻導致肝臟淤血，致肝功能損害。在本組患者中，術前共 8 例患者總膽紅素>51.3 μmol/L，最高為 185.9 μmol/L。經過治療后，只有 1 例患者術后 5 個月死亡（原因不明），1 例患者發生肝性腦病，其余患者術后沒有發生肝功能進一步惡化，均存活至今。He 等[24]報道了從 2007 年 1 月—2010 年 12 月的 100 例三支肝靜脈彌漫性阻塞的 BCS 患者，91 例接受了 TIPS 治療，分為急性 BCS 組（病程在 1 個月以內）和亞急性 BCS 組（病程在 1～6 個月），余 9 例未接受治療；隨訪時間為術后 5 年；急性 BCS 組術前總膽紅素均值為（203.2±67.9）mmol/L，肝性腦病 3 例，術后總膽紅素降至（29.1±8.9）mmol/L，新增肝性腦病 2 例（均為輕度）；在隨訪期內 TIPS 組 6 例死亡，而未接受治療的 9 例中死亡 8 例。這說明 TIPS 在肝功嚴重損害的 BCS 患者中仍然是安全有效的。
本研究相較于 Qi 等[12]的研究術后肝性腦病的發生率更低。根據 Qi 等[25]的系統回顧，術前發生過肝性腦病以及更高的 Child-Pugh 評分是術后發生肝性腦病的獨立預測因素，而本研究中所有患者術前均未發生過肝性腦病，且 Child-Pugh 評分更低。與筆者之前的一項關于 TIPS 預后的研究不同[15]，并沒有得出 Child-Pugh 評分與術后發生肝性腦病的相關性，可能是由于本研究樣本量較小以及納入疾病標準不同。本研究的多因素分析顯示，只有尿素氮是肝性腦病發生的危險因素。可能是因為尿素氮是蛋白質的終末產物，同時也可以反映腎臟的排泄功能，如果尿素氮升高，則可能是因為蛋白質攝入過多或腎功能受損毒物排出障礙，導致蛋白質的中間產物氨升高，從而誘發肝性腦病。但相關性分析顯示尿素氮與肝性腦病的相關性不高，可能和樣本量太少有關，所以此結果需謹慎看待，未來需要更大樣本的研究。
BCS 患者往往合并潛在的凝血異常，可能影響 TIPS 術后分流道長期通暢性。本組患者術后 1 、2 、3 、5 年的支架通暢率分別為 89.7%、81.1%、72.2%、54.8%，優于 Hayek 等[3]的研究（1 、2 、3 、5 年的支架通暢率分別為 64%、59%、54%、45%）；其主要的 BCS 病因為骨髓增殖性腫瘤（28/54，51.9%）、遺傳性凝血障礙（14/54，25.9%）、抗磷脂綜合征（7/54，13.0%）和陣發性夜間血紅蛋白尿（3/54，5.6%）[3]。既往的研究已表明，中西方 BCS 患者在病因方面存在明顯差異，遺傳或獲得性凝血異常疾病在歐洲 BCS 患者中占比約 50%，在印度也達到了 10%～50%，在中國 BCS 患者中卻占比不到 10%[26]。這些潛在疾病增加了 TIPS 術后支架失效的發生。
覆膜支架的應用在一定程度上降低了 TIPS 術后支架失效的發生[27]。一項評估應用覆膜支架 TIPS 術后支架通暢率的研究，共納入了 495 例患者，術后 1 、3 年通暢率分別為 93%、75.9%[15]。在 Hayek 等[3]的研究中，雖然 48 例（90.6%）患者使用了覆膜支架，但支架通暢率仍然較低，可能與多數患者合并凝血異常疾病有關，更容易誘發血栓形成。在本組患者中，僅 9 例患者單獨使用裸支架，獲得了較好的支架通暢率。但只在懷疑分流道功能不正常且有門靜脈高壓并發癥復發的患者中進行直接門靜脈造影檢查，這種管理策略可能低估了分流道功能障礙的實際發生率。
本組患者獲得良好的生存率，術后 1、3、5年的生存率分別為 86.0%、79.5%、71.4%。其中 5 例患者死亡發生在術后第 1 年，且多合并白血病、乙肝肝硬化、硅肺等基礎疾病，以及拒絕進一步介入治療而導致。經多因素分析顯示下腔靜脈血栓是死亡的危險因素。Qi 等[12]的研究中同樣得出下腔靜脈血栓與死亡及支架失效的發生相關，這可能是因為肝后段下腔靜脈血栓導致流出端血流不暢影響支架通暢性，臨床療效受損。混合型 BCS 患者如何權衡下腔靜脈血栓治療及分流道管理策略值得探索。充分的下腔靜脈球囊擴張、溶栓、機械除栓，必要時聯合支架植入以減輕血栓負荷，二期再行 TIPS 治療或許臨床獲益更加。
本研究存在較大局限性：首先，回顧性的設計導致不可避免的偏倚；因整個研究時間跨度較長，能嚴格常規隨訪的患者較少；部分患者居住較偏遠，經濟條件較差，無法遵醫囑復診，導致信息丟失及失訪。其次，樣本量較少，因為該病發病率本不高，同時中國 BCS 患者大部分通過血管成形術治療會獲得很好的緩解率，所以接受 TIPS 的患者較少。再則，采用 3 種不同的支架類型，對預后的判斷存在一定影響。
中國 BCS 患者與西方患者差異較大，多數患者因門靜脈高壓并發癥而非急性肝功能損害接受 TIPS 治療。TIPS 可以有效緩解患者臨床癥狀，改善生存。早期診斷 BCS，予以積極的抗凝治療并盡快介入治療開通閉塞血管以阻止或緩解病情進展，還需要嚴密的術后管理，規律復診，及時發現血管或分流道再狹窄并予以處理，能有效改善預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
