病例介紹　患者，男，58 歲，廚余垃圾清理員，因“牙痛、腹瀉后頭痛、頸痛、發熱 3 個月余”于 2021 年 3 月 18 日到首都醫科大學宣武醫院（以下簡稱“我院”）就診。患者入院 3 個月余前出現牙痛和腹瀉，未就診服藥；出現上述癥狀 5 d 后患者出現頭痛、頸部劇烈疼痛、無規律發熱，體溫最高 40℃，無抽搐、精神行為異常、意識障礙及肢體偏癱等不適，就診于當地醫院神經內科，體格檢查主要陽性體征為腦膜刺激征，經腰椎穿刺腦脊液檢查見白細胞及蛋白明顯增高（白細胞 1 657×10⁶/L；白細胞分類：單核 15%，多核 85%；蛋白 2.45 g/L，糖 0.24 mmol/L，氯 104.2 mmol/L），二代測序結果提示微小單胞菌（序列數：89），無菌體液細菌培養示無細菌生長。考慮細菌性腦膜炎（微小單胞菌感染），經頭孢曲松+萬古霉素聯合抗感染治療 12 d，患者發熱、頭痛消失，用藥總療程 4 周后行腰椎穿刺復查腦脊液，示白細胞及蛋白明顯下降（白細胞 118×10⁶/L；白細胞分類：單核 45%，多核 55%；蛋白 1.97 g/L，糖 1.93 mmol/L，氯 120.0 mmol/L），但鑒于腦脊液白細胞數仍較高，故藥物調整為口服利奈唑胺片 0.6 g/次、每 12 小時 1 次后予以出院。出院服用利奈唑胺 1 個月后患者再次入當地醫院，行腰椎穿刺示腦脊液白細胞數升高（白細胞 267×10⁶/L；白細胞分類：單核 80%，多核 20%；蛋白 1.38 g/L，糖 1.48 mmol/L，氯 121.1 mmol/L），無菌體液細菌培養示無細菌生長，與利奈唑胺片聯合青霉素抗感染治療 3 周后復查腦脊液，提示白細胞仍高（白細胞 224×10⁶/L；白細胞分類：單核 90%，多核 10%；蛋白 1.15 g/L，糖 1.99 mmol/L，氯 125.9 mmol/L），感染控制不理想，后轉入我院進一步就診。我院根據患者病前腹瀉和牙痛史，結合腦脊液檢查和二代測序結果，考慮細菌性腦膜炎（微小單胞菌感染）。

入院體格檢查：血壓 133/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神清，語利，高級神經活動正常；雙側瞳孔等大等圓，直徑約 3 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如，無眼震及復視，余顱神經（－），四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，四肢腱反射（++）；深淺感覺正常；雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準；雙側病理征陰性，Romberg 征陰性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：2021 年 3 月 23 日顱腦增強 MRI 平掃+彌散加權成像檢查（圖1）示雙側額頂葉缺血灶，腦白質變性（非特異性病變，與腦膜腦炎無明顯關系）。

圖1 2021 年 3 月 23 日頭顱增強 MRI+彌散加權成像

雙側額頂葉缺血灶，腦白質變性，未見腦膜腦炎特殊征象

圖選項

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治療經過：入院后鑒于患者病情、腦脊液的常規生化表現和二代測序結果，同意當地醫院診斷：細菌性腦膜炎（微小單胞菌感染）；鑒于微小單胞菌為革蘭陽性厭氧球菌，應加用抗厭氧菌治療，故調整治療方案為甲硝唑 0.5 g/次、每 8 小時 1 次，頭孢曲松 4.0 g 靜脈滴注抗菌治療。治療 24 d 后患者復查腰椎穿刺，示腦脊液白細胞及蛋白明顯下降（白細胞 43×10⁶/L；白細胞分類：單核 98%，多核 2%；蛋白 0.498 g/L，糖 2.4 mmol/L，氯 123.0 mmol/L），予以帶藥出院，口服頭孢地尼（0.1 g/d、3 次/d）、甲硝唑（0.4 g/d、3 次/d），口服 1 個月后建議復查腰椎穿刺進一步明確治療效果。

討論　細菌性腦膜炎起病急，病情重，若不及時治療可危及生命或導致嚴重神經系統后遺癥，故正確識別和選擇合適的抗菌藥物進行治療是十分必要的。細菌性腦膜炎的主要致病菌是腦膜炎奈瑟球菌和肺炎鏈球菌，約占 80%^[1-2]。微小單胞菌引起的腦膜炎在國內未見報道，國外也僅有 1 例^[3]。

微小單胞菌是一種厭氧型革蘭陽性球菌，廣泛分布于皮膚、陰道、胃腸道和口腔，可引起機會性感染，主要被認為是一種口腔病原體，常是從多種微生物感染中分離出來的，如牙周炎^[4-8]。微小單胞菌作為唯一感染源時，脊柱是感染的好發部位（45.1%），其次是關節、心臟瓣膜和胸膜^[8]，常見危險因素包括口腔疾病、口腔健康不良、免疫缺陷和糖尿病^[8-9]。微小單胞菌有蛋白水解酶活性，可以通過刺激巨噬細胞釋放炎癥遞質參與炎癥反應，特別是形成持續性的炎癥^[10]，是外周血液中最常見的牙周病原體之一^[11]。口腔感染和口腔健康不良會導致口腔細菌或細菌產生的可溶性毒素進入血流，與循環中的特異性抗體反應，引起免疫性損傷，在其他部位引發炎癥^[1]。患者發病前 5 d 有牙痛，因此我們推測是口腔感染的微小單胞菌經血液或淋巴系統進入顱內，引起感染。我們的病例強調沒有發現其他感染源時，仔細詢問病史的重要性，如無牙科手術史，也應注意牙床衛生情況。

有文章報道，在微小單胞菌引起的腦膿腫中，標準的細菌培養對微小單胞菌的檢測是無效的^[12]。由于常見的細菌性腦膜炎病原體是需氧細菌^[1]，因此一般不采用厭氧培養^[13]。厭氧菌的分離需要特殊的培養基和較長的培養時間，因此培養結果會延遲，通常感染的治療已經開始。這可以解釋為什么本例患者經 2 次無菌體液培養均未見細菌。本例患者通過二代測序確定了病原菌，這種測序技術對于識別具有不尋常表型或生長緩慢、罕見或不能用常規方法培養的細菌菌株是有用的，且具有準確、速度快、傷害性小的特點，有助于盡快診斷病原菌并選擇合適的藥物治療。

由于微小單胞菌感染罕見，故對于微小單胞菌感染的治療尚未有明確的方案。據報道，微小單胞菌總體上對于抗菌藥物敏感度高^[14]，尤其是對亞胺培南、克林霉素、甲硝唑和萬古霉素等高度敏感^[15-16]。考慮到微小單胞菌為厭氧型革蘭陽性球菌，我們選用抗厭氧菌的甲硝唑以及廣譜抗球菌藥第 3 代頭孢菌素（本例選用頭孢曲松），價格經濟且治療效果好，這與國外一例治療吻合^[3]。Rams 等^[17]報告了一例微小單胞菌引起的肝和腦膿腫的病例，耐藥性試驗提示微小單胞菌對青霉素、阿莫西林耐藥。而多個對口腔菌群耐藥性的研究未發現微小單胞菌對甲硝唑有耐藥性^{[5, 13, 18]}，2.7% 對阿莫西林耐藥^[5]。我們推測選用阿莫西林進行治療時療效不佳可能是因為微小單胞菌產生了耐藥性。故應通過持續的抗菌藥物敏感性測試對微小單胞菌進行耐藥性監測。停藥方案可根據指南，白細胞數<20×10⁶/L 且均為單核細胞即可停藥，視情況進行復查^[19]。

綜上，本例病例提示如細菌培養未見細菌應考慮厭氧菌的可能，在選擇藥物時應考慮細菌的生物學性質選用抗菌藥物。對于微小單胞菌感染的腦膜炎采用針對厭氧菌的甲硝唑以及針對球菌的第 3 代頭孢菌素治療有效。

病例介紹　患者，男，58 歲，廚余垃圾清理員，因“牙痛、腹瀉后頭痛、頸痛、發熱 3 個月余”于 2021 年 3 月 18 日到首都醫科大學宣武醫院（以下簡稱“我院”）就診。患者入院 3 個月余前出現牙痛和腹瀉，未就診服藥；出現上述癥狀 5 d 后患者出現頭痛、頸部劇烈疼痛、無規律發熱，體溫最高 40℃，無抽搐、精神行為異常、意識障礙及肢體偏癱等不適，就診于當地醫院神經內科，體格檢查主要陽性體征為腦膜刺激征，經腰椎穿刺腦脊液檢查見白細胞及蛋白明顯增高（白細胞 1 657×10⁶/L；白細胞分類：單核 15%，多核 85%；蛋白 2.45 g/L，糖 0.24 mmol/L，氯 104.2 mmol/L），二代測序結果提示微小單胞菌（序列數：89），無菌體液細菌培養示無細菌生長。考慮細菌性腦膜炎（微小單胞菌感染），經頭孢曲松+萬古霉素聯合抗感染治療 12 d，患者發熱、頭痛消失，用藥總療程 4 周后行腰椎穿刺復查腦脊液，示白細胞及蛋白明顯下降（白細胞 118×10⁶/L；白細胞分類：單核 45%，多核 55%；蛋白 1.97 g/L，糖 1.93 mmol/L，氯 120.0 mmol/L），但鑒于腦脊液白細胞數仍較高，故藥物調整為口服利奈唑胺片 0.6 g/次、每 12 小時 1 次后予以出院。出院服用利奈唑胺 1 個月后患者再次入當地醫院，行腰椎穿刺示腦脊液白細胞數升高（白細胞 267×10⁶/L；白細胞分類：單核 80%，多核 20%；蛋白 1.38 g/L，糖 1.48 mmol/L，氯 121.1 mmol/L），無菌體液細菌培養示無細菌生長，與利奈唑胺片聯合青霉素抗感染治療 3 周后復查腦脊液，提示白細胞仍高（白細胞 224×10⁶/L；白細胞分類：單核 90%，多核 10%；蛋白 1.15 g/L，糖 1.99 mmol/L，氯 125.9 mmol/L），感染控制不理想，后轉入我院進一步就診。我院根據患者病前腹瀉和牙痛史，結合腦脊液檢查和二代測序結果，考慮細菌性腦膜炎（微小單胞菌感染）。

入院體格檢查：血壓 133/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神清，語利，高級神經活動正常；雙側瞳孔等大等圓，直徑約 3 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如，無眼震及復視，余顱神經（－），四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，四肢腱反射（++）；深淺感覺正常；雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準；雙側病理征陰性，Romberg 征陰性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：2021 年 3 月 23 日顱腦增強 MRI 平掃+彌散加權成像檢查（圖1）示雙側額頂葉缺血灶，腦白質變性（非特異性病變，與腦膜腦炎無明顯關系）。

圖1 2021 年 3 月 23 日頭顱增強 MRI+彌散加權成像

雙側額頂葉缺血灶，腦白質變性，未見腦膜腦炎特殊征象

圖選項

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治療經過：入院后鑒于患者病情、腦脊液的常規生化表現和二代測序結果，同意當地醫院診斷：細菌性腦膜炎（微小單胞菌感染）；鑒于微小單胞菌為革蘭陽性厭氧球菌，應加用抗厭氧菌治療，故調整治療方案為甲硝唑 0.5 g/次、每 8 小時 1 次，頭孢曲松 4.0 g 靜脈滴注抗菌治療。治療 24 d 后患者復查腰椎穿刺，示腦脊液白細胞及蛋白明顯下降（白細胞 43×10⁶/L；白細胞分類：單核 98%，多核 2%；蛋白 0.498 g/L，糖 2.4 mmol/L，氯 123.0 mmol/L），予以帶藥出院，口服頭孢地尼（0.1 g/d、3 次/d）、甲硝唑（0.4 g/d、3 次/d），口服 1 個月后建議復查腰椎穿刺進一步明確治療效果。

討論　細菌性腦膜炎起病急，病情重，若不及時治療可危及生命或導致嚴重神經系統后遺癥，故正確識別和選擇合適的抗菌藥物進行治療是十分必要的。細菌性腦膜炎的主要致病菌是腦膜炎奈瑟球菌和肺炎鏈球菌，約占 80%^[1-2]。微小單胞菌引起的腦膜炎在國內未見報道，國外也僅有 1 例^[3]。

微小單胞菌是一種厭氧型革蘭陽性球菌，廣泛分布于皮膚、陰道、胃腸道和口腔，可引起機會性感染，主要被認為是一種口腔病原體，常是從多種微生物感染中分離出來的，如牙周炎^[4-8]。微小單胞菌作為唯一感染源時，脊柱是感染的好發部位（45.1%），其次是關節、心臟瓣膜和胸膜^[8]，常見危險因素包括口腔疾病、口腔健康不良、免疫缺陷和糖尿病^[8-9]。微小單胞菌有蛋白水解酶活性，可以通過刺激巨噬細胞釋放炎癥遞質參與炎癥反應，特別是形成持續性的炎癥^[10]，是外周血液中最常見的牙周病原體之一^[11]。口腔感染和口腔健康不良會導致口腔細菌或細菌產生的可溶性毒素進入血流，與循環中的特異性抗體反應，引起免疫性損傷，在其他部位引發炎癥^[1]。患者發病前 5 d 有牙痛，因此我們推測是口腔感染的微小單胞菌經血液或淋巴系統進入顱內，引起感染。我們的病例強調沒有發現其他感染源時，仔細詢問病史的重要性，如無牙科手術史，也應注意牙床衛生情況。

有文章報道，在微小單胞菌引起的腦膿腫中，標準的細菌培養對微小單胞菌的檢測是無效的^[12]。由于常見的細菌性腦膜炎病原體是需氧細菌^[1]，因此一般不采用厭氧培養^[13]。厭氧菌的分離需要特殊的培養基和較長的培養時間，因此培養結果會延遲，通常感染的治療已經開始。這可以解釋為什么本例患者經 2 次無菌體液培養均未見細菌。本例患者通過二代測序確定了病原菌，這種測序技術對于識別具有不尋常表型或生長緩慢、罕見或不能用常規方法培養的細菌菌株是有用的，且具有準確、速度快、傷害性小的特點，有助于盡快診斷病原菌并選擇合適的藥物治療。

由于微小單胞菌感染罕見，故對于微小單胞菌感染的治療尚未有明確的方案。據報道，微小單胞菌總體上對于抗菌藥物敏感度高^[14]，尤其是對亞胺培南、克林霉素、甲硝唑和萬古霉素等高度敏感^[15-16]。考慮到微小單胞菌為厭氧型革蘭陽性球菌，我們選用抗厭氧菌的甲硝唑以及廣譜抗球菌藥第 3 代頭孢菌素（本例選用頭孢曲松），價格經濟且治療效果好，這與國外一例治療吻合^[3]。Rams 等^[17]報告了一例微小單胞菌引起的肝和腦膿腫的病例，耐藥性試驗提示微小單胞菌對青霉素、阿莫西林耐藥。而多個對口腔菌群耐藥性的研究未發現微小單胞菌對甲硝唑有耐藥性^{[5, 13, 18]}，2.7% 對阿莫西林耐藥^[5]。我們推測選用阿莫西林進行治療時療效不佳可能是因為微小單胞菌產生了耐藥性。故應通過持續的抗菌藥物敏感性測試對微小單胞菌進行耐藥性監測。停藥方案可根據指南，白細胞數<20×10⁶/L 且均為單核細胞即可停藥，視情況進行復查^[19]。

綜上，本例病例提示如細菌培養未見細菌應考慮厭氧菌的可能，在選擇藥物時應考慮細菌的生物學性質選用抗菌藥物。對于微小單胞菌感染的腦膜炎采用針對厭氧菌的甲硝唑以及針對球菌的第 3 代頭孢菌素治療有效。