大面積和重癥腦梗死致死致殘率高，是目前腦血管病防治的瓶頸。大面積腦梗死的惡性腦水腫和重癥腦梗死的危重癥狀態一旦發生，治療效果極差。因此對危重癥腦梗死不僅要加強治療，更應預防其發生。關口前移、提前預防這種危重狀況發生以及更前移的預防大面積腦梗死和重癥腦梗死發生具有更加重要的臨床意義。該文指出一些大面積或重癥腦梗死患者是可以預防其進展為危重癥的；提出了危重癥腦梗死的定義及關鍵危險因素和相應防治要點；危重癥腦梗死可分為伴惡性腦水腫或不伴惡性腦水腫2類，可各有側重地研究其危險因素及分類分期預測預防策略。
引用本文： 郭文, 吳思緲, 劉鳴. 提倡強化危重癥腦梗死分類分期預防意識. 華西醫學, 2021, 36(6): 701-706. doi: 10.7507/1002-0179.202105120 復制
腦卒中是我國居民致死致殘的首位病因，其中腦梗死（缺血性腦卒中）是最常見的腦卒中類型[1-2]。重癥腦梗死及大面積腦梗死是其中預后最差、致死致殘率最高的類型，嚴重危害人類健康，給家庭和社會帶來巨大負擔，是因病/殘致貧、因病/殘返貧的重要原因之一，也是目前腦血管病防治的難點和瓶頸[1]。在我國，重癥腦梗死占住院腦梗死患者的 10%～20%，保守治療下病死率為 60%～80%，顯著高于總體腦梗死[3-5]。與普通腦梗死不同，大面積腦梗死易進展為惡性腦水腫，重癥腦梗死可發展為危重癥，這些情況一旦發生，治療效果極差。因此，我們認為應將關口前移，在這些危重狀態發生之前就進行預防性干預，尤其是應關注可調控的危險因素和研究可廣泛持續使用、可負擔和可及性好的適宜技術。本文提出了危重癥腦梗死的概念、定義及分類分期預防新思路，即危重癥腦梗死可分為伴惡性腦水腫或不伴惡性腦水腫 2 類，可各有側重地研究其危險因素及分類預測預防策略。分期預防思路包括：① 入院后重點預防大面積腦梗死伴惡性腦水腫和重癥腦梗死危重狀態的發生及降低病死率/殘疾率；② 在發生梗死后預防腦梗死再發，尤其是在高危人群中預防重癥/大面積腦梗死的發生；③ 在正常和高危人群中特別注意重癥/大面積腦梗死發生的高危因素預防。
1 危重癥腦梗死發生的預防
長期以來，重癥腦梗死和大面積腦梗死的定義繁多，容易混淆，未能明確和統一。近期，學者們對大面積腦梗死、重癥腦梗死和惡性腦水腫的相關概念和定義進行了梳理，推薦了臨床和研究實用且操作性好的定義，即腦梗死發病后根據影像學檢查可確定是否為大面積腦梗死（定義為發病 6 h 內 CT 顯示低密度區>1/3 大腦中動脈供血區，或 6 h 至 7 d 內 CT 低密度影>1/2 大腦中動脈供血區；或者發病 6 h 內 MRI 彌散加權成像提示梗死體積>80 mL，或發病 14 h 內 MRI 彌散加權成像顯示梗死體積>145 mL）[5]。根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分可判斷是否為重癥腦梗死（NIHSS 評分≥15 分和/或 GCS≤8 分[5-7]。二者可以重疊出現，也可單獨存在[6]。但臨床實踐中導致不良結局更嚴重的危重癥腦梗死概念和定義尚不明確。重癥腦梗死和大面積腦梗死與危重癥發生的相互關系尚不完全清楚。為更好地重視和預防危重癥腦梗死的發生和進行相關研究，基于前期研究和臨床經驗，我們的建議如下。
危重癥腦梗死定義為腦梗死患者出現以下情況之一：① 惡性腦水腫（大面積腦梗死患者出現意識障礙、瞳孔改變和影像學檢查顯示腦組織移位）；② 出現呼吸衰竭需要機械通氣；③ 出現休克；④ 出現其他系統器官功能衰竭；⑤ 需要外科手術干預或重癥監護病房監護治療。這個定義客觀、簡單實用，在臨床上操作性較好。惡性腦水腫多由大面積腦梗死嚴重腦水腫所致，年齡多偏輕[8]。但危重癥腦梗死不一定都存在惡性腦水腫，有些患者可由肺部感染等嚴重并發癥或基礎疾病導致的多器官功能衰竭所致，年齡多偏大。因此，大面積腦梗死和重癥腦梗死患者發病后可能繼續進展為危重癥，可以伴或不伴惡性腦水腫，但也有不少患者并未繼續發展為惡性腦水腫或危重癥狀態，提示在腦梗死發病到危重癥之間有一個可以采取干預措施的時間窗，預防危重癥發生是可行的。在腦梗死早期階段識別出可能導致患者進展為危重癥的高危因素將有利于危重癥的預防和個體化處理。惡性腦水腫一定是危重癥，但危重癥腦梗死可以不伴惡性腦水腫。惡性腦水腫應重點關注腦水腫的處理，而不伴惡性腦水腫的危重癥應重點關注并發癥的防治，尤其是肺部感染和心功能、腎功能衰竭等嚴重并發癥的防治。因此，以下將危重癥腦梗死分為伴惡性腦水腫和不伴惡性腦水腫 2 類進行討論，有利于進行更加個性化的處理和研究。
1.1 在大面積腦梗死中降低惡性腦水腫（危重癥）的發生
大面積腦梗死后的惡性腦水腫是導致死亡和殘疾的主要原因。然而，并非所有大面積腦梗死患者都會發展為惡性腦水腫。開展研究找出惡性腦水腫的高危因素、保護因素和高危個體識別方法以便采取更有針對性的預防和治療措施，對于降低惡性腦水腫發生進而降低病死率和殘疾率具有重要臨床意義[6]。
1.1.1 惡性腦水腫發生的危險因素
大面積腦梗死由于細胞毒性水腫和血管源性水腫的快速進展，導致腦組織的缺血缺氧程度進一步加重，形成惡性循環，最終導致惡性腦水腫的發生。惡性腦水腫定義為在大面積腦梗死和重癥同時存在的情況下，病情急劇惡化（意識障礙加重）并發生腦疝（瞳孔改變伴影像學檢查顯示腦組織移位），極有可能導致昏迷、死亡或嚴重殘疾的狀態[5]。惡性腦水腫一般發生于腦梗死后數天內，因此在發生前有一個短暫的時間窗，在此時間窗內對有危險因素的高危患者進行及時有效的干預，有望降低惡性腦水腫的發生。
雖然目前惡性腦水腫發生發展的具體機制尚不明確，但對其危險因素的研究已發現惡性腦水腫的關鍵預警因素包括年齡偏輕、NIHSS 評分高、早期意識障礙、瞳孔大小改變、發病 40 h 內頭部 CT 低密度影>1/2 大腦中動脈供血區、顱內大動脈致密征、早期影像占位征象，它們均與惡性腦水腫發生呈正相關，而成功再灌注可降低腦水腫發生風險（保護因素）[8-9]；另有研究顯示，血液白細胞、中性粒細胞、降鈣素原、鐵蛋白也與惡性腦水腫獨立相關[10-12]。這些因素均可在發病 48 h 內進行評估，臨床使用可行性較好。而大面積腦梗死患者中 TOAST（the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment）分型為大動脈粥樣硬化型和心源性栓塞型的比例高于其他類型，提示這兩者可能是大面積腦梗死的危險因素[11]。
此外，通過建立惡性腦水腫的預測模型識別其高危個體有利于進行惡性腦水腫的個體化防治，具有重要臨床意義和實用價值。在國內外腦梗死患者中都進行過驗證的惡性腦水腫預測模型包括 EDEMA（Edema in Malignant Anterior Circulation Stroke）模型及其加入 NIHSS 評分后的改良 EDEMA 模型，該改良模型納入 NIHSS 分值、基底池受壓、中線移位、血糖水平、既往卒中史和病后是否溶栓或取栓等 6 個因素。其受試者操作特征曲線下面積為 0.80，明顯優于原模型的 0.72，改良后模型的特異度從 64.9% 提高至 84.9%，提高了對惡性腦水腫的預測價值[13-14]。其他或更好的預測模型有待進一步研究和驗證。
1.1.2 惡性腦水腫發生的防治措施
① 預防措施：在大面積腦梗死患者入院后，應當快速根據溶栓/取栓適應證和禁忌證選擇可以進行溶栓/取栓的患者。對因各種原因不能進行溶栓/取栓的患者，可根據上述預警因素和預測模型評估病情，將惡性腦水腫高危患者收入卒中單元或重癥監護病房進行相應處理，重點加強減輕腦水腫的治療措施及其他對癥處理。關注患者氣道、意識和瞳孔，及時請神經外科專家會診有無外科減壓術指征[7]。雖有證據顯示可使用去骨瓣減壓術，但目前臨床上其使用嚴重不足，研究怎樣更精準選擇可能獲益的患者將有利于提高手術療效[15]。例如有研究顯示，術前發病 48 h 內頭部 CT 低密度范圍≥2/3 大腦中動脈供血區和中線移位距離在 9～13 mm 的腦梗死個體更適合接受去骨瓣減壓術[16]。另有學者認為更早期進行外科減壓術有可能預防惡性腦水腫的發生，但缺乏研究證據[17-19]。關于預防惡性腦水腫發生的藥物干預理論上是有希望的，例如，有學者報道關于格列本脲聯合靜脈溶栓治療急性腦梗死的隨機雙盲安慰劑對照試驗，相比于安慰劑組，格列苯脲組的中線移位程度降低約 50%[20-21]。此外，在大面積腦梗死伴腦水腫患者早期使用甘露醇等脫水劑以及激素治療等對預防惡性腦水腫的發生有較多理論依據，但在臨床實踐中因為副作用問題且缺乏充分的隨機對照試驗證據，尚未得到指南的高強度推薦[22-24]。因此，優化這些療法的個體化使用以及積極開展探討恰當啟用時間、劑量和療程的研究是合理且很有必要的。
② 治療措施：惡性腦水腫發生后的治療可以選擇外科減壓術和重癥監護的對癥支持處理，可參考相關指南[5-7, 25]。在神經科的專科管理中，大面積腦梗死患者若無出血，可以使用抗血小板治療，但目前不推薦雙聯抗血小板治療，也不推薦早期抗凝治療。
1.2 在重癥腦梗死中預防危重癥的發生
入院時符合重癥腦梗死定義（NIHSS 評分≥15 分和/或 GCS≤8 分）的患者可能因大面積腦梗死腦水腫加重而發展為惡性腦水腫（危重癥腦梗死），但一些沒有嚴重腦水腫的患者也可能由于肺部感染或多器官功能衰竭等嚴重并發癥演變為危重癥腦梗死，最終導致死亡或殘疾。臨床經驗提示并非所有重癥腦梗死患者都進展為危重癥。因此，識別出哪些腦梗死患者可能進展為危重癥并進行預防性干預十分必要。下文將討論不伴惡性腦水腫的危重癥腦梗死的預防。
1.2.1 不伴惡性腦水腫的危重癥腦梗死
① 關鍵危險因素：研究顯示危重癥腦梗死發生風險增高的相關因素包括高齡、男性、NIHSS 評分高、GCS 評分低、意識障礙、既往腦卒中史、有基礎疾病，如心臟病史、呼吸系統疾病和腎臟功能不全等，其中意識障礙是重癥腦梗死患者發展為危重癥的關鍵危險因素，而腦梗死起病時早期意識障礙與肺部感染發生獨立相關（比值比=2.45），意識障礙與腦水腫發生風險增加呈正相關（比值比=19.76）[9]。因此，對于早期意識障礙患者應密切監測其意識狀態的變化，警惕腦水腫和肺部感染的發生[26]。腦梗死患者發生意識障礙的危險因素還包括年齡、性別、既往卒中史、心房顫動（房顫）、糖尿病、飲酒史、梗死面積和梗死部位等[27]。此外，患者存在的其他一些基礎內外科系統疾病也可能導致意識障礙，如肺性腦病、肝性腦病、水電解質平衡紊亂等，因此也應該在診治過程中重點關注[27]。
② 防治措施：患者入院后應該嚴密監控其意識狀態，應在對癥治療和護理的基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防病情進一步惡化，及時進行器官功能支持。當患者已經進展為危重癥腦梗死，由于意識障礙導致呼吸窘迫和/或低氧血癥時應當進行呼吸支持，如鼻導管或面罩吸氧，嚴重時應當及時進行氣管插管和有創機械通氣。此外還應關注患者是否發生腦水腫或肺部感染。
1.2.2 危重癥腦梗死發生的關鍵并發癥及其防治措施
① 肺部感染：既往有呼吸道疾病史和早期發生意識障礙的患者常易并發呼吸道感染和排痰困難，嚴重時需要機械通氣。因此應該格外關注預防重癥患者肺部感染的發生。高齡、男性、卒中嚴重程度、意識障礙、吞咽困難、非小動脈閉塞型卒中、糖尿病、意識障礙和房顫病史均與卒中后肺炎的發生相關[7, 28-30]。
② 多器官功能衰竭：應在多器官功能衰竭發生前處理關鍵并發癥，以預防其發生。有研究提出高齡、營養差、體質差、患有多種基礎慢性疾病等是多器官功能衰竭的危險因素[31]。在多器官功能衰竭中，尤其應關注心源性疾病和腎臟疾病。心源性疾病如反復房顫或心力衰竭等疾病會造成住院期間進展為危重癥。對有這些危險因素的患者應密切觀察，避免誘發這些危險因素。若發生關鍵并發癥，應通過多學科合作加強基礎疾病處理。治療過程中需使用的脫水、利尿、肝腎毒性藥物等措施會加重心臟、腎臟負擔，需謹慎選用，且應嚴密記錄出入量并維持營養和水、電解質與酸堿平衡。避免治療過程中引發心力衰竭或腎衰竭，導致危重癥的發生。
③ 防治措施：應當在評估呼吸功能時盡早評估和處理吞咽困難和誤吸問題，可通過半臥位、拍背、吸痰和盡早管喂等方式預防肺部感染。避免過度使用鎮靜劑、質子泵抑制劑和 H2 受體拮抗劑等藥物[25]。目前對于患者氣管插管的時機仍有爭議，早期插管可能會影響神經系統體格檢查及觀察病情變化，晚期插管會導致肺部感染加重或呼吸功能衰竭等不良后果，所以對于氣管插管的時機還需深入研究。當已經出現肺部感染癥狀時，應根據病原學結果合理使用抗菌藥物并進行有效的氣道管理，不推薦預防性使用抗菌藥物。對于有多器官功能衰竭可能的患者，還應該關注基礎疾病管理，監控心肺肝腎等各器官功能，避免大劑量脫水或補液，保持液體平衡，從而避免器官衰竭的發生。同時診治過程中，還應當密切觀察患者是否存在休克、消化道出血或心功能衰竭等情況。
2 腦梗死后預防再發大面積腦梗死（二級預防）
我國腦卒中患者的 1 年卒中復發率為 8.2%～16.0%[32-33]，5 年卒中復發率為 41%[34]。腦卒中后復發的風險相比初發風險更高，而且復發后死亡和殘疾的風險更高[1]。對于有危險因素的患者，如何預防大面積腦梗死的發生是關鍵。除了普通腦梗死預防措施外，還應找出大面積腦梗死再發的關鍵因素，進行針對性預防。預防發生大面積腦梗死應注意以下問題。
2.1 進行 TOAST 病因和發病機制分型和針對性干預
有研究發現 TOAST 分型中心源型梗死和大動脈粥樣硬化型與大面積腦梗死相關[11, 35]。由于這 2 類患者發展為危重癥的可能性大，且可防可治，因此對于這部分患者可采取更有針對性的干預措施。① 心源型梗死：常見的病因是房顫和左心耳或左心房的附壁血栓脫落等，應積極治療房顫，使用華法林或新型口服抗凝藥，需特別注意心內科專科治療和長期抗凝用藥的依從性[36]；② 大動脈粥樣硬化型：對于顱內外動脈狹窄引起的大動脈粥樣硬化型腦梗死，應當在抗血小板治療、血壓和血糖管理、控制危險因素等措施的基礎上重視強化他汀類藥物治療，而對于有適應證的顱外動脈狹窄患者，可以考慮選擇頸動脈支架或內膜切除術[37]。
2.2 大面積腦梗死的其他危險因素識別
① 高齡：年齡雖不可控但需警惕，很多高齡患者都合并有冠心病、慢性阻塞性肺疾病、心功能不全等疾病和常見血管病危險因素，應積極進行相應專科處理，也應當積極進行多學科會診，避免這些基礎疾病引發危重癥腦梗死[38]；② 高血壓：高血壓和大面積腦梗死的發生及預后均具有相關性，而且高血壓是動脈粥樣硬化進展的危險因素，因此在二級預防措施中應特別注意，需在沒有絕對禁忌證的前提下，進行降壓治療，整體遵循個體化管理原則對所有存在普通腦卒中史的患者預防缺血性卒中再發，可參見二級預防指南[39]。
3 一級預防
3.1 高危人群的一級預防策略
在對未發生腦梗死的人群進行一級預防時，應特別注意其發生大面積腦梗死的危險因素。研究顯示，房顫和頸動脈狹窄/不穩定斑塊與大面積腦梗死的發生有關，是應該重點防治的危險因素[25]。房顫的危險因素包括高齡、性別、家族史、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、久坐和阻塞性睡眠障礙等[40]。有研究表明有房顫危險因素的患者可以通過射頻消融、左心耳封堵、戒煙、鍛煉、控制血壓血糖以及服用他汀類藥物等措施預防房顫的發生[41]。而對于年齡>65 歲的人群，建議通過脈搏聯合心電圖進行房顫的篩查。除房顫外，老年患者還應當注意預防冠心病，進而降低發生房顫或心功能下降的風險。此外，青年人應注意預防風濕性心臟病和心臟瓣膜病的發生。另外，頸動脈狹窄/不穩定斑塊也需警惕，頸動脈狹窄/不穩定斑塊的危險因素包括高血壓、吸煙、糖尿病和高脂血癥[37]。日常生活中可以通過改變不良生活方式如增加鍛煉、低鹽低脂飲食和控制體重以及服用他汀類藥物來預防頸動脈狹窄/不穩定斑塊[42]。目前對于是否進行不穩定斑塊的超聲篩查仍有爭議，但根據我國目前國情和患者獲益情況，條件允許時可以考慮[43]。
3.2 正常（無危險因素）人群的預防策略
對于沒有危險因素的正常人群除按一級預防指南原則提倡健康生活方式外，還應重視預防與發生大面積腦梗死相關的危險因素，例如重點預防房顫和頸動脈不穩定斑塊等危險因素的發生，原則同上。應當提倡“零級預防”概念，即從青少年時期開始就保持健康生活方式[44]。作為醫務工作者應該承擔向公眾進行健康生活方式宣教的責任，讓大眾意識到“本人是自己健康的第一責任人”。衛生決策者應意識到降低病死率和殘疾率的關鍵是降低危重癥發生，避免血管危險因素的發生是預防卒中的第一步。
4 小結
綜上，本文定義危重癥腦梗死包括伴惡性腦水腫或不伴惡性腦水腫 2 類，分類預防指各有側重地研究其相應危險因素及預測預防策略。分期預防思路包括：① 急性期，預防危重癥腦梗死的發生及降低病死率/殘疾率（三級預防）；② 腦梗死后，預防再發成為大面積腦梗死（二級預防）；③ 腦梗死前，在高危和正常人群中特別注意大面積腦梗死發生的高危因素預防（一級預防和零級預防）。由于目前危重癥腦梗死具體的發生機制仍不明確，也亟待研究闡明其相關機制以提供更為精準的治療及預防策略。
腦卒中是我國居民致死致殘的首位病因，其中腦梗死（缺血性腦卒中）是最常見的腦卒中類型[1-2]。重癥腦梗死及大面積腦梗死是其中預后最差、致死致殘率最高的類型，嚴重危害人類健康，給家庭和社會帶來巨大負擔，是因病/殘致貧、因病/殘返貧的重要原因之一，也是目前腦血管病防治的難點和瓶頸[1]。在我國，重癥腦梗死占住院腦梗死患者的 10%～20%，保守治療下病死率為 60%～80%，顯著高于總體腦梗死[3-5]。與普通腦梗死不同，大面積腦梗死易進展為惡性腦水腫，重癥腦梗死可發展為危重癥，這些情況一旦發生，治療效果極差。因此，我們認為應將關口前移，在這些危重狀態發生之前就進行預防性干預，尤其是應關注可調控的危險因素和研究可廣泛持續使用、可負擔和可及性好的適宜技術。本文提出了危重癥腦梗死的概念、定義及分類分期預防新思路，即危重癥腦梗死可分為伴惡性腦水腫或不伴惡性腦水腫 2 類，可各有側重地研究其危險因素及分類預測預防策略。分期預防思路包括：① 入院后重點預防大面積腦梗死伴惡性腦水腫和重癥腦梗死危重狀態的發生及降低病死率/殘疾率；② 在發生梗死后預防腦梗死再發，尤其是在高危人群中預防重癥/大面積腦梗死的發生；③ 在正常和高危人群中特別注意重癥/大面積腦梗死發生的高危因素預防。
1 危重癥腦梗死發生的預防
長期以來，重癥腦梗死和大面積腦梗死的定義繁多，容易混淆，未能明確和統一。近期，學者們對大面積腦梗死、重癥腦梗死和惡性腦水腫的相關概念和定義進行了梳理，推薦了臨床和研究實用且操作性好的定義，即腦梗死發病后根據影像學檢查可確定是否為大面積腦梗死（定義為發病 6 h 內 CT 顯示低密度區>1/3 大腦中動脈供血區，或 6 h 至 7 d 內 CT 低密度影>1/2 大腦中動脈供血區；或者發病 6 h 內 MRI 彌散加權成像提示梗死體積>80 mL，或發病 14 h 內 MRI 彌散加權成像顯示梗死體積>145 mL）[5]。根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分可判斷是否為重癥腦梗死（NIHSS 評分≥15 分和/或 GCS≤8 分[5-7]。二者可以重疊出現，也可單獨存在[6]。但臨床實踐中導致不良結局更嚴重的危重癥腦梗死概念和定義尚不明確。重癥腦梗死和大面積腦梗死與危重癥發生的相互關系尚不完全清楚。為更好地重視和預防危重癥腦梗死的發生和進行相關研究，基于前期研究和臨床經驗，我們的建議如下。
危重癥腦梗死定義為腦梗死患者出現以下情況之一：① 惡性腦水腫（大面積腦梗死患者出現意識障礙、瞳孔改變和影像學檢查顯示腦組織移位）；② 出現呼吸衰竭需要機械通氣；③ 出現休克；④ 出現其他系統器官功能衰竭；⑤ 需要外科手術干預或重癥監護病房監護治療。這個定義客觀、簡單實用，在臨床上操作性較好。惡性腦水腫多由大面積腦梗死嚴重腦水腫所致，年齡多偏輕[8]。但危重癥腦梗死不一定都存在惡性腦水腫，有些患者可由肺部感染等嚴重并發癥或基礎疾病導致的多器官功能衰竭所致，年齡多偏大。因此，大面積腦梗死和重癥腦梗死患者發病后可能繼續進展為危重癥，可以伴或不伴惡性腦水腫，但也有不少患者并未繼續發展為惡性腦水腫或危重癥狀態，提示在腦梗死發病到危重癥之間有一個可以采取干預措施的時間窗，預防危重癥發生是可行的。在腦梗死早期階段識別出可能導致患者進展為危重癥的高危因素將有利于危重癥的預防和個體化處理。惡性腦水腫一定是危重癥，但危重癥腦梗死可以不伴惡性腦水腫。惡性腦水腫應重點關注腦水腫的處理，而不伴惡性腦水腫的危重癥應重點關注并發癥的防治，尤其是肺部感染和心功能、腎功能衰竭等嚴重并發癥的防治。因此，以下將危重癥腦梗死分為伴惡性腦水腫和不伴惡性腦水腫 2 類進行討論，有利于進行更加個性化的處理和研究。
1.1 在大面積腦梗死中降低惡性腦水腫（危重癥）的發生
大面積腦梗死后的惡性腦水腫是導致死亡和殘疾的主要原因。然而，并非所有大面積腦梗死患者都會發展為惡性腦水腫。開展研究找出惡性腦水腫的高危因素、保護因素和高危個體識別方法以便采取更有針對性的預防和治療措施，對于降低惡性腦水腫發生進而降低病死率和殘疾率具有重要臨床意義[6]。
1.1.1 惡性腦水腫發生的危險因素
大面積腦梗死由于細胞毒性水腫和血管源性水腫的快速進展，導致腦組織的缺血缺氧程度進一步加重，形成惡性循環，最終導致惡性腦水腫的發生。惡性腦水腫定義為在大面積腦梗死和重癥同時存在的情況下，病情急劇惡化（意識障礙加重）并發生腦疝（瞳孔改變伴影像學檢查顯示腦組織移位），極有可能導致昏迷、死亡或嚴重殘疾的狀態[5]。惡性腦水腫一般發生于腦梗死后數天內，因此在發生前有一個短暫的時間窗，在此時間窗內對有危險因素的高危患者進行及時有效的干預，有望降低惡性腦水腫的發生。
雖然目前惡性腦水腫發生發展的具體機制尚不明確，但對其危險因素的研究已發現惡性腦水腫的關鍵預警因素包括年齡偏輕、NIHSS 評分高、早期意識障礙、瞳孔大小改變、發病 40 h 內頭部 CT 低密度影>1/2 大腦中動脈供血區、顱內大動脈致密征、早期影像占位征象，它們均與惡性腦水腫發生呈正相關，而成功再灌注可降低腦水腫發生風險（保護因素）[8-9]；另有研究顯示，血液白細胞、中性粒細胞、降鈣素原、鐵蛋白也與惡性腦水腫獨立相關[10-12]。這些因素均可在發病 48 h 內進行評估，臨床使用可行性較好。而大面積腦梗死患者中 TOAST（the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment）分型為大動脈粥樣硬化型和心源性栓塞型的比例高于其他類型，提示這兩者可能是大面積腦梗死的危險因素[11]。
此外，通過建立惡性腦水腫的預測模型識別其高危個體有利于進行惡性腦水腫的個體化防治，具有重要臨床意義和實用價值。在國內外腦梗死患者中都進行過驗證的惡性腦水腫預測模型包括 EDEMA（Edema in Malignant Anterior Circulation Stroke）模型及其加入 NIHSS 評分后的改良 EDEMA 模型，該改良模型納入 NIHSS 分值、基底池受壓、中線移位、血糖水平、既往卒中史和病后是否溶栓或取栓等 6 個因素。其受試者操作特征曲線下面積為 0.80，明顯優于原模型的 0.72，改良后模型的特異度從 64.9% 提高至 84.9%，提高了對惡性腦水腫的預測價值[13-14]。其他或更好的預測模型有待進一步研究和驗證。
1.1.2 惡性腦水腫發生的防治措施
① 預防措施：在大面積腦梗死患者入院后，應當快速根據溶栓/取栓適應證和禁忌證選擇可以進行溶栓/取栓的患者。對因各種原因不能進行溶栓/取栓的患者，可根據上述預警因素和預測模型評估病情，將惡性腦水腫高危患者收入卒中單元或重癥監護病房進行相應處理，重點加強減輕腦水腫的治療措施及其他對癥處理。關注患者氣道、意識和瞳孔，及時請神經外科專家會診有無外科減壓術指征[7]。雖有證據顯示可使用去骨瓣減壓術，但目前臨床上其使用嚴重不足，研究怎樣更精準選擇可能獲益的患者將有利于提高手術療效[15]。例如有研究顯示，術前發病 48 h 內頭部 CT 低密度范圍≥2/3 大腦中動脈供血區和中線移位距離在 9～13 mm 的腦梗死個體更適合接受去骨瓣減壓術[16]。另有學者認為更早期進行外科減壓術有可能預防惡性腦水腫的發生，但缺乏研究證據[17-19]。關于預防惡性腦水腫發生的藥物干預理論上是有希望的，例如，有學者報道關于格列本脲聯合靜脈溶栓治療急性腦梗死的隨機雙盲安慰劑對照試驗，相比于安慰劑組，格列苯脲組的中線移位程度降低約 50%[20-21]。此外，在大面積腦梗死伴腦水腫患者早期使用甘露醇等脫水劑以及激素治療等對預防惡性腦水腫的發生有較多理論依據，但在臨床實踐中因為副作用問題且缺乏充分的隨機對照試驗證據，尚未得到指南的高強度推薦[22-24]。因此，優化這些療法的個體化使用以及積極開展探討恰當啟用時間、劑量和療程的研究是合理且很有必要的。
② 治療措施：惡性腦水腫發生后的治療可以選擇外科減壓術和重癥監護的對癥支持處理，可參考相關指南[5-7, 25]。在神經科的專科管理中，大面積腦梗死患者若無出血，可以使用抗血小板治療，但目前不推薦雙聯抗血小板治療，也不推薦早期抗凝治療。
1.2 在重癥腦梗死中預防危重癥的發生
入院時符合重癥腦梗死定義（NIHSS 評分≥15 分和/或 GCS≤8 分）的患者可能因大面積腦梗死腦水腫加重而發展為惡性腦水腫（危重癥腦梗死），但一些沒有嚴重腦水腫的患者也可能由于肺部感染或多器官功能衰竭等嚴重并發癥演變為危重癥腦梗死，最終導致死亡或殘疾。臨床經驗提示并非所有重癥腦梗死患者都進展為危重癥。因此，識別出哪些腦梗死患者可能進展為危重癥并進行預防性干預十分必要。下文將討論不伴惡性腦水腫的危重癥腦梗死的預防。
1.2.1 不伴惡性腦水腫的危重癥腦梗死
① 關鍵危險因素：研究顯示危重癥腦梗死發生風險增高的相關因素包括高齡、男性、NIHSS 評分高、GCS 評分低、意識障礙、既往腦卒中史、有基礎疾病，如心臟病史、呼吸系統疾病和腎臟功能不全等，其中意識障礙是重癥腦梗死患者發展為危重癥的關鍵危險因素，而腦梗死起病時早期意識障礙與肺部感染發生獨立相關（比值比=2.45），意識障礙與腦水腫發生風險增加呈正相關（比值比=19.76）[9]。因此，對于早期意識障礙患者應密切監測其意識狀態的變化，警惕腦水腫和肺部感染的發生[26]。腦梗死患者發生意識障礙的危險因素還包括年齡、性別、既往卒中史、心房顫動（房顫）、糖尿病、飲酒史、梗死面積和梗死部位等[27]。此外，患者存在的其他一些基礎內外科系統疾病也可能導致意識障礙，如肺性腦病、肝性腦病、水電解質平衡紊亂等，因此也應該在診治過程中重點關注[27]。
② 防治措施：患者入院后應該嚴密監控其意識狀態，應在對癥治療和護理的基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防病情進一步惡化，及時進行器官功能支持。當患者已經進展為危重癥腦梗死，由于意識障礙導致呼吸窘迫和/或低氧血癥時應當進行呼吸支持，如鼻導管或面罩吸氧，嚴重時應當及時進行氣管插管和有創機械通氣。此外還應關注患者是否發生腦水腫或肺部感染。
1.2.2 危重癥腦梗死發生的關鍵并發癥及其防治措施
① 肺部感染：既往有呼吸道疾病史和早期發生意識障礙的患者常易并發呼吸道感染和排痰困難，嚴重時需要機械通氣。因此應該格外關注預防重癥患者肺部感染的發生。高齡、男性、卒中嚴重程度、意識障礙、吞咽困難、非小動脈閉塞型卒中、糖尿病、意識障礙和房顫病史均與卒中后肺炎的發生相關[7, 28-30]。
② 多器官功能衰竭：應在多器官功能衰竭發生前處理關鍵并發癥，以預防其發生。有研究提出高齡、營養差、體質差、患有多種基礎慢性疾病等是多器官功能衰竭的危險因素[31]。在多器官功能衰竭中，尤其應關注心源性疾病和腎臟疾病。心源性疾病如反復房顫或心力衰竭等疾病會造成住院期間進展為危重癥。對有這些危險因素的患者應密切觀察，避免誘發這些危險因素。若發生關鍵并發癥，應通過多學科合作加強基礎疾病處理。治療過程中需使用的脫水、利尿、肝腎毒性藥物等措施會加重心臟、腎臟負擔，需謹慎選用，且應嚴密記錄出入量并維持營養和水、電解質與酸堿平衡。避免治療過程中引發心力衰竭或腎衰竭，導致危重癥的發生。
③ 防治措施：應當在評估呼吸功能時盡早評估和處理吞咽困難和誤吸問題，可通過半臥位、拍背、吸痰和盡早管喂等方式預防肺部感染。避免過度使用鎮靜劑、質子泵抑制劑和 H2 受體拮抗劑等藥物[25]。目前對于患者氣管插管的時機仍有爭議，早期插管可能會影響神經系統體格檢查及觀察病情變化，晚期插管會導致肺部感染加重或呼吸功能衰竭等不良后果，所以對于氣管插管的時機還需深入研究。當已經出現肺部感染癥狀時，應根據病原學結果合理使用抗菌藥物并進行有效的氣道管理，不推薦預防性使用抗菌藥物。對于有多器官功能衰竭可能的患者，還應該關注基礎疾病管理，監控心肺肝腎等各器官功能，避免大劑量脫水或補液，保持液體平衡，從而避免器官衰竭的發生。同時診治過程中，還應當密切觀察患者是否存在休克、消化道出血或心功能衰竭等情況。
2 腦梗死后預防再發大面積腦梗死（二級預防）
我國腦卒中患者的 1 年卒中復發率為 8.2%～16.0%[32-33]，5 年卒中復發率為 41%[34]。腦卒中后復發的風險相比初發風險更高，而且復發后死亡和殘疾的風險更高[1]。對于有危險因素的患者，如何預防大面積腦梗死的發生是關鍵。除了普通腦梗死預防措施外，還應找出大面積腦梗死再發的關鍵因素，進行針對性預防。預防發生大面積腦梗死應注意以下問題。
2.1 進行 TOAST 病因和發病機制分型和針對性干預
有研究發現 TOAST 分型中心源型梗死和大動脈粥樣硬化型與大面積腦梗死相關[11, 35]。由于這 2 類患者發展為危重癥的可能性大，且可防可治，因此對于這部分患者可采取更有針對性的干預措施。① 心源型梗死：常見的病因是房顫和左心耳或左心房的附壁血栓脫落等，應積極治療房顫，使用華法林或新型口服抗凝藥，需特別注意心內科專科治療和長期抗凝用藥的依從性[36]；② 大動脈粥樣硬化型：對于顱內外動脈狹窄引起的大動脈粥樣硬化型腦梗死，應當在抗血小板治療、血壓和血糖管理、控制危險因素等措施的基礎上重視強化他汀類藥物治療，而對于有適應證的顱外動脈狹窄患者，可以考慮選擇頸動脈支架或內膜切除術[37]。
2.2 大面積腦梗死的其他危險因素識別
① 高齡：年齡雖不可控但需警惕，很多高齡患者都合并有冠心病、慢性阻塞性肺疾病、心功能不全等疾病和常見血管病危險因素，應積極進行相應專科處理，也應當積極進行多學科會診，避免這些基礎疾病引發危重癥腦梗死[38]；② 高血壓：高血壓和大面積腦梗死的發生及預后均具有相關性，而且高血壓是動脈粥樣硬化進展的危險因素，因此在二級預防措施中應特別注意，需在沒有絕對禁忌證的前提下，進行降壓治療，整體遵循個體化管理原則對所有存在普通腦卒中史的患者預防缺血性卒中再發，可參見二級預防指南[39]。
3 一級預防
3.1 高危人群的一級預防策略
在對未發生腦梗死的人群進行一級預防時，應特別注意其發生大面積腦梗死的危險因素。研究顯示，房顫和頸動脈狹窄/不穩定斑塊與大面積腦梗死的發生有關，是應該重點防治的危險因素[25]。房顫的危險因素包括高齡、性別、家族史、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、久坐和阻塞性睡眠障礙等[40]。有研究表明有房顫危險因素的患者可以通過射頻消融、左心耳封堵、戒煙、鍛煉、控制血壓血糖以及服用他汀類藥物等措施預防房顫的發生[41]。而對于年齡>65 歲的人群，建議通過脈搏聯合心電圖進行房顫的篩查。除房顫外，老年患者還應當注意預防冠心病，進而降低發生房顫或心功能下降的風險。此外，青年人應注意預防風濕性心臟病和心臟瓣膜病的發生。另外，頸動脈狹窄/不穩定斑塊也需警惕，頸動脈狹窄/不穩定斑塊的危險因素包括高血壓、吸煙、糖尿病和高脂血癥[37]。日常生活中可以通過改變不良生活方式如增加鍛煉、低鹽低脂飲食和控制體重以及服用他汀類藥物來預防頸動脈狹窄/不穩定斑塊[42]。目前對于是否進行不穩定斑塊的超聲篩查仍有爭議，但根據我國目前國情和患者獲益情況，條件允許時可以考慮[43]。
3.2 正常（無危險因素）人群的預防策略
對于沒有危險因素的正常人群除按一級預防指南原則提倡健康生活方式外，還應重視預防與發生大面積腦梗死相關的危險因素，例如重點預防房顫和頸動脈不穩定斑塊等危險因素的發生，原則同上。應當提倡“零級預防”概念，即從青少年時期開始就保持健康生活方式[44]。作為醫務工作者應該承擔向公眾進行健康生活方式宣教的責任，讓大眾意識到“本人是自己健康的第一責任人”。衛生決策者應意識到降低病死率和殘疾率的關鍵是降低危重癥發生，避免血管危險因素的發生是預防卒中的第一步。
4 小結
綜上，本文定義危重癥腦梗死包括伴惡性腦水腫或不伴惡性腦水腫 2 類，分類預防指各有側重地研究其相應危險因素及預測預防策略。分期預防思路包括：① 急性期，預防危重癥腦梗死的發生及降低病死率/殘疾率（三級預防）；② 腦梗死后，預防再發成為大面積腦梗死（二級預防）；③ 腦梗死前，在高危和正常人群中特別注意大面積腦梗死發生的高危因素預防（一級預防和零級預防）。由于目前危重癥腦梗死具體的發生機制仍不明確，也亟待研究闡明其相關機制以提供更為精準的治療及預防策略。