自發性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）發病率、病死率、致殘率高，目前對其外科、內科治療仍存在爭議。隨著顯微神經外科技術的發展，微創手術治療 SICH 有了較大進展，其通過微侵襲的手術方式在 SICH 后早期清除腦內血腫，可最大限度地減少或消除繼發性腦損傷，對降低 SICH 病死率、致殘率具有重要意義。多年來，由于微創手術的不斷進展，其越來越廣泛應用于 SICH 治療中。該文主要評述了 SICH 微創治療技術的進展和國內外相關臨床研究，簡要闡述了幾種與微創治療有關的創新技術，并結合臨床體會提出了一些個人觀點與展望，旨在促進 SICH 微創治療臨床經驗的交流。
引用本文： 楊婧菲, 井潔, 潘超, 唐洲平. 微創手術治療腦出血的相關研究進展述評. 華西醫學, 2021, 36(6): 714-720. doi: 10.7507/1002-0179.202105002 復制
自發性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）是指腦實質的非創傷性出血[1]，患病人數占所有腦卒中患者的 10%～15%[2]，是第二常見的腦卒中亞型[1，3]，其死亡率、致殘率高，預后差[4]。中國擁有世界最多的腦卒中患病人數，新發病例 240 萬/年，死亡人數高達 110 萬/年，其中腦出血約占腦卒中發病病例的 30%，顯著高于高收入國家[5]。目前仍沒有一種有效治療方法能夠確切改善腦出血的長期功能結局[6]。改善腦出血的預后需要迅速清除血腫、減輕水腫的形成，同時盡可能減少手術帶來的腦損傷[7]。微創手術治療可在早期消除腦內血腫，減輕血腫的占位效應或血液產物對周圍組織的細胞毒性作用[8]，可最大限度避免或減輕血腫引起的繼發性損傷，對減少腦出血的死亡率、提高療效有著積極意義。然而在過去的幾十年中，微創手術治療腦出血的相關臨床試驗結果仍有爭議[7]。根據美國心臟/中風協會關于 SICH 的治療指南，微創手術被歸類為Ⅱb 級推薦、B 級證據，即使用或不使用溶栓劑的立體定向或內鏡下行微創血腫清除手術的有效性仍待確定[9]。微創手術治療的技術進展與療效始終是臨床研究的重點，本文就此方面綜合闡述了微創手術的歷史發展、常用的手術方法及其特點和臨床意義，并討論了微創手術作為標準腦出血治療方法的潛力。
1 腦出血微創手術的發展簡史
1951 年，一項首次報道通過單純血腫抽吸治療腦出血的小樣本觀察性臨床研究顯示，15 例腦出血患者中有 9 例進行單純血腫抽吸后仍殘存較多血腫，血腫清除率并不理想[10]。1978 年，Backlund 等[11]首次報道 CT 導向立體定向顱內血腫抽吸引流術治療腦內血腫，使用“螺旋泵/刀-吸引技術”可切碎并吸出已經凝固的血塊，發現該技術與開顱及保守治療相比，可減少腦出血并發癥。此后，Auer 等[12]提出了一種新的內鏡技術，可在視頻控制下對血腫進行鉆孔清除。
由于尿激酶的引入，Doi 等[13]于 1982 年首次使用藥物方法取代物理方法破壞致密的血液凝塊，發現尿激酶的使用有助于減少機械創傷。尿激酶經引流的導管注入血凝塊核心，可減少因猛烈抽吸導致的受傷血管再出血[14]。多項動物和臨床研究發現微創血腫碎吸聯合尿激酶治療可以安全有效地清除血腫，不損傷周圍正常腦組織，且不增加再出血風險[14-20]。美國食品和藥物管理局于 1999 年對雅培實驗室生產的尿激酶進行干預，將其撤出市場，導致了尿激酶的短缺[21]。在此階段，臨床上于 1991 年首次將組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）用于一例 42 歲的腦室出血患者，發現該患者恢復良好[22]。后續一系列早期試驗發現使用 tPA 可減少血管痙攣，快速溶解腦室內血腫[23-26]。Lippitz 等[27]在 1994 年首次使用重組 tPA （recombinant tPA，rt-PA）合并立體定向引流治療腦出血，并證明 rt-PA 可以成功清除基底節區出血。自 1999 年起，tPA 在美國開始取代尿激酶用于液化血腫治療。
經多年發展后，微創血腫清除術即指通過 CT、MRI 等影像學檢查的引導，對血腫進行準確定位，并在避開重要的功能腦區和血管的情況下，確定接近血腫的最佳軌跡和相應的接入點，通過微侵襲的手術方式，準確地將穿刺針或吸引管置于血腫中心，再通過單純抽吸，或利用外科吸引器等將血凝塊破碎后再吸除，或將尿激酶或 rt-PA 注射至血腫腔內利于引流，以達到早期清除血腫并減輕血腫引起的繼發性損傷的目的。目前微創手術治療腦出血主要包括立體定向抽吸聯合溶栓（stereotactic aspiration with thrombolysis，SAT）和內鏡輔助手術，還有近年發展起來的 Endoport 技術介導的手術等，這些技術有很多不同之處，包括頭顱手術通道的大小、是否使用溶栓藥物以及清除策略等。
2 微創血腫清除術的常用手術方法
對于腦出血的微創治療，現今有多種手術方法，均在不斷地改進和創新，各有其特點。
2.1 SAT
SAT 是目前研究最廣泛的微創手術技術。隨著尿激酶的引入，多項研究發現在不增加手術相關性出血的情況下，該法可以更大程度地清除血腫[14，28-29]。隨后，微創手術聯合 rt-PA 治療腦出血（MISTIE）試驗方案于 2008 年首次報告[30]，其第 2 期試驗 MISTIE Ⅱ結果在 2016 年報道[31]。MISTIE Ⅱ期臨床試驗是一項多中心、隨機對照、開放標簽的臨床研究，納入 123 例出血量≥20 mL 的腦出血患者，按 2∶1 將其隨機分為微創手術+rt-PA 治療組（手術組）或內科藥物治療組，手術組使用立體定向引導系統，通過鉆孔將引流管置入血腫中心，在導管放置 3 h 或更長時間后，每 8 小時予以 rt-PA 給藥 1 次，每次 0.3 mg/1 mL 或 1.0 mg/1 mL，最多 9 次，或直至腦出血血腫體積小于 15 mL；該試驗發現，與內科藥物治療組相比，手術組患者治療 4 d 后的血腫清除體積顯著提高，住院時間顯著縮短，住院費用降低，患者在第 180 天時功能結局顯著改善，在隨訪 1 年的患者中改良 Rankin 評分（modified Rankin Scale，mRS）>3 分的患者減少了 14%，出現良好功能轉歸，然而手術組 72 h 再出血率較內科藥物治療組明顯更高[31]。此外，研究還發現增加血腫清除率可導致血腫周圍水腫成比例減少[32]。MISTIE Ⅱ有其局限性，如樣本量較小，但其結果對指導后續大型規范的試驗仍有意義，推動了第 3 期試驗的開展。MISTIE Ⅲ研究的結果于 2019 年發表，其篩選了 19 942 例患者，最終納入 506 例血腫體積≥30 mL 的幕上腦出血患者，主要結果表明在隨訪 1 年的兩組患者中 mRS 在 0～3 分的比例沒有統計學差異，微創手術治療并不能改善腦出血患者的功能預后，但也有結果顯示 MISTIE 組只有 58% 的患者達到了手術目標（血塊大小≤15? mL），而在達到手術目標的患者中，神經功能有顯著改善[33]。MISTIE 組相較對照組全因死亡率顯著降低，盡管有人認為該結果可能是由于統計的偶然性[34]。該試驗的亞組分析顯示，良好的神經功能結局與最終血腫體積減少 15 mL 或 70% 以上有關，低于 15 mL 后每減少 1 mL，神經功能恢復良好的幾率增加 10%[35]。血腫清除越多，患者神經功能改善越明顯。Vitt 等[6]在一篇綜述中認為該試驗只有 2.5% 的篩查患者入選，這一微創干預措施的普適性尚不清楚，另外微創干預組中只有約一半的病例達到了目標血腫量，未來的重點可能會集中在改進血腫清除方法和手術操作培訓上，以盡可能減少殘余血腫量，從而幫助改善預后。總體而言，MISTIE 試驗的結論是目前 MISTIE 微創手術不能明確改善功能預后。而考慮到 MISTIE Ⅲ后續結果分析顯示良好的神經功能結局與小的殘余血腫體積有關，將其與臨床實際情況結合，筆者認為清除血腫應以“大血腫變小血腫”為原則，使殘余血腫體積盡可能小，從而顯著改善患者功能預后。同時，由于快速清除血腫可導致顱內壓驟降，為降低腦出血后血腫清除的“減壓傷”，應逐步清除血腫，梯度分層降低顱內壓，盡量維持腦灌注壓的穩定。另外血腫清除應以液化引流為主，筆者據自身臨床經驗推薦使用 rt-PA 劑量為 0.5～1.0 mg/次或尿激酶 2 萬～3 萬 U/次、1～2 次/d，能顯著減少顱內再出血。
此外，2012 年一項發表于Stroke的 meta 分析納入涉及 1 955 例患者的 12 項高質量隨機對照試驗，其納入的微創治療組包括 SAT 或內鏡手術治療，結果顯示，相較于保守治療和傳統開顱手術，經微創手術治療的患者死亡率和致殘率明顯低于其他治療，且最有可能受益于微創手術的是年齡 30～80 歲、有淺表血腫、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）≥9 分、血腫量在 25～40 mL、出現癥狀后 72 h 內的患者[36]。然而有人認為該項 meta 分析沒有足夠數據來比較微創手術亞組，并存在方法錯誤[37]。隨后 2014 年另一項納入 4 項隨機對照試驗、共有 2 996 例參與者的 meta 分析也發現，SAT 與開顱手術相比，可以降低腦出血患者死亡率，且再出血風險也明顯降低[38]。同樣地，2018 年在Stroke發表的一篇 meta 分析從 15 項臨床試驗、共 2 152 例患者中也得出類似結論[39]。2019 年一項納入 75 例重癥基底節腦出血患者的回顧性研究發現，SAT 治療 GCS 評分≤8 分、血腫量≥30 mL 的重癥腦出血安全有效，其并發癥少，且臨床效果優于傳統開顱術。與開顱手術相比，SAT 具有創傷小、恢復快、并發癥少、住院時間短、避免了與第 2 次顱骨修復手術相關的創傷和醫療費用低等優點[40]。但是也有研究發現與枕下開顱手術和內鏡手術相比，SAT 治療清除小腦出血患者血腫的效果較差[41]。盡管目前關于 SAT 治療的臨床研究存在爭議，但是筆者結合臨床經驗，認為該治療仍有繼續推廣的必要，目前已有研究結果的爭議可能是源于試驗的設計不同、樣本量的差異、具體手術實施的不同等。未來需要有更多高質量的大型規范的前瞻性隨機對照試驗來進一步確定 SAT 治療對腦出血患者的療效及臨床意義。
2.2 微創穿刺血腫清除術
自我國賈保祥教授發明 YL-1 型穿刺針[42]并圍繞該針發展硬通道微創穿刺血腫清除術以來，YL-1 穿刺針在我國微創治療腦出血中得到了廣泛應用。該針由一個內含穿刺針的直徑 3 mm 的空心套管組成，先將穿刺針穿過顱骨鉆入血腫，首次抽吸，隨后注入尿激酶或 rt-PA 以便于進一步抽吸，后續每隔 6～12 h 將尿激酶或 rt-PA 重新注入血腫內，術后 1～3 d 行 CT 掃描，評估放置部位及殘余血腫情況[7，42]。該手術具有麻醉時間短、術中失血少、總費用低等優點。
Wang 等[42]的一項多中心隨機對照試驗納入中國 42 家醫院的 377 例基底節區出血（25～40 mL）患者，將患者隨機分為微創穿刺置管聯合尿激酶引流組和保守治療組，其結果顯示，微創穿刺聯合尿激酶引流組患者 2 周后神經功能明顯改善，再出血率無明顯差異，3 個月時 mRS>2 分的患者比例較保守治療組明顯降低，但 3 個月內累積死亡率沒有顯著差異。筆者認為該試驗表明了這種微創穿刺術可改善患者獨立生活能力，是治療腦出血的一種安全實用的技術。隨后另一項多中心隨機對照試驗于 2010 年發表，其結果也表明微創穿刺術聯合尿激酶治療相較于開顱手術可以降低術后再出血率和 90 d 時病死率，并改善 90 d 時日常生活能力（Barthel 指數≥95 分）[43]。Zhou 等[44]在一項納入 168 例急性腦出血患者的前瞻性對照研究中，發現微創立體定向穿刺手術治療組患者的格拉斯哥預后評分、mRS 和 Barthel 指數較開顱手術組有明顯改善，表明該組遠期療效更好，但兩組再出血率及 1 年后病死率沒有差異。筆者認為這些研究均證明了微創穿刺術治療腦出血的益處，目前穿刺針已成為中國微創治療腦出血的標準方法之一，但是在美國和歐洲還沒有關于該技術的高質量臨床試驗，顱骨穿刺針在這些地區并不常用[7]，因此該項技術也是我國在腦出血外科治療中的優勢所在，我國應對其進行更多的隨機對照試驗，證明其療效并積極推進此項技術。
2.3 神經內鏡輔助技術
最初在 20 世紀 80 年代，神經內鏡直視下腦出血手術治療出現并獲得成功，開辟了腦出血微創治療的新途徑。內鏡輔助清除技術結合內鏡和多功能抽吸套管，內鏡提供可視化，而抽吸套管用于外科醫生抽出血塊、沖洗和燒灼血管止血。該手術需要 15～20 mm 直徑的小骨窗顱骨切除，便于將工具插入血凝塊中[7，45]。該操作創口小，在內鏡直視下可迅速對深部腦內血腫進行徹底清除，可大幅縮短手術時間，并發癥少、預后好。但是這種方法也有其局限性，比如內鏡操作相對較復雜、需長時間訓練、手術術野有限、不易控制較大血腫等。筆者認為與傳統開顱手術相比，內鏡手術中血腫的準確定位更為重要。
2018 年 Xu 等[46]對 82 例內鏡手術和 69 例開顱手術的回顧性分析發現，內鏡輔助手術可導致更高的血腫清除率，并改善 6 個月時 mRS 結局。也有研究發現對于 SICH 的清除，SAT 和內鏡手術都比開顱手術具有明顯的優勢，內鏡手術更安全有效，并發癥和死亡率更低[47]。ICES 試驗也表明內鏡手術是治療急性腦內血腫的一種安全有效的方法，有促進神經功能恢復的潛力[48]。但是，也有研究認為內鏡治療與開顱手術相比，血腫清除率無明顯差異[49]。2017 年國內一項研究發現與開顱手術或 SAT 相比，即使內鏡輔助手術確實有更高的血腫清除率，但其未能明顯改善功能或降低死亡率[50]。也有研究比較內鏡治療和微創穿刺引流術的療效，發現內鏡治療在清除基底節血腫方面更有效，但微創穿刺引流術的侵襲性更小，血腫體積在 30～60 mL 或 GCS 評分在 9～14 分的患者可能從微創穿刺引流術中獲益更多[51]。唐洲平研究團隊通過網狀 meta 分析，比較了內鏡手術、微創穿刺術、傳統內科治療與開顱手術治療腦出血的療效，納入 20 項隨機對照試驗，包括 3 603 例自發性幕上腦出血患者，結果表明相比于傳統保守治療和開顱手術，內鏡手術與微創穿刺術均能顯著改善神經功能結局，降低死亡風險，P 評分排序顯示內鏡治療可能是改善功能結局和預防死亡的最佳干預措施[52]。總體而言，筆者認為大多數關于內鏡輔助手術的研究結果表明其是有益的，具有廣闊的發展前景，但需要進行更嚴格、大型、規范的臨床試驗來確定神經內鏡微創手術是否真正有效果、其優勢與不足以及哪些患者更適于此手術、最有可能受益。
3 其他微創相關新型技術
一些新的微創技術正在開發，這些技術旨在最大化提高血腫清除效率，同時最大限度地減少對鄰近組織的損傷。Endoport 系統主要由美國 NICO 公司的 BrainPath 和 Myriad 設備組成，BrainPath 用于在腦外科手術中提供手術術野和可視化，Myriad 可以對組織進行粉碎和移除。其特點是通過與傳統手術相比更小的顱骨開口（2.5～3.0 cm 的小骨窗顱骨切除）來實現最大血凝塊清除的目標，更容易接觸到深部腦出血，造成的組織損傷更小，比基于導管的技術有更快的清除時間，但需要更長的麻醉時間[6]。關于此手術的一項隨機臨床試驗?ENRICH 試驗（NCT02880878）目前正在進行中，結果尚不清楚。在更多的試驗結果發表之前，我們對該手術方式益處的理解仍然有限。另外，Apollo 系統在 2014 年獲得美國食品和藥物管理局批準后，在臨床上已被用于腦出血、腦室出血的清除[53-54]。該手術使用神經導航技術引導進入血腫，使阿波羅棒通過神經內鏡的工作通道，在直接可視化下抽吸血腫[7，54]。正在進行的 INVEST 試驗旨在納入 222 例中到重度（30～80 mL）自發性幕上出血患者，將微創手術聯合 Apollo 系統治療與傳統藥物治療進行比較。Artemis 系統作為輔助抽吸裝置，類似于內鏡的輔助技術，可與內鏡結合成一個單一的吸入和沖洗工具。目前美國一項關于 Artemis 輔助內鏡血腫清除手術療效的前瞻性多中心臨床試驗?MIND 試驗也正在進行中[7]。筆者認為，待這些試驗的結果發表，我們對微創手術在腦出血治療中作用的認識將大大提高。如果這些新型技術與上述介紹的 MISTIE、微創穿刺術及神經內鏡相比清除血腫的療效更佳，那么微創治療腦出血的方向將會更加明晰，對于降低腦出血患者的病死率及改善預后會有重大意義。
3D 打印技術是基于 CT 數據的原始醫學數字成像與通信和 3D 軟件建模形成的。這項技術可幫助分析患者血腫的形狀和位置，設計避開靜脈竇、功能區和額竇等重要部位的手術入路，且在血腫穿刺過程中，可以通過 3D 打印出的導向孔固定穿刺角度和穿刺位置，減少因定位不準確和重復穿刺造成的組織損傷。有研究回顧性分析 12 例基底節區腦出血患者在低成本、易操作的 3D 模型引導下行內鏡手術治療的數據，發現每例患者的 GCS 和 mRS 評分均有改善，所有患者均預后良好，表明 3D 面部模型引導下的內鏡血腫清除術的安全有效性[55]。另有研究發現采用 3D 打印技術協助進行腦干出血穿刺引流，可實現個體化、精準化治療的目的[56]。筆者認為采用 3D 模型引導技術結合神經內鏡技術進行血腫清除術，具有成本低、操作簡單、速度快等優點。
另外，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）近年來已成為術前識別白質束完整性以及預測腦出血結局的一種重要成像方式[57-58]。有研究發現 DTI 可直觀顯示腦出血患者皮質脊髓束（cortical spinal tract，CST）的變化，通過 DTI 檢查觀察到微創顱內血腫清除術可有效減輕對 CST 的損傷，使因血腫壓迫移位的 CST 恢復到正常位置，并改善某些患者的纖維密度[59]，而 DTI 上 CST 的中斷與患者長期功能不良相關[60]。此外，術前 DTI 檢查可有助于微創手術的術式選擇以及手術軌跡的進一步確認。因此，我們可將 DTI 技術與各種微創外科技術結合起來，用于優化微創治療方法并探討微創手術的有效性和療效。
4 展望
盡管目前許多臨床研究發現微創手術治療的療效仍有爭議，且尚未有成功證明微創治療可改善功能結局、降低死亡率的高質量大型臨床試驗發表，但是微創手術已成為外科治療腦出血的一種發展趨勢和方向，我們對其仍持有支持態度。對于目前已發表的隨機對照試驗如 MISTIE 試驗結果的不理想，我們認為未來開展的臨床研究應更加重視試驗的質量，加強試驗的規范性，繼續深入探索，同時隨著各種微創外科技術及神經影像學的創新與進步，我們應不斷地改善和優化手術措施。目前本團隊的智能精準化腦出血微創血腫清除系統研發項目正在積極推進，旨在通過無創精準血腫定位系統、精準雙通道穿刺針系統，及時調整穿刺針位置，指導液化劑劑量，并實時監測動態血腫引流液與顱內壓，建立云平臺數據庫，實現基于真實大數據的腦出血微創手術人工智能輔助臨床決策。我們相信，隨著多個關于新型微創手術的臨床試驗的開展，以及微創手術技術的不斷進步與創新，微創治療腦出血終將迎來春天。
自發性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）是指腦實質的非創傷性出血[1]，患病人數占所有腦卒中患者的 10%～15%[2]，是第二常見的腦卒中亞型[1，3]，其死亡率、致殘率高，預后差[4]。中國擁有世界最多的腦卒中患病人數，新發病例 240 萬/年，死亡人數高達 110 萬/年，其中腦出血約占腦卒中發病病例的 30%，顯著高于高收入國家[5]。目前仍沒有一種有效治療方法能夠確切改善腦出血的長期功能結局[6]。改善腦出血的預后需要迅速清除血腫、減輕水腫的形成，同時盡可能減少手術帶來的腦損傷[7]。微創手術治療可在早期消除腦內血腫，減輕血腫的占位效應或血液產物對周圍組織的細胞毒性作用[8]，可最大限度避免或減輕血腫引起的繼發性損傷，對減少腦出血的死亡率、提高療效有著積極意義。然而在過去的幾十年中，微創手術治療腦出血的相關臨床試驗結果仍有爭議[7]。根據美國心臟/中風協會關于 SICH 的治療指南，微創手術被歸類為Ⅱb 級推薦、B 級證據，即使用或不使用溶栓劑的立體定向或內鏡下行微創血腫清除手術的有效性仍待確定[9]。微創手術治療的技術進展與療效始終是臨床研究的重點，本文就此方面綜合闡述了微創手術的歷史發展、常用的手術方法及其特點和臨床意義，并討論了微創手術作為標準腦出血治療方法的潛力。
1 腦出血微創手術的發展簡史
1951 年，一項首次報道通過單純血腫抽吸治療腦出血的小樣本觀察性臨床研究顯示，15 例腦出血患者中有 9 例進行單純血腫抽吸后仍殘存較多血腫，血腫清除率并不理想[10]。1978 年，Backlund 等[11]首次報道 CT 導向立體定向顱內血腫抽吸引流術治療腦內血腫，使用“螺旋泵/刀-吸引技術”可切碎并吸出已經凝固的血塊，發現該技術與開顱及保守治療相比，可減少腦出血并發癥。此后，Auer 等[12]提出了一種新的內鏡技術，可在視頻控制下對血腫進行鉆孔清除。
由于尿激酶的引入，Doi 等[13]于 1982 年首次使用藥物方法取代物理方法破壞致密的血液凝塊，發現尿激酶的使用有助于減少機械創傷。尿激酶經引流的導管注入血凝塊核心，可減少因猛烈抽吸導致的受傷血管再出血[14]。多項動物和臨床研究發現微創血腫碎吸聯合尿激酶治療可以安全有效地清除血腫，不損傷周圍正常腦組織，且不增加再出血風險[14-20]。美國食品和藥物管理局于 1999 年對雅培實驗室生產的尿激酶進行干預，將其撤出市場，導致了尿激酶的短缺[21]。在此階段，臨床上于 1991 年首次將組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）用于一例 42 歲的腦室出血患者，發現該患者恢復良好[22]。后續一系列早期試驗發現使用 tPA 可減少血管痙攣，快速溶解腦室內血腫[23-26]。Lippitz 等[27]在 1994 年首次使用重組 tPA （recombinant tPA，rt-PA）合并立體定向引流治療腦出血，并證明 rt-PA 可以成功清除基底節區出血。自 1999 年起，tPA 在美國開始取代尿激酶用于液化血腫治療。
經多年發展后，微創血腫清除術即指通過 CT、MRI 等影像學檢查的引導，對血腫進行準確定位，并在避開重要的功能腦區和血管的情況下，確定接近血腫的最佳軌跡和相應的接入點，通過微侵襲的手術方式，準確地將穿刺針或吸引管置于血腫中心，再通過單純抽吸，或利用外科吸引器等將血凝塊破碎后再吸除，或將尿激酶或 rt-PA 注射至血腫腔內利于引流，以達到早期清除血腫并減輕血腫引起的繼發性損傷的目的。目前微創手術治療腦出血主要包括立體定向抽吸聯合溶栓（stereotactic aspiration with thrombolysis，SAT）和內鏡輔助手術，還有近年發展起來的 Endoport 技術介導的手術等，這些技術有很多不同之處，包括頭顱手術通道的大小、是否使用溶栓藥物以及清除策略等。
2 微創血腫清除術的常用手術方法
對于腦出血的微創治療，現今有多種手術方法，均在不斷地改進和創新，各有其特點。
2.1 SAT
SAT 是目前研究最廣泛的微創手術技術。隨著尿激酶的引入，多項研究發現在不增加手術相關性出血的情況下，該法可以更大程度地清除血腫[14，28-29]。隨后，微創手術聯合 rt-PA 治療腦出血（MISTIE）試驗方案于 2008 年首次報告[30]，其第 2 期試驗 MISTIE Ⅱ結果在 2016 年報道[31]。MISTIE Ⅱ期臨床試驗是一項多中心、隨機對照、開放標簽的臨床研究，納入 123 例出血量≥20 mL 的腦出血患者，按 2∶1 將其隨機分為微創手術+rt-PA 治療組（手術組）或內科藥物治療組，手術組使用立體定向引導系統，通過鉆孔將引流管置入血腫中心，在導管放置 3 h 或更長時間后，每 8 小時予以 rt-PA 給藥 1 次，每次 0.3 mg/1 mL 或 1.0 mg/1 mL，最多 9 次，或直至腦出血血腫體積小于 15 mL；該試驗發現，與內科藥物治療組相比，手術組患者治療 4 d 后的血腫清除體積顯著提高，住院時間顯著縮短，住院費用降低，患者在第 180 天時功能結局顯著改善，在隨訪 1 年的患者中改良 Rankin 評分（modified Rankin Scale，mRS）>3 分的患者減少了 14%，出現良好功能轉歸，然而手術組 72 h 再出血率較內科藥物治療組明顯更高[31]。此外，研究還發現增加血腫清除率可導致血腫周圍水腫成比例減少[32]。MISTIE Ⅱ有其局限性，如樣本量較小，但其結果對指導后續大型規范的試驗仍有意義，推動了第 3 期試驗的開展。MISTIE Ⅲ研究的結果于 2019 年發表，其篩選了 19 942 例患者，最終納入 506 例血腫體積≥30 mL 的幕上腦出血患者，主要結果表明在隨訪 1 年的兩組患者中 mRS 在 0～3 分的比例沒有統計學差異，微創手術治療并不能改善腦出血患者的功能預后，但也有結果顯示 MISTIE 組只有 58% 的患者達到了手術目標（血塊大小≤15? mL），而在達到手術目標的患者中，神經功能有顯著改善[33]。MISTIE 組相較對照組全因死亡率顯著降低，盡管有人認為該結果可能是由于統計的偶然性[34]。該試驗的亞組分析顯示，良好的神經功能結局與最終血腫體積減少 15 mL 或 70% 以上有關，低于 15 mL 后每減少 1 mL，神經功能恢復良好的幾率增加 10%[35]。血腫清除越多，患者神經功能改善越明顯。Vitt 等[6]在一篇綜述中認為該試驗只有 2.5% 的篩查患者入選，這一微創干預措施的普適性尚不清楚，另外微創干預組中只有約一半的病例達到了目標血腫量，未來的重點可能會集中在改進血腫清除方法和手術操作培訓上，以盡可能減少殘余血腫量，從而幫助改善預后。總體而言，MISTIE 試驗的結論是目前 MISTIE 微創手術不能明確改善功能預后。而考慮到 MISTIE Ⅲ后續結果分析顯示良好的神經功能結局與小的殘余血腫體積有關，將其與臨床實際情況結合，筆者認為清除血腫應以“大血腫變小血腫”為原則，使殘余血腫體積盡可能小，從而顯著改善患者功能預后。同時，由于快速清除血腫可導致顱內壓驟降，為降低腦出血后血腫清除的“減壓傷”，應逐步清除血腫，梯度分層降低顱內壓，盡量維持腦灌注壓的穩定。另外血腫清除應以液化引流為主，筆者據自身臨床經驗推薦使用 rt-PA 劑量為 0.5～1.0 mg/次或尿激酶 2 萬～3 萬 U/次、1～2 次/d，能顯著減少顱內再出血。
此外，2012 年一項發表于Stroke的 meta 分析納入涉及 1 955 例患者的 12 項高質量隨機對照試驗，其納入的微創治療組包括 SAT 或內鏡手術治療，結果顯示，相較于保守治療和傳統開顱手術，經微創手術治療的患者死亡率和致殘率明顯低于其他治療，且最有可能受益于微創手術的是年齡 30～80 歲、有淺表血腫、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）≥9 分、血腫量在 25～40 mL、出現癥狀后 72 h 內的患者[36]。然而有人認為該項 meta 分析沒有足夠數據來比較微創手術亞組，并存在方法錯誤[37]。隨后 2014 年另一項納入 4 項隨機對照試驗、共有 2 996 例參與者的 meta 分析也發現，SAT 與開顱手術相比，可以降低腦出血患者死亡率，且再出血風險也明顯降低[38]。同樣地，2018 年在Stroke發表的一篇 meta 分析從 15 項臨床試驗、共 2 152 例患者中也得出類似結論[39]。2019 年一項納入 75 例重癥基底節腦出血患者的回顧性研究發現，SAT 治療 GCS 評分≤8 分、血腫量≥30 mL 的重癥腦出血安全有效，其并發癥少，且臨床效果優于傳統開顱術。與開顱手術相比，SAT 具有創傷小、恢復快、并發癥少、住院時間短、避免了與第 2 次顱骨修復手術相關的創傷和醫療費用低等優點[40]。但是也有研究發現與枕下開顱手術和內鏡手術相比，SAT 治療清除小腦出血患者血腫的效果較差[41]。盡管目前關于 SAT 治療的臨床研究存在爭議，但是筆者結合臨床經驗，認為該治療仍有繼續推廣的必要，目前已有研究結果的爭議可能是源于試驗的設計不同、樣本量的差異、具體手術實施的不同等。未來需要有更多高質量的大型規范的前瞻性隨機對照試驗來進一步確定 SAT 治療對腦出血患者的療效及臨床意義。
2.2 微創穿刺血腫清除術
自我國賈保祥教授發明 YL-1 型穿刺針[42]并圍繞該針發展硬通道微創穿刺血腫清除術以來，YL-1 穿刺針在我國微創治療腦出血中得到了廣泛應用。該針由一個內含穿刺針的直徑 3 mm 的空心套管組成，先將穿刺針穿過顱骨鉆入血腫，首次抽吸，隨后注入尿激酶或 rt-PA 以便于進一步抽吸，后續每隔 6～12 h 將尿激酶或 rt-PA 重新注入血腫內，術后 1～3 d 行 CT 掃描，評估放置部位及殘余血腫情況[7，42]。該手術具有麻醉時間短、術中失血少、總費用低等優點。
Wang 等[42]的一項多中心隨機對照試驗納入中國 42 家醫院的 377 例基底節區出血（25～40 mL）患者，將患者隨機分為微創穿刺置管聯合尿激酶引流組和保守治療組，其結果顯示，微創穿刺聯合尿激酶引流組患者 2 周后神經功能明顯改善，再出血率無明顯差異，3 個月時 mRS>2 分的患者比例較保守治療組明顯降低，但 3 個月內累積死亡率沒有顯著差異。筆者認為該試驗表明了這種微創穿刺術可改善患者獨立生活能力，是治療腦出血的一種安全實用的技術。隨后另一項多中心隨機對照試驗于 2010 年發表，其結果也表明微創穿刺術聯合尿激酶治療相較于開顱手術可以降低術后再出血率和 90 d 時病死率，并改善 90 d 時日常生活能力（Barthel 指數≥95 分）[43]。Zhou 等[44]在一項納入 168 例急性腦出血患者的前瞻性對照研究中，發現微創立體定向穿刺手術治療組患者的格拉斯哥預后評分、mRS 和 Barthel 指數較開顱手術組有明顯改善，表明該組遠期療效更好，但兩組再出血率及 1 年后病死率沒有差異。筆者認為這些研究均證明了微創穿刺術治療腦出血的益處，目前穿刺針已成為中國微創治療腦出血的標準方法之一，但是在美國和歐洲還沒有關于該技術的高質量臨床試驗，顱骨穿刺針在這些地區并不常用[7]，因此該項技術也是我國在腦出血外科治療中的優勢所在，我國應對其進行更多的隨機對照試驗，證明其療效并積極推進此項技術。
2.3 神經內鏡輔助技術
最初在 20 世紀 80 年代，神經內鏡直視下腦出血手術治療出現并獲得成功，開辟了腦出血微創治療的新途徑。內鏡輔助清除技術結合內鏡和多功能抽吸套管，內鏡提供可視化，而抽吸套管用于外科醫生抽出血塊、沖洗和燒灼血管止血。該手術需要 15～20 mm 直徑的小骨窗顱骨切除，便于將工具插入血凝塊中[7，45]。該操作創口小，在內鏡直視下可迅速對深部腦內血腫進行徹底清除，可大幅縮短手術時間，并發癥少、預后好。但是這種方法也有其局限性，比如內鏡操作相對較復雜、需長時間訓練、手術術野有限、不易控制較大血腫等。筆者認為與傳統開顱手術相比，內鏡手術中血腫的準確定位更為重要。
2018 年 Xu 等[46]對 82 例內鏡手術和 69 例開顱手術的回顧性分析發現，內鏡輔助手術可導致更高的血腫清除率，并改善 6 個月時 mRS 結局。也有研究發現對于 SICH 的清除，SAT 和內鏡手術都比開顱手術具有明顯的優勢，內鏡手術更安全有效，并發癥和死亡率更低[47]。ICES 試驗也表明內鏡手術是治療急性腦內血腫的一種安全有效的方法，有促進神經功能恢復的潛力[48]。但是，也有研究認為內鏡治療與開顱手術相比，血腫清除率無明顯差異[49]。2017 年國內一項研究發現與開顱手術或 SAT 相比，即使內鏡輔助手術確實有更高的血腫清除率，但其未能明顯改善功能或降低死亡率[50]。也有研究比較內鏡治療和微創穿刺引流術的療效，發現內鏡治療在清除基底節血腫方面更有效，但微創穿刺引流術的侵襲性更小，血腫體積在 30～60 mL 或 GCS 評分在 9～14 分的患者可能從微創穿刺引流術中獲益更多[51]。唐洲平研究團隊通過網狀 meta 分析，比較了內鏡手術、微創穿刺術、傳統內科治療與開顱手術治療腦出血的療效，納入 20 項隨機對照試驗，包括 3 603 例自發性幕上腦出血患者，結果表明相比于傳統保守治療和開顱手術，內鏡手術與微創穿刺術均能顯著改善神經功能結局，降低死亡風險，P 評分排序顯示內鏡治療可能是改善功能結局和預防死亡的最佳干預措施[52]。總體而言，筆者認為大多數關于內鏡輔助手術的研究結果表明其是有益的，具有廣闊的發展前景，但需要進行更嚴格、大型、規范的臨床試驗來確定神經內鏡微創手術是否真正有效果、其優勢與不足以及哪些患者更適于此手術、最有可能受益。
3 其他微創相關新型技術
一些新的微創技術正在開發，這些技術旨在最大化提高血腫清除效率，同時最大限度地減少對鄰近組織的損傷。Endoport 系統主要由美國 NICO 公司的 BrainPath 和 Myriad 設備組成，BrainPath 用于在腦外科手術中提供手術術野和可視化，Myriad 可以對組織進行粉碎和移除。其特點是通過與傳統手術相比更小的顱骨開口（2.5～3.0 cm 的小骨窗顱骨切除）來實現最大血凝塊清除的目標，更容易接觸到深部腦出血，造成的組織損傷更小，比基于導管的技術有更快的清除時間，但需要更長的麻醉時間[6]。關于此手術的一項隨機臨床試驗?ENRICH 試驗（NCT02880878）目前正在進行中，結果尚不清楚。在更多的試驗結果發表之前，我們對該手術方式益處的理解仍然有限。另外，Apollo 系統在 2014 年獲得美國食品和藥物管理局批準后，在臨床上已被用于腦出血、腦室出血的清除[53-54]。該手術使用神經導航技術引導進入血腫，使阿波羅棒通過神經內鏡的工作通道，在直接可視化下抽吸血腫[7，54]。正在進行的 INVEST 試驗旨在納入 222 例中到重度（30～80 mL）自發性幕上出血患者，將微創手術聯合 Apollo 系統治療與傳統藥物治療進行比較。Artemis 系統作為輔助抽吸裝置，類似于內鏡的輔助技術，可與內鏡結合成一個單一的吸入和沖洗工具。目前美國一項關于 Artemis 輔助內鏡血腫清除手術療效的前瞻性多中心臨床試驗?MIND 試驗也正在進行中[7]。筆者認為，待這些試驗的結果發表，我們對微創手術在腦出血治療中作用的認識將大大提高。如果這些新型技術與上述介紹的 MISTIE、微創穿刺術及神經內鏡相比清除血腫的療效更佳，那么微創治療腦出血的方向將會更加明晰，對于降低腦出血患者的病死率及改善預后會有重大意義。
3D 打印技術是基于 CT 數據的原始醫學數字成像與通信和 3D 軟件建模形成的。這項技術可幫助分析患者血腫的形狀和位置，設計避開靜脈竇、功能區和額竇等重要部位的手術入路，且在血腫穿刺過程中，可以通過 3D 打印出的導向孔固定穿刺角度和穿刺位置，減少因定位不準確和重復穿刺造成的組織損傷。有研究回顧性分析 12 例基底節區腦出血患者在低成本、易操作的 3D 模型引導下行內鏡手術治療的數據，發現每例患者的 GCS 和 mRS 評分均有改善，所有患者均預后良好，表明 3D 面部模型引導下的內鏡血腫清除術的安全有效性[55]。另有研究發現采用 3D 打印技術協助進行腦干出血穿刺引流，可實現個體化、精準化治療的目的[56]。筆者認為采用 3D 模型引導技術結合神經內鏡技術進行血腫清除術，具有成本低、操作簡單、速度快等優點。
另外，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）近年來已成為術前識別白質束完整性以及預測腦出血結局的一種重要成像方式[57-58]。有研究發現 DTI 可直觀顯示腦出血患者皮質脊髓束（cortical spinal tract，CST）的變化，通過 DTI 檢查觀察到微創顱內血腫清除術可有效減輕對 CST 的損傷，使因血腫壓迫移位的 CST 恢復到正常位置，并改善某些患者的纖維密度[59]，而 DTI 上 CST 的中斷與患者長期功能不良相關[60]。此外，術前 DTI 檢查可有助于微創手術的術式選擇以及手術軌跡的進一步確認。因此，我們可將 DTI 技術與各種微創外科技術結合起來，用于優化微創治療方法并探討微創手術的有效性和療效。
4 展望
盡管目前許多臨床研究發現微創手術治療的療效仍有爭議，且尚未有成功證明微創治療可改善功能結局、降低死亡率的高質量大型臨床試驗發表，但是微創手術已成為外科治療腦出血的一種發展趨勢和方向，我們對其仍持有支持態度。對于目前已發表的隨機對照試驗如 MISTIE 試驗結果的不理想，我們認為未來開展的臨床研究應更加重視試驗的質量，加強試驗的規范性，繼續深入探索，同時隨著各種微創外科技術及神經影像學的創新與進步，我們應不斷地改善和優化手術措施。目前本團隊的智能精準化腦出血微創血腫清除系統研發項目正在積極推進，旨在通過無創精準血腫定位系統、精準雙通道穿刺針系統，及時調整穿刺針位置，指導液化劑劑量，并實時監測動態血腫引流液與顱內壓，建立云平臺數據庫，實現基于真實大數據的腦出血微創手術人工智能輔助臨床決策。我們相信，隨著多個關于新型微創手術的臨床試驗的開展，以及微創手術技術的不斷進步與創新，微創治療腦出血終將迎來春天。