引用本文： 孔祥薇, 康思敏, 商慧芳, 宋偉. 腦深部電刺激對帕金森病抑郁影響的網狀 Meta 分析. 華西醫學, 2023, 38(3): 416-423. doi: 10.7507/1002-0179.202007282 復制
帕金森病是全球第二常見的神經變性疾病，隨著醫療和生活水平的提高，人類預期壽命逐漸延長，人口老齡化逐漸加劇，加之外界環境污染等因素，全球和我國帕金森病患者總數逐漸增多，給家庭和社會造成的負擔越來越重[1]。抑郁是帕金森病患者常見的非運動癥狀，隨著病程進展，患病率逐漸增加，其在長病程的帕金森病患者中患病率在 30% 以上[2]，對帕金森病患者的運動癥狀、其他非運動癥狀和生活質量帶來嚴重的影響。帕金森病患者的治療方法主要包括藥物治療和腦深部電刺激（deep brain stimulation, DBS）治療。DBS 用于治療帕金森病的手術靶點主要有丘腦底核（subthalamic nucleus, STN）和蒼白球內側核（globus pallidus interna, GPi）[3]。臨床研究顯示，DBS 改善帕金森病運動癥狀和生活質量是確切的，然而 DBS 對于非運動癥狀的改善尚存爭議[4]。縱觀國內外研究，目前有數篇隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）、隊列研究對 DBS 術后患者抑郁的治療作用進行觀察，然而這些研究的結論并不一致，可能與評估方式不同及納入患者人數較少有關[5]，因此有必要行 Meta 分析比較不同靶點 DBS 和藥物治療對抑郁的影響是否存在差異。本研究采用網狀 Meta 分析方法，比較不同靶點 DBS、單用抗帕金森病藥物對帕金森病患者抑郁的不同影響，并就改善作用進行優劣概率排序，以期對 DBS 治療帕金森病患者的術前手術靶點選擇、術后預后判斷提供臨床實踐參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：RCT 或隊列研究，隨訪時間不少于 3 個月。② 研究對象：原發性帕金森病患者。③ 干預措施/暴露因素：試驗組/暴露組和對照組為不同靶點 DBS 手術聯合抗帕金森病藥物治療；或試驗組/暴露組為 DBS 手術聯合抗帕金森病藥物治療，對照組為單用抗帕金森病藥物治療。④ 結局指標：第Ⅰ版貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）[6]或第Ⅱ版貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ）[7]評分相較基線的改變值。以上 2 個量表均可良好應用于帕金森病抑郁癥狀評估[8]。
1.1.2 排除標準
① 非同期進行的臨床對照研究；② 數據錯誤或無法提取，或數據不完整；③ 涉及復雜的干預策略，如雙側采取不同靶點 DBS 手術、損毀術等；④ 同一研究有多個報告（僅選取數據更全面的一份報告納入）。
1.2 檢索策略
依據研究納入標準，建立相關主題詞結合關鍵詞的檢索策略，檢索 PubMed、Cochrane Library 和 Embase 及中國知網、萬方、維普數據庫從建庫到 2022 年 12 月的文獻。英文數據庫以 PubMed 為例，具體的檢索策略為：(“Anxiety”[Mesh] OR depression OR “Depression”[Mesh] OR anxious) AND (deep brain stimulation OR “Deep Brain Stimulation”[Mesh]) AND (“parkinson disease” OR “Parkinson Disease”[Mesh])。中文數據庫以“腦深部電刺激”“帕金森病”“焦慮”“抑郁”“情緒”作為主題詞、關鍵詞進行檢索。
1.3 文獻篩選與資料提取
根據納入排除標準剔除不符合標準的研究。從納入文獻的原文及補充材料中提取數據，包括：① 納入研究基本資料；② 研究對象基本特征；③ 結局指標測量數據。
若研究未給出基線改變值，根據 Cochrane 手冊[9]，基線改變值的均數為前后均數差，差值的標準差計算采取以下公式：
 |
其中 SDbaseline 為基線測量值標準差，SDfinal 為干預后隨訪測量值標準差，SDchange 為所求的差值標準差，corr 為相關系數。
若原始研究未提供基線或者隨訪數據標準差，只提供標準誤，標準差可以通過均數的標準誤乘以樣本量的平方根獲得。
研究選擇、數據提取均由 2 位研究員獨立完成，若存在意見分歧，由第 3 位研究員共同討論決定。
1.4 偏倚風險評價
對于 RCT 研究，采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估工具[10]評價納入研究的偏倚風險；對于隊列研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）[11]對研究偏倚風險進行評價。納入研究的偏倚風險評價均由 2 位研究員獨立完成，若存在意見分歧，由第 3 位研究員共同討論決定。
1.5 統計學方法
使用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。采用 I2 統計量結合 Q 檢驗評價納入研究異質性大小：當 I2≤50% 且 P>0.10，認為異質性小；當 I2>50% 或 P≤0.10，說明有明顯異質性。運用 Stata 命令“network meta”使用頻率學法進行網狀 Meta 分析。結局指標抑郁評估量表評分的基線改變值為連續變量，采用標準化均數差（standardized mean difference, SMD）及其 95% 置信區間（confidence interval, CI）作為合并效應量。Stata 14.0 軟件中迭代運算 10000 次，實現干預措施優劣排序，以累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）值為評價指標，SUCRA 值越接近 100%，表示該干預措施成為最優干預措施的可能性越大[12-13]。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻 1681 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個研究[14-25]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
納入的 12 個研究共包括 1241 例患者。以 BDI 評分為結局指標共納入 5 篇隊列研究[14-18]、3 篇 RCT 研究[19-21]，以 BDI-Ⅱ評分為結局指標納入 4 篇 RCT 研究[22-25]。納入文獻特征見表1。
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入文獻偏倚風險評價
5 篇隊列研究[14-18]NOS 評分≥6 分，偏倚風險小，見表2；7 篇 RCT 研究[19-25]偏倚風險總結圖見圖2。
圖2
納入 RCT 研究偏倚風險圖
a. 納入研究總的偏倚風險比例；b. 各納入研究偏倚風險判斷。綠色表示低偏倚風險，黃色表示不明確的偏倚風險，紅色表示高偏倚風險；①：隨機序列產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：對研究者和受試者施盲（實施偏倚）；④：研究結果盲法評價（測量偏倚）；⑤：結果數據的完整性（隨訪偏倚）；⑥：選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦：其他偏倚
表2
納入隊列研究 NOS 評分表（分）
2.4 網狀證據圖
網狀 Meta 分析網狀干預措施關系見圖3。缺乏 GPi-DBS 聯合藥物治療與單用抗帕金森病藥物治療對帕金森病抑郁癥狀影響的直接對比研究，不同結局指標的網狀證據圖未形成閉環，無需進行一致性分析。
圖3
網狀證據圖
a. 以 BDI 為結局指標；b. 以 BDI-Ⅱ為結局指標。STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
2.5 網狀 Meta 分析結果
2.5.1 結局指標為 BDI 評估結果
以 BDI 評估結果為結局指標的研究共納入 8 篇[14-21]。共納入 619 例帕金森病患者，隨訪時間均≤1 年，其中 77% 的患者隨訪時間≤6 個月。STN-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量均明顯減少[14-21]。大部分研究中 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量增加[15, 17-18, 20]，部分研究 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量稍有減少[19]。單用藥物治療組隨訪后左旋多巴日當量增加[14, 16, 21]。分別對不同臂（單用藥物治療 vs. STN-DBS 聯合藥物治療，GPi-DBS 聯合藥物治療 vs. STN-DBS 聯合藥物治療）干預措施進行異質性分析，不同臂內研究異質性低（I2=0%，P=0.582；I2=27.3%，P=0.24）。網狀 Meta 分析示，單用藥物治療與 STN-DBS 聯合藥物治療相比抑郁加重［SMD=0.30，95%CI（0.01，0.59），P<0.05］，而 GPi-DBS 聯合藥物治療與單用藥物治療［SMD=–0.42，95%CI（–0.84，0.00），P>0.05］、STN-DBS 聯合藥物治療［SMD=–0.12，95%CI（–0.41，0.16），P>0.05］相比對抑郁癥狀影響差異無統計學意義；單用藥物治療 vs. STN-DBS 聯合藥物治療的預測區間大于置信區間，且與無效線相交，表明網狀 Meta 分析整體存在一定異質性，見圖4。經過 10000 次迭代運算后，GPi-DBS 聯合藥物治療的 SUCRA 值最高（88.6%），STN-DBS 聯合藥物治療為 59.2%，單用藥物治療為 2.2%（圖5）。圖6 示比較-校正漏斗圖研究分布基本對稱，不存在明顯發表偏倚。
圖4
以 BDI 評估結果為結局指標的置信區間及預測區間圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
圖5
以 BDI 評估結果為結局指標的 SUCRA 圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
圖6
以 BDI 評估結果為結局指標研究的比較-校正漏斗圖
A：STN-DBS 聯合藥物治療；B：單用藥物治療；C：GPi-DBS 聯合藥物治療
亞組分析顯示，無論是隨訪時間≤6 個月的研究[14, 17-19, 21]還是隨訪時間>6 個月的研究[15-16, 20]，3 種干預措施對帕金森病患者抑郁癥狀的影響差異均無統計學意義， 前者SUCRA 值為：GPi-DBS 聯合藥物治療 83.5%，STN-DBS 聯合藥物治療 58.4%，單用藥物治療 8.2%；后者 SUCRA 值為：GPi-DBS 聯合藥物治療 85.7%，STN-DBS 聯合藥物治療 50.8%，單用藥物治療 13.5%。
2.5.2 結局指標為 BDI-Ⅱ評估結果
以 BDI-Ⅱ評估結果作為結局指標的 4 篇研究[22-25]均為 RCT 研究，共納入 622 例帕金森病患者，所有患者隨訪時間均≥6 個月，其中 93% 的患者隨訪時間為 1～2 年。STN-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量均明顯減少[22-25]。部分研究 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量增加[22]，部分研究 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量稍有減少[23-24]。單用藥物治療組隨訪后左旋多巴日當量增加[25]。異質性檢驗表明納入研究異質性低（I2=0%，P=0.955）。網狀 Meta 分析比較 3 種干預措施對抑郁的影響，相較于 STN-DBS 聯合藥物治療，單用藥物治療抑郁加重［SMD=0.29，95%CI（0.05，0.54），P<0.05］；GPi-DBS 聯合藥物治療相較于 STN-DBS 聯合藥物治療［SMD=–0.26，95%CI（–0.46，–0.06），P<0.05］、單用藥物治療［SMD=–0.55，95%CI（–0.88，–0.23），P<0.05］抑郁改善。3 種干預措施對比的預測區間與無效線相交，表明網狀 Meta 分析存在一定異質性。以上結果表明，以 BDI-Ⅱ評估為結局指標，相較于單用藥物治療，STN-DBS 和 GPi-DBS 聯合藥物治療均能改善抑郁癥狀。其中 GPi-DBS 對抑郁改善效果比 STN-DBS 好。SUCRA 值：GPi-DBS 聯合藥物治療（99.7%）>STN-DBS 聯合藥物治療（49.7%）>單用藥物治療（0.5%）。見圖7、8。
圖7
以 BDI-Ⅱ評估結果為結局指標的置信區間及預測區間圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
圖8
以 BDI-Ⅱ評估結果為結局指標的 SUCRA 圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
3 討論
本研究發現，以 BDI 和 BDI-Ⅱ結果為結局指標的網狀 Meta 分析示 STN-DBS 聯合藥物治療相較于單用藥物治療能夠改善抑郁癥狀，BDI-Ⅱ量表研究示 GPi-DBS 聯合藥物治療對抑郁癥狀改善優于 STN-DBS 聯合藥物治療和單用藥物治療，而 BDI 量表未發現這種差異。就抑郁影響將不同干預措施進行優劣概率排序，以 BDI 和 BDI-Ⅱ評估結果為結局指標的研究優劣概率排序一致：GPi-DBS 聯合藥物治療優于 STN-DBS 聯合藥物治療，兩者優于單獨藥物治療，提示雖然現有研究證據 GPi-DBS 對抑郁改善并不十分確切，但存在 GPi-DBS 對抑郁癥狀改善效果優于 STN-DBS，DBS 聯合藥物治療效果優于單用藥物治療這一趨勢，未來需要更多的研究來證實這種趨勢是否正確。
本研究結果與 Couto 等[26]2014 年 Meta 分析結果部分相似，STN-DBS 術后短期可能改善抑郁。相比于 Couto 等[26]的 Meta 分析研究，本次 Meta 分析納入了較高質量的 RCT 和隊列研究，排除了研究數目較少的情緒量表及前后自身對照研究，因前后自身對照無法排除病程進展導致的抑郁癥狀變化，會造成一定的混雜；此外，本研究采用間接比較的方法對 GPi-DBS 聯合藥物治療和單用藥物治療對抑郁影響進行比較，并將 3 種干預措施進行優劣排序。
DBS 對抑郁癥狀的改善可能與 DBS 的直接刺激相關。GPi 核團和 STN 核團均參與基底節內邊緣系統信息的調節[27]，GPi 核團內可能存在運動亞區、協調亞區、邊緣亞區等不同功能亞區[28]，STN 核團亦可分為運動感覺亞區、協調亞區、邊緣亞區等功能亞區，刺激 STN 核團背外側運動感覺亞區，患者運動癥狀明顯好轉，而刺激腹側邊緣亞區，患者情緒變得更積極[27, 29-30]。DBS 的刺激不僅對局灶區域產生作用，還可能影響神經網絡。小鼠研究發現 STN 核團既聯系蒼白球和紋狀體的邊緣部分，也聯系前額葉和扣帶回皮質，提示 STN 核團很可能參與邊緣系統信息處理，因此對非運動癥狀產生影響[31]。動物研究中，DBS 刺激不僅能改變核團的興奮、抑制狀態，還可能促進多巴胺能神經元分泌多巴胺[32]。多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺的耗竭誘發了抑郁、焦慮癥狀的出現，當 DBS 刺激后抑郁癥狀改善，可能由于 DBS 刺激能促進相關遞質的分泌[33]。然而 DBS 促進多巴胺分泌多見于動物實驗，可能因大多數帕金森病患者選擇在疾病中晚期行 DBS，此時多巴胺能神經元大量丟失，DBS 促進多巴胺能神經元分泌多巴胺效應不明顯。研究發現，DBS 有助于緩解神經精神癥狀波動，對情緒改善有一定益處[25]。此外，DBS 術后運動癥狀和生活質量的明顯改善，能緩解抑郁癥狀；DBS 術后疼痛、睡眠質量、自主神經功能等非運動癥狀發生明顯改善[34]，也會減輕患者抑郁情緒。GPi-DBS 對抑郁癥狀改善效果優于 STN-DBS，可能原因有：① STN 體積小于 GPi，STN-DBS 精準置入電極難度增大；② STN 核團內存在抑郁加重和改善的神經環路，STN 前內側份與中縫核、紅核、左前額葉聯系的環路激活，抑郁癥狀加重，STN 背外側與運動感覺皮質聯系的環路激活，抑郁癥狀改善[20, 35]；③ 相較于 GPi-DBS，STN-DBS 術后抗帕金森病藥物減量更多、更快，而術后快速大劑量減少抗帕金森病藥物可能誘發抑郁癥狀加重[36]。
DBS 對抑郁的影響還需考慮抗抑郁藥物的使用及抗帕金森病藥物變化對結果的干擾。嚴重情緒障礙是 DBS 手術禁忌證，本研究納入的大部分原始研究明確排除了嚴重情緒障礙患者。雖然大部分研究未詳細記錄患者隨訪前后抗抑郁藥物使用變化，Lhommée 等[25]發現 STN-DBS 術后抗抑郁藥物停藥率高于非手術僅藥物治療患者，提示 DBS 對抑郁的影響與抗抑郁藥物關系并不大。多巴胺能受體激動劑對帕金森病患者抑郁癥狀有改善作用，本研究納入的研究中 STN-DBS 術后左旋多巴日當量均明顯減少，而藥物治療組左旋多巴日當量增加，Lhommée 等[25]發現 STN-DBS 術后多巴胺能受體激動劑減少約 30%[27]。這提示網狀 Meta 分析可能低估了 STN-DBS 直接刺激對抑郁癥狀的改善效果。
本研究將 STN-DBS 聯合抗帕金森病藥物、GPi-DBS 聯合抗帕金森病藥物、單純抗帕金森病藥物治療 3 種干預措施對抑郁的影響進行比較，并利用 SUCRA 值就不同干預措施改善作用進行優劣排序，然而可能仍存在以下不足：目前關于 DBS 對情緒影響的對照研究較少，盡管我們對隨訪時間進行了亞組分析，然而由于 DBS 術后情緒變化研究較少，亞組分析效果也受到影響；本研究納入的研究多為不滿 2 年的中短期隨訪研究，因此本研究結論不適用 DBS 術對情緒的長期影響；由于非運動癥狀亦存在波動，然而納入的研究中對情緒的評估時間并未統一規定為“開期”或是“關期”，這可能對結果造成影響，未來的研究設計需要統一評估狀態是“開期”或是“關期”[37]；另外，DBS 參數的不同可能對情緒造成不同影響，由于部分研究未詳細記錄情緒評估時 DBS 參數，研究數量少，本研究未探討 DBS 參數不同對情緒影響的不同。
綜上所述，STN-DBS 聯合抗帕金森病藥物相較于單用抗帕金森病藥物治療，很可能改善原發性帕金森病患者抑郁癥狀，GPi-DBS 對帕金森病抑郁癥狀改善效果可能比 STN-DBS 好。DBS 對抑郁影響的長期療效目前尚不清楚，未來需要更多關于 DBS 對抑郁影響的長期隨訪的大樣本 RCT 研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
帕金森病是全球第二常見的神經變性疾病，隨著醫療和生活水平的提高，人類預期壽命逐漸延長，人口老齡化逐漸加劇，加之外界環境污染等因素，全球和我國帕金森病患者總數逐漸增多，給家庭和社會造成的負擔越來越重[1]。抑郁是帕金森病患者常見的非運動癥狀，隨著病程進展，患病率逐漸增加，其在長病程的帕金森病患者中患病率在 30% 以上[2]，對帕金森病患者的運動癥狀、其他非運動癥狀和生活質量帶來嚴重的影響。帕金森病患者的治療方法主要包括藥物治療和腦深部電刺激（deep brain stimulation, DBS）治療。DBS 用于治療帕金森病的手術靶點主要有丘腦底核（subthalamic nucleus, STN）和蒼白球內側核（globus pallidus interna, GPi）[3]。臨床研究顯示，DBS 改善帕金森病運動癥狀和生活質量是確切的，然而 DBS 對于非運動癥狀的改善尚存爭議[4]。縱觀國內外研究，目前有數篇隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）、隊列研究對 DBS 術后患者抑郁的治療作用進行觀察，然而這些研究的結論并不一致，可能與評估方式不同及納入患者人數較少有關[5]，因此有必要行 Meta 分析比較不同靶點 DBS 和藥物治療對抑郁的影響是否存在差異。本研究采用網狀 Meta 分析方法，比較不同靶點 DBS、單用抗帕金森病藥物對帕金森病患者抑郁的不同影響，并就改善作用進行優劣概率排序，以期對 DBS 治療帕金森病患者的術前手術靶點選擇、術后預后判斷提供臨床實踐參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：RCT 或隊列研究，隨訪時間不少于 3 個月。② 研究對象：原發性帕金森病患者。③ 干預措施/暴露因素：試驗組/暴露組和對照組為不同靶點 DBS 手術聯合抗帕金森病藥物治療；或試驗組/暴露組為 DBS 手術聯合抗帕金森病藥物治療，對照組為單用抗帕金森病藥物治療。④ 結局指標：第Ⅰ版貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）[6]或第Ⅱ版貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ）[7]評分相較基線的改變值。以上 2 個量表均可良好應用于帕金森病抑郁癥狀評估[8]。
1.1.2 排除標準
① 非同期進行的臨床對照研究；② 數據錯誤或無法提取，或數據不完整；③ 涉及復雜的干預策略，如雙側采取不同靶點 DBS 手術、損毀術等；④ 同一研究有多個報告（僅選取數據更全面的一份報告納入）。
1.2 檢索策略
依據研究納入標準，建立相關主題詞結合關鍵詞的檢索策略，檢索 PubMed、Cochrane Library 和 Embase 及中國知網、萬方、維普數據庫從建庫到 2022 年 12 月的文獻。英文數據庫以 PubMed 為例，具體的檢索策略為：(“Anxiety”[Mesh] OR depression OR “Depression”[Mesh] OR anxious) AND (deep brain stimulation OR “Deep Brain Stimulation”[Mesh]) AND (“parkinson disease” OR “Parkinson Disease”[Mesh])。中文數據庫以“腦深部電刺激”“帕金森病”“焦慮”“抑郁”“情緒”作為主題詞、關鍵詞進行檢索。
1.3 文獻篩選與資料提取
根據納入排除標準剔除不符合標準的研究。從納入文獻的原文及補充材料中提取數據，包括：① 納入研究基本資料；② 研究對象基本特征；③ 結局指標測量數據。
若研究未給出基線改變值，根據 Cochrane 手冊[9]，基線改變值的均數為前后均數差，差值的標準差計算采取以下公式：
|
其中 SDbaseline 為基線測量值標準差，SDfinal 為干預后隨訪測量值標準差，SDchange 為所求的差值標準差，corr 為相關系數。
若原始研究未提供基線或者隨訪數據標準差，只提供標準誤，標準差可以通過均數的標準誤乘以樣本量的平方根獲得。
研究選擇、數據提取均由 2 位研究員獨立完成，若存在意見分歧，由第 3 位研究員共同討論決定。
1.4 偏倚風險評價
對于 RCT 研究，采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估工具[10]評價納入研究的偏倚風險；對于隊列研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）[11]對研究偏倚風險進行評價。納入研究的偏倚風險評價均由 2 位研究員獨立完成，若存在意見分歧，由第 3 位研究員共同討論決定。
1.5 統計學方法
使用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。采用 I2 統計量結合 Q 檢驗評價納入研究異質性大小：當 I2≤50% 且 P>0.10，認為異質性小；當 I2>50% 或 P≤0.10，說明有明顯異質性。運用 Stata 命令“network meta”使用頻率學法進行網狀 Meta 分析。結局指標抑郁評估量表評分的基線改變值為連續變量，采用標準化均數差（standardized mean difference, SMD）及其 95% 置信區間（confidence interval, CI）作為合并效應量。Stata 14.0 軟件中迭代運算 10000 次，實現干預措施優劣排序，以累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）值為評價指標，SUCRA 值越接近 100%，表示該干預措施成為最優干預措施的可能性越大[12-13]。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻 1681 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個研究[14-25]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
納入的 12 個研究共包括 1241 例患者。以 BDI 評分為結局指標共納入 5 篇隊列研究[14-18]、3 篇 RCT 研究[19-21]，以 BDI-Ⅱ評分為結局指標納入 4 篇 RCT 研究[22-25]。納入文獻特征見表1。
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入文獻偏倚風險評價
5 篇隊列研究[14-18]NOS 評分≥6 分，偏倚風險小，見表2；7 篇 RCT 研究[19-25]偏倚風險總結圖見圖2。
圖2
納入 RCT 研究偏倚風險圖
a. 納入研究總的偏倚風險比例；b. 各納入研究偏倚風險判斷。綠色表示低偏倚風險，黃色表示不明確的偏倚風險，紅色表示高偏倚風險；①：隨機序列產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：對研究者和受試者施盲（實施偏倚）；④：研究結果盲法評價（測量偏倚）；⑤：結果數據的完整性（隨訪偏倚）；⑥：選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦：其他偏倚
表2
納入隊列研究 NOS 評分表（分）
2.4 網狀證據圖
網狀 Meta 分析網狀干預措施關系見圖3。缺乏 GPi-DBS 聯合藥物治療與單用抗帕金森病藥物治療對帕金森病抑郁癥狀影響的直接對比研究，不同結局指標的網狀證據圖未形成閉環，無需進行一致性分析。
圖3
網狀證據圖
a. 以 BDI 為結局指標；b. 以 BDI-Ⅱ為結局指標。STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
2.5 網狀 Meta 分析結果
2.5.1 結局指標為 BDI 評估結果
以 BDI 評估結果為結局指標的研究共納入 8 篇[14-21]。共納入 619 例帕金森病患者，隨訪時間均≤1 年，其中 77% 的患者隨訪時間≤6 個月。STN-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量均明顯減少[14-21]。大部分研究中 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量增加[15, 17-18, 20]，部分研究 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量稍有減少[19]。單用藥物治療組隨訪后左旋多巴日當量增加[14, 16, 21]。分別對不同臂（單用藥物治療 vs. STN-DBS 聯合藥物治療，GPi-DBS 聯合藥物治療 vs. STN-DBS 聯合藥物治療）干預措施進行異質性分析，不同臂內研究異質性低（I2=0%，P=0.582；I2=27.3%，P=0.24）。網狀 Meta 分析示，單用藥物治療與 STN-DBS 聯合藥物治療相比抑郁加重［SMD=0.30，95%CI（0.01，0.59），P<0.05］，而 GPi-DBS 聯合藥物治療與單用藥物治療［SMD=–0.42，95%CI（–0.84，0.00），P>0.05］、STN-DBS 聯合藥物治療［SMD=–0.12，95%CI（–0.41，0.16），P>0.05］相比對抑郁癥狀影響差異無統計學意義；單用藥物治療 vs. STN-DBS 聯合藥物治療的預測區間大于置信區間，且與無效線相交，表明網狀 Meta 分析整體存在一定異質性，見圖4。經過 10000 次迭代運算后，GPi-DBS 聯合藥物治療的 SUCRA 值最高（88.6%），STN-DBS 聯合藥物治療為 59.2%，單用藥物治療為 2.2%（圖5）。圖6 示比較-校正漏斗圖研究分布基本對稱，不存在明顯發表偏倚。
圖4
以 BDI 評估結果為結局指標的置信區間及預測區間圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
圖5
以 BDI 評估結果為結局指標的 SUCRA 圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
圖6
以 BDI 評估結果為結局指標研究的比較-校正漏斗圖
A：STN-DBS 聯合藥物治療；B：單用藥物治療；C：GPi-DBS 聯合藥物治療
亞組分析顯示，無論是隨訪時間≤6 個月的研究[14, 17-19, 21]還是隨訪時間>6 個月的研究[15-16, 20]，3 種干預措施對帕金森病患者抑郁癥狀的影響差異均無統計學意義， 前者SUCRA 值為：GPi-DBS 聯合藥物治療 83.5%，STN-DBS 聯合藥物治療 58.4%，單用藥物治療 8.2%；后者 SUCRA 值為：GPi-DBS 聯合藥物治療 85.7%，STN-DBS 聯合藥物治療 50.8%，單用藥物治療 13.5%。
2.5.2 結局指標為 BDI-Ⅱ評估結果
以 BDI-Ⅱ評估結果作為結局指標的 4 篇研究[22-25]均為 RCT 研究，共納入 622 例帕金森病患者，所有患者隨訪時間均≥6 個月，其中 93% 的患者隨訪時間為 1～2 年。STN-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量均明顯減少[22-25]。部分研究 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量增加[22]，部分研究 GPi-DBS 聯合藥物治療術后左旋多巴日當量稍有減少[23-24]。單用藥物治療組隨訪后左旋多巴日當量增加[25]。異質性檢驗表明納入研究異質性低（I2=0%，P=0.955）。網狀 Meta 分析比較 3 種干預措施對抑郁的影響，相較于 STN-DBS 聯合藥物治療，單用藥物治療抑郁加重［SMD=0.29，95%CI（0.05，0.54），P<0.05］；GPi-DBS 聯合藥物治療相較于 STN-DBS 聯合藥物治療［SMD=–0.26，95%CI（–0.46，–0.06），P<0.05］、單用藥物治療［SMD=–0.55，95%CI（–0.88，–0.23），P<0.05］抑郁改善。3 種干預措施對比的預測區間與無效線相交，表明網狀 Meta 分析存在一定異質性。以上結果表明，以 BDI-Ⅱ評估為結局指標，相較于單用藥物治療，STN-DBS 和 GPi-DBS 聯合藥物治療均能改善抑郁癥狀。其中 GPi-DBS 對抑郁改善效果比 STN-DBS 好。SUCRA 值：GPi-DBS 聯合藥物治療（99.7%）>STN-DBS 聯合藥物治療（49.7%）>單用藥物治療（0.5%）。見圖7、8。
圖7
以 BDI-Ⅱ評估結果為結局指標的置信區間及預測區間圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
圖8
以 BDI-Ⅱ評估結果為結局指標的 SUCRA 圖
STN-DBS：STN-DBS 聯合藥物治療；GPi-DBS：GPi-DBS 聯合藥物治療：DT：單用藥物治療
3 討論
本研究發現，以 BDI 和 BDI-Ⅱ結果為結局指標的網狀 Meta 分析示 STN-DBS 聯合藥物治療相較于單用藥物治療能夠改善抑郁癥狀，BDI-Ⅱ量表研究示 GPi-DBS 聯合藥物治療對抑郁癥狀改善優于 STN-DBS 聯合藥物治療和單用藥物治療，而 BDI 量表未發現這種差異。就抑郁影響將不同干預措施進行優劣概率排序，以 BDI 和 BDI-Ⅱ評估結果為結局指標的研究優劣概率排序一致：GPi-DBS 聯合藥物治療優于 STN-DBS 聯合藥物治療，兩者優于單獨藥物治療，提示雖然現有研究證據 GPi-DBS 對抑郁改善并不十分確切，但存在 GPi-DBS 對抑郁癥狀改善效果優于 STN-DBS，DBS 聯合藥物治療效果優于單用藥物治療這一趨勢，未來需要更多的研究來證實這種趨勢是否正確。
本研究結果與 Couto 等[26]2014 年 Meta 分析結果部分相似，STN-DBS 術后短期可能改善抑郁。相比于 Couto 等[26]的 Meta 分析研究，本次 Meta 分析納入了較高質量的 RCT 和隊列研究，排除了研究數目較少的情緒量表及前后自身對照研究，因前后自身對照無法排除病程進展導致的抑郁癥狀變化，會造成一定的混雜；此外，本研究采用間接比較的方法對 GPi-DBS 聯合藥物治療和單用藥物治療對抑郁影響進行比較，并將 3 種干預措施進行優劣排序。
DBS 對抑郁癥狀的改善可能與 DBS 的直接刺激相關。GPi 核團和 STN 核團均參與基底節內邊緣系統信息的調節[27]，GPi 核團內可能存在運動亞區、協調亞區、邊緣亞區等不同功能亞區[28]，STN 核團亦可分為運動感覺亞區、協調亞區、邊緣亞區等功能亞區，刺激 STN 核團背外側運動感覺亞區，患者運動癥狀明顯好轉，而刺激腹側邊緣亞區，患者情緒變得更積極[27, 29-30]。DBS 的刺激不僅對局灶區域產生作用，還可能影響神經網絡。小鼠研究發現 STN 核團既聯系蒼白球和紋狀體的邊緣部分，也聯系前額葉和扣帶回皮質，提示 STN 核團很可能參與邊緣系統信息處理，因此對非運動癥狀產生影響[31]。動物研究中，DBS 刺激不僅能改變核團的興奮、抑制狀態，還可能促進多巴胺能神經元分泌多巴胺[32]。多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺的耗竭誘發了抑郁、焦慮癥狀的出現，當 DBS 刺激后抑郁癥狀改善，可能由于 DBS 刺激能促進相關遞質的分泌[33]。然而 DBS 促進多巴胺分泌多見于動物實驗，可能因大多數帕金森病患者選擇在疾病中晚期行 DBS，此時多巴胺能神經元大量丟失，DBS 促進多巴胺能神經元分泌多巴胺效應不明顯。研究發現，DBS 有助于緩解神經精神癥狀波動，對情緒改善有一定益處[25]。此外，DBS 術后運動癥狀和生活質量的明顯改善，能緩解抑郁癥狀；DBS 術后疼痛、睡眠質量、自主神經功能等非運動癥狀發生明顯改善[34]，也會減輕患者抑郁情緒。GPi-DBS 對抑郁癥狀改善效果優于 STN-DBS，可能原因有：① STN 體積小于 GPi，STN-DBS 精準置入電極難度增大；② STN 核團內存在抑郁加重和改善的神經環路，STN 前內側份與中縫核、紅核、左前額葉聯系的環路激活，抑郁癥狀加重，STN 背外側與運動感覺皮質聯系的環路激活，抑郁癥狀改善[20, 35]；③ 相較于 GPi-DBS，STN-DBS 術后抗帕金森病藥物減量更多、更快，而術后快速大劑量減少抗帕金森病藥物可能誘發抑郁癥狀加重[36]。
DBS 對抑郁的影響還需考慮抗抑郁藥物的使用及抗帕金森病藥物變化對結果的干擾。嚴重情緒障礙是 DBS 手術禁忌證，本研究納入的大部分原始研究明確排除了嚴重情緒障礙患者。雖然大部分研究未詳細記錄患者隨訪前后抗抑郁藥物使用變化，Lhommée 等[25]發現 STN-DBS 術后抗抑郁藥物停藥率高于非手術僅藥物治療患者，提示 DBS 對抑郁的影響與抗抑郁藥物關系并不大。多巴胺能受體激動劑對帕金森病患者抑郁癥狀有改善作用，本研究納入的研究中 STN-DBS 術后左旋多巴日當量均明顯減少，而藥物治療組左旋多巴日當量增加，Lhommée 等[25]發現 STN-DBS 術后多巴胺能受體激動劑減少約 30%[27]。這提示網狀 Meta 分析可能低估了 STN-DBS 直接刺激對抑郁癥狀的改善效果。
本研究將 STN-DBS 聯合抗帕金森病藥物、GPi-DBS 聯合抗帕金森病藥物、單純抗帕金森病藥物治療 3 種干預措施對抑郁的影響進行比較，并利用 SUCRA 值就不同干預措施改善作用進行優劣排序，然而可能仍存在以下不足：目前關于 DBS 對情緒影響的對照研究較少，盡管我們對隨訪時間進行了亞組分析，然而由于 DBS 術后情緒變化研究較少，亞組分析效果也受到影響；本研究納入的研究多為不滿 2 年的中短期隨訪研究，因此本研究結論不適用 DBS 術對情緒的長期影響；由于非運動癥狀亦存在波動，然而納入的研究中對情緒的評估時間并未統一規定為“開期”或是“關期”，這可能對結果造成影響，未來的研究設計需要統一評估狀態是“開期”或是“關期”[37]；另外，DBS 參數的不同可能對情緒造成不同影響，由于部分研究未詳細記錄情緒評估時 DBS 參數，研究數量少，本研究未探討 DBS 參數不同對情緒影響的不同。
綜上所述，STN-DBS 聯合抗帕金森病藥物相較于單用抗帕金森病藥物治療，很可能改善原發性帕金森病患者抑郁癥狀，GPi-DBS 對帕金森病抑郁癥狀改善效果可能比 STN-DBS 好。DBS 對抑郁影響的長期療效目前尚不清楚，未來需要更多關于 DBS 對抑郁影響的長期隨訪的大樣本 RCT 研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
