進展性缺血性腦卒中是嚴重危害我國人民健康的重大疾病之一，其發病機制復雜，影響因素繁多，治療方法有限。近年來，神經影像學的快速發展，各項臨床試驗研究結果陸續報道，使得進展性缺血性腦卒中的臨床診療又有了新的進展。該文針對近年來進展性缺血性腦卒中的研究進展作一綜述，介紹了其發病機制（包括顱內壓升高及灌注壓降低、血栓進展、出血轉化、腦水腫、炎癥反應）、影響因素、預測指標（包括影像指標、生物化學指標、分子生物學指標）和治療（包括收住“卒中單元”、血管內治療、抑制血小板聚集治療、抗凝治療以及一般治療），以期為預防進展性缺血性腦卒中的發生發展、評估病情、指導治療和改善預后提供依據。
引用本文： 景黎君, 楊靜塵, 楊偉民. 進展性缺血性腦卒中研究現狀. 華西醫學, 2020, 35(6): 646-651. doi: 10.7507/1002-0179.202005070 復制
腦卒中是全球第 2 位、中國首位致死病因，其防治工作一直是全球公共衛生管理的重要內容之一[1-4]。缺血性腦卒中占全部腦卒中的 60%～80%，其中進展性缺血性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是其常見臨床類型，發病率為 9.8%～37%[5]，具有高發病率、高致死率、高致殘率等特點，其治療及康復費用給醫療保險體系及國民經濟帶來了巨大負擔，急需深入探索其進展機制及治療方法。近年來，神經影像學的快速發展，各項臨床試驗研究結果陸續報道[6-7]，使得 PIS 的臨床診療又有了新的進展。本文就 PIS 的發病機制（包括顱內壓升高及灌注壓降低、血栓進展、出血轉化、腦水腫、炎癥反應）、影響因素、預測指標（包括影像指標、生物化學指標、分子生物學指標）和治療（包括收住“卒中單元”、血管內治療、抑制血小板聚集治療、抗凝治療以及一般治療）等方面作綜合分析，以期發現早期預測 PIS 的方法并進行及時有效的干預，為預防進展性缺血性腦卒中的發生發展、評估病情、指導治療和改善預后提供依據。
1 概述
關于 PIS 的概念，國內外仍無統一定義及診斷標準。國外有研究將急性缺血性腦卒中患者發病 48～72 h 內出現病情進展稱為早期神經系統功能惡化（early neurological deterioration，END），認為 END 包括了 PIS 和其他中樞神經系統因素和全身性因素導致的神經功能惡化，而 PIS 主要指由進展性腦缺血導致的神經功能惡化，也有部分研究將 END 等同于 PIS[8-10]。而國內使用 END 的表述較少，多稱為進展性腦梗死、腦卒中進展等。對于 PIS 的界定時間和評估方法在世界范圍內也存在差異，PIS 定義常用的評價時間窗包括 48～72 h、72 h 內、7 d 內等。若選擇的評價時間過短，則可能腦卒中尚在自然病程，若選擇的評價時間過長，則可能病情已進入穩定階段，會影響對疾病轉歸的判斷。國外 END 研究中多采用<48 h 作為評價時間窗，而國內則多以發病 72 h 內和發病 1 周內作為評價時間窗。而關于評估所用量表，目前常用的癥狀評估量表包括斯堪的納維亞腦卒中量表、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、加拿大卒中量表等。定義的模糊限制了 PIS 相關國際學術交流，阻礙了其發展。2004 年歐洲進展性卒中研究組發布了 PIS 的定義：發病 72 h 內斯堪的納維亞腦卒中量表中四肢活動、意識狀態、眼球運動評分減少≥2 分和/或語言評分降低≥3 分的患者，或者發病 72 h 內死亡的患者定義為 PIS，且腦卒中發生 24～48 h 內進展的稱為早發進展性腦卒中，48 h～7 d 內進展的稱為晚發進展性腦卒中[11]。目前還有一些研究認為卒中發生 48 h 內 NIHSS 評分增加≥2 分者或 72 h 內該評分≥4 分為 PIS[12]。另外一些研究指出 NIHSS 評分增加 2 分不能充分且可靠地反映病情變化，尤其在 NIHSS 得分較高的患者群體中，故建議把入院 24 h 內 NIHSS 評分增加≥4 分作為評判依據[10, 13-14]。國際上關于 PIS 的定義仍未達成一致意見，相對于 NIHSS，斯堪的納維亞腦卒中量表更易于被醫務人員掌握，但有研究顯示 2004 年歐洲進展性卒中研究組發布的定義臨床應用率更高[15]。目前不同臨床試驗中應用的診斷標準常常各不相同，因此進一步明確 PIS 的定義對規范診療、提高臨床研究質量及促進國際學術交流至關重要。
2 發病機制
PIS 的發病機制尚未完全闡明，目前提出的主要機制如下：① 顱內壓升高及灌注壓降低：Beard 等[16]在大鼠進展性缺血模型研究中發現，大鼠腦卒中后 24 h 內顱內壓顯著增高，顱內壓的升高造成側支血管的灌注壓力下降，從而導致側支血流量逐步減少，形成側支循環障礙，而側支血管直徑變化較微小，當側支循環障礙、血管閉塞及系統血壓降低時可導致相應血管支配區血流量明顯下降，灌注壓降低，從而造成缺血半暗帶部位可逆性損傷進一步加重[17]。還有研究報道急性期血壓過低無法保證足夠的灌注壓，當收縮壓<150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，PIS 的發生與血壓的進一步降低正相關[18]，顱內灌注壓的降低是 PIS 發生、發展的重要血流動力學原因[16, 19]。② 血栓進展：Seners 等[20]在 120 例急性缺血性腦卒中溶栓后出現 END 患者中發現 22 例在影像學上出現血管內血栓信號原位延長或再栓塞。缺血性腦卒中發生后，灌注降低，血流緩慢，為血栓形成及體積增大提供條件，且此類血栓不穩定，易脫落形成新的梗死灶，促進 PIS 的發生、發展。③ 出血轉化：缺血性腦卒中后凝血功能繼發改變，同時產生氧化應激導致血管壁損傷、通透性改變，造成局部滲血或血腫形成，癥狀加重[21]。④ 腦水腫：出血轉化、癲癇發作、再灌注損傷等多種原因均可導致腦水腫發生，腫脹的腦細胞導致微血管受壓、側支循環障礙，引起腦卒中進展[22-23]。⑤ 炎癥反應：腦卒中后炎性介質釋放、缺血再灌注后氧化應激等造成神經毒性、側支循環障礙等，也可能導致 PIS 發生[24]。
3 影響因素
影響 PIS 發生的可能危險因素眾多，可分為一般危險因素及獨立危險因素，目前研究認為年齡、生活習慣、代謝綜合征、肥胖程度、超敏 C 反應蛋白、高纖維蛋白原等均是 PIS 的一般危險因素，這些指標的變化均可以影響 PIS 患者的臨床轉歸，但缺乏特異性[25-26]。而發病時血壓、血糖、同型半胱氨酸、梗死部位、NIHSS 評分、動脈粥樣硬化、存在微栓子、阿司匹林抵抗等是 PIS 的獨立危險因素[27]。有研究指出高血壓造成動脈彈性改變，可使急性期腦水腫加重，促使顱內壓升高，進一步加重側支循環障礙，因此 PIS 患者的急性期收縮壓應控制在 150～160 mm Hg[28]；研究發現既往糖尿病史與腦梗死后出現病情進展有關，對 PIS 患者影響較大[29]；也有研究提示微栓子的出現與頸動脈不穩定斑塊及頸動脈斑塊脫落導致血管狹窄密切相關，腦卒中早期微栓子脫落增加了 PIS 發生風險[30]；腦梗死部位及面積也直接影響臨床轉歸，分水嶺、側腦室旁以及大腦中動脈供血區域腦梗死患者更容易出現 PIS[31]。同時，一些研究提出我國地域廣闊、民族眾多，不同區域、不同種族以及不同經濟水平和文化程度對 PIS 臨床轉歸都有一定的影響[32]。在眾多 PIS 危險因素中，相比年齡、梗死部位、NIHSS 評分、文化水平等，血壓、血糖、同型半胱氨酸、肥胖等又被稱為可控危險因素，其作用尤為重要，是腦卒中二級預防的重點，可通過改變生活習慣、藥物治療等方法降低 PIS 的發生、發展。PIS 危險因素較多，相互之間互相影響，導致其發生、發展的機制復雜，增加了臨床監測及評估的難度。
4 預測指標
4.1 影像指標
影像技術的發展為預測 PIS 提供了有利的幫助，影像學檢查可以判讀梗死面積、部位及動態演變情況，預測早期神經功能惡化，提供早期診斷依據[33-34]。彌散加權成像可超早期顯示腦梗死部位及大小，利用彌散-灌注不匹配區域評判急性期缺血半暗帶大小，為臨床治療方案的選擇及病情預判提供了依據；CT 灌注成像、灌注加權成像及經顱多普勒超聲可用來評估顱內灌注及側支開放情況，為避免灌注不足或灌注急劇增加造成再次損傷提供依據；近期高分辨 MRI 的臨床應用明顯增加，該項檢查可以分析斑塊性質，為治療手段的選擇和病情預判提供新的依據[33-34]。
隨著影像學檢查的普及，建議發生腦卒中后盡快完善 CT、MRI、經顱多普勒超聲及彩色多普勒超聲等相關檢查，并依據病情變化動態監測，以便更客觀地評估及預測臨床病情變化。目前在我國，90% 的 PIS 患者可接受 CT 檢查，發病 12 h 內頭顱 CT 掃描顯示局部低密度影、大腦中動脈高密度征是 END 的獨立預測因子[35]。另外大多數患者也可以進行 MRI 檢查。然而，雖然影像學檢查的普及對評判 PIS 進展極為有利，但也可能會造成一定比例的過度檢查[32, 36]。
4.2 生物化學指標
目前代謝類指標（血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸等）、炎癥和興奮毒性指標（C 反應蛋白、谷氨酰胺等）以及出血凝血功能指標（D-二聚體、高纖維蛋白原等）監測在 PIS 中應用較多[37]，對預測 PIS 的發生和發展具有重要提示意義。另有研究表明腦卒中后脫水治療可導致尿素氮/肌酐比值升高，血壓下降，血液黏稠度增加，血液循環減少和靜脈血栓栓塞傾向，尿素氮/肌酐>15 被認為是相對脫水的指征，提示存在早期神經功能惡化[38]。
應該注意的是，這些生物化學指標在疾病發展過程中受機體免疫及營養狀態、并發疾病、治療手段等影響，在 PIS 發生和發展過程中呈動態變化，目前尚不能很好地預測 PIS 的發生、發展，但對于個體治療過程中的病情變化評估有重要指導意義。
4.3 分子生物學指標
近年來隨著生物信息學及分子生物學的發展，越來越多的分子生物學指標被報道與 PIS 相關，國內研究發現高水平的脂蛋白磷脂酶 A2 是動脈粥樣硬化型腦梗死病情進展的獨立預測因素之一[39-40]；基質金屬蛋白酶-9 水平升高可加重 PIS 發展[41]；同時微 RNA 作為一種新型分子生物學標志物被發現可用于 PIS 診斷及治療，研究顯示微 RNA-210、微 RNA-320 等也被檢測到與 PIS 相關[42]。目前這些指標的特異度及靈敏度尚缺乏大樣本臨床數據驗證，尚不能很好地用于 PIS 檢測。
5 治療
PIS 的治療尚無明確的規范化治療流程，臨床應用較多的治療手段如下。
5.1 收住“卒中單元”
卒中單元是指能改善住院腦卒中患者醫療管理模式、提高療效的系統，可為腦卒中患者提供藥物治療、肢體康復、語言訓練、心理康復和健康教育[43]。對于有 PIS 高危因素以及出現明顯神經功能惡化的腦卒中患者應收入卒中單元，收入卒中單元的患者在住院時間、PIS 發生率、病死率以及致殘率等方面低于入住普通病房的腦卒中患者[32]。雖然卒中單元是國際公認改善腦卒中預后的標準措施，但是目前在國內關于卒中單元的使用和組織管理，以及設施和質量是否符合國際標準尚不確定[32]。卒中單元的建立是各級醫療單位的重點，建議建立規范合格的卒中單元，同時盡可能讓早期腦卒中患者入住卒中單元，規范診治，減少 PIS 的發生。
5.2 血管內治療
腦卒中急性期開通閉塞的動脈血管，建立有效的側支循環，減輕腦缺血程度是治療急性腦梗死、預防其進展的根本途徑。歐洲卒中協會[44]以及我國急性缺血性腦卒中診治指南[45]中將缺血性腦卒中急性期血管內治療、支架取栓的推薦級別提高到Ⅰ級推薦、A 級證據。并且有大型前瞻性隨機對照研究結果表明，發病 6 h 內前循環動脈閉塞患者可以靜脈溶栓后給予血管內治療，聯合治療組在 90 d 內改良 Rankin 量表評分優于單獨溶栓組，且安全性無明顯差異[46]。同時應注意到，由于治療費用昂貴、血管內治療評估經驗缺乏以及對并發癥的畏懼，目前治療時間窗內進行血管內治療的患者比例相對較低[32]，因此還需要臨床醫生不斷提高業務水平和急診救治能力。
5.3 抑制血小板聚集治療
由于溶栓治療時間窗較窄，血管內治療費用昂貴、風險相對較高等，上述治療措施的臨床應用受到很大限制，對于大多數溶栓時間窗之外的患者進行抗血小板聚集治療是目前較為廣泛的治療方案。美國心臟協會/美國卒中學會的 2019 版缺血性卒中指南[47]指出，對于未接受溶栓的輕度非心臟栓塞性缺血性腦卒中（NIHSS 評分≤3 分）患者，在癥狀發作后 24 h 內開始氯吡格雷聯合阿司匹林雙重抗血小板治療并持續 21 d，可有效減少 90 d 內缺血性腦卒中癥狀發作。近年來，新型抗血小板聚集藥物如西洛他唑、替羅非班、替格瑞洛的使用率逐漸增高，但其安全性和有效性尚不清楚，若無阿司匹林使用禁忌，不建議用替格瑞洛治療輕度急性缺血性腦卒中患者。抑制血小板聚集治療是 PIS 以及缺血性腦卒中治療的基石，但口服抗血小板藥物尚不能涵蓋血栓形成所有環節，同時 PIS 發病機制復雜，個體差異明顯，尤其對高齡、低血小板、阿司匹林抵抗等特殊病例中抑制血小板藥物選擇及應用原則的把握尤為重要。
5.4 抗凝治療
抗凝治療通過抑制缺血性腦卒中患者的凝血酶活性，抑制血管收縮，阻止血栓擴大，從而抑制腦卒中進展。低分子肝素由于其安全性高，且抗凝活性高，在 PIS 治療中得到廣泛應用。Seners 等[20]在溶栓后 END 患者中發現早期應用抗凝藥物可以減少 END 臨床發生風險。Yi 等[48]在 1 487 例 PIS 患者中發現，應用低分子量肝素治療后，END 的發生率明顯低于雙抗血小板治療或阿司匹林治療，同時其出血轉化發生率與其他兩組無差異。此外，近年新型抗凝藥物利伐沙班、阿加曲班治療缺血性腦卒中的小樣本研究也逐年增多[49]，但其在 PIS 中的效用尚不清楚。
5.5 一般治療
針對 PIS 相關危險因素應予控制血糖、控制血壓、調脂、改善灌注、清除自由基等治療。最近的報道指出，對急性缺血性腦卒中患者給予氧治療，可提高氧濃度，改善缺血半暗帶區域的細胞代謝能力，改善疾病進展情況，但具體的氧濃度、治療時間及周期等仍需進一步臨床研究[50]。此外，對患者給予積極健康宣教、康復治療及優化生活方式等干預措施也至關重要。
6 總結
PIS 的定義尚不統一，其發生是多種因素、多種機制共同作用的結果，影像技術的發展為預測 PIS 提供了有利的幫助，多項生物化學指標在實際應用中價值有限，對于 PIS 的治療尚沒有明確的指南與共識。因此，針對 PIS 開展更為深入、廣泛的基礎和臨床研究，盡快制定臨床診療指南或共識尤為重要。
腦卒中是全球第 2 位、中國首位致死病因，其防治工作一直是全球公共衛生管理的重要內容之一[1-4]。缺血性腦卒中占全部腦卒中的 60%～80%，其中進展性缺血性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是其常見臨床類型，發病率為 9.8%～37%[5]，具有高發病率、高致死率、高致殘率等特點，其治療及康復費用給醫療保險體系及國民經濟帶來了巨大負擔，急需深入探索其進展機制及治療方法。近年來，神經影像學的快速發展，各項臨床試驗研究結果陸續報道[6-7]，使得 PIS 的臨床診療又有了新的進展。本文就 PIS 的發病機制（包括顱內壓升高及灌注壓降低、血栓進展、出血轉化、腦水腫、炎癥反應）、影響因素、預測指標（包括影像指標、生物化學指標、分子生物學指標）和治療（包括收住“卒中單元”、血管內治療、抑制血小板聚集治療、抗凝治療以及一般治療）等方面作綜合分析，以期發現早期預測 PIS 的方法并進行及時有效的干預，為預防進展性缺血性腦卒中的發生發展、評估病情、指導治療和改善預后提供依據。
1 概述
關于 PIS 的概念，國內外仍無統一定義及診斷標準。國外有研究將急性缺血性腦卒中患者發病 48～72 h 內出現病情進展稱為早期神經系統功能惡化（early neurological deterioration，END），認為 END 包括了 PIS 和其他中樞神經系統因素和全身性因素導致的神經功能惡化，而 PIS 主要指由進展性腦缺血導致的神經功能惡化，也有部分研究將 END 等同于 PIS[8-10]。而國內使用 END 的表述較少，多稱為進展性腦梗死、腦卒中進展等。對于 PIS 的界定時間和評估方法在世界范圍內也存在差異，PIS 定義常用的評價時間窗包括 48～72 h、72 h 內、7 d 內等。若選擇的評價時間過短，則可能腦卒中尚在自然病程，若選擇的評價時間過長，則可能病情已進入穩定階段，會影響對疾病轉歸的判斷。國外 END 研究中多采用<48 h 作為評價時間窗，而國內則多以發病 72 h 內和發病 1 周內作為評價時間窗。而關于評估所用量表，目前常用的癥狀評估量表包括斯堪的納維亞腦卒中量表、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、加拿大卒中量表等。定義的模糊限制了 PIS 相關國際學術交流，阻礙了其發展。2004 年歐洲進展性卒中研究組發布了 PIS 的定義：發病 72 h 內斯堪的納維亞腦卒中量表中四肢活動、意識狀態、眼球運動評分減少≥2 分和/或語言評分降低≥3 分的患者，或者發病 72 h 內死亡的患者定義為 PIS，且腦卒中發生 24～48 h 內進展的稱為早發進展性腦卒中，48 h～7 d 內進展的稱為晚發進展性腦卒中[11]。目前還有一些研究認為卒中發生 48 h 內 NIHSS 評分增加≥2 分者或 72 h 內該評分≥4 分為 PIS[12]。另外一些研究指出 NIHSS 評分增加 2 分不能充分且可靠地反映病情變化，尤其在 NIHSS 得分較高的患者群體中，故建議把入院 24 h 內 NIHSS 評分增加≥4 分作為評判依據[10, 13-14]。國際上關于 PIS 的定義仍未達成一致意見，相對于 NIHSS，斯堪的納維亞腦卒中量表更易于被醫務人員掌握，但有研究顯示 2004 年歐洲進展性卒中研究組發布的定義臨床應用率更高[15]。目前不同臨床試驗中應用的診斷標準常常各不相同，因此進一步明確 PIS 的定義對規范診療、提高臨床研究質量及促進國際學術交流至關重要。
2 發病機制
PIS 的發病機制尚未完全闡明，目前提出的主要機制如下：① 顱內壓升高及灌注壓降低：Beard 等[16]在大鼠進展性缺血模型研究中發現，大鼠腦卒中后 24 h 內顱內壓顯著增高，顱內壓的升高造成側支血管的灌注壓力下降，從而導致側支血流量逐步減少，形成側支循環障礙，而側支血管直徑變化較微小，當側支循環障礙、血管閉塞及系統血壓降低時可導致相應血管支配區血流量明顯下降，灌注壓降低，從而造成缺血半暗帶部位可逆性損傷進一步加重[17]。還有研究報道急性期血壓過低無法保證足夠的灌注壓，當收縮壓<150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，PIS 的發生與血壓的進一步降低正相關[18]，顱內灌注壓的降低是 PIS 發生、發展的重要血流動力學原因[16, 19]。② 血栓進展：Seners 等[20]在 120 例急性缺血性腦卒中溶栓后出現 END 患者中發現 22 例在影像學上出現血管內血栓信號原位延長或再栓塞。缺血性腦卒中發生后，灌注降低，血流緩慢，為血栓形成及體積增大提供條件，且此類血栓不穩定，易脫落形成新的梗死灶，促進 PIS 的發生、發展。③ 出血轉化：缺血性腦卒中后凝血功能繼發改變，同時產生氧化應激導致血管壁損傷、通透性改變，造成局部滲血或血腫形成，癥狀加重[21]。④ 腦水腫：出血轉化、癲癇發作、再灌注損傷等多種原因均可導致腦水腫發生，腫脹的腦細胞導致微血管受壓、側支循環障礙，引起腦卒中進展[22-23]。⑤ 炎癥反應：腦卒中后炎性介質釋放、缺血再灌注后氧化應激等造成神經毒性、側支循環障礙等，也可能導致 PIS 發生[24]。
3 影響因素
影響 PIS 發生的可能危險因素眾多，可分為一般危險因素及獨立危險因素，目前研究認為年齡、生活習慣、代謝綜合征、肥胖程度、超敏 C 反應蛋白、高纖維蛋白原等均是 PIS 的一般危險因素，這些指標的變化均可以影響 PIS 患者的臨床轉歸，但缺乏特異性[25-26]。而發病時血壓、血糖、同型半胱氨酸、梗死部位、NIHSS 評分、動脈粥樣硬化、存在微栓子、阿司匹林抵抗等是 PIS 的獨立危險因素[27]。有研究指出高血壓造成動脈彈性改變，可使急性期腦水腫加重，促使顱內壓升高，進一步加重側支循環障礙，因此 PIS 患者的急性期收縮壓應控制在 150～160 mm Hg[28]；研究發現既往糖尿病史與腦梗死后出現病情進展有關，對 PIS 患者影響較大[29]；也有研究提示微栓子的出現與頸動脈不穩定斑塊及頸動脈斑塊脫落導致血管狹窄密切相關，腦卒中早期微栓子脫落增加了 PIS 發生風險[30]；腦梗死部位及面積也直接影響臨床轉歸，分水嶺、側腦室旁以及大腦中動脈供血區域腦梗死患者更容易出現 PIS[31]。同時，一些研究提出我國地域廣闊、民族眾多，不同區域、不同種族以及不同經濟水平和文化程度對 PIS 臨床轉歸都有一定的影響[32]。在眾多 PIS 危險因素中，相比年齡、梗死部位、NIHSS 評分、文化水平等，血壓、血糖、同型半胱氨酸、肥胖等又被稱為可控危險因素，其作用尤為重要，是腦卒中二級預防的重點，可通過改變生活習慣、藥物治療等方法降低 PIS 的發生、發展。PIS 危險因素較多，相互之間互相影響，導致其發生、發展的機制復雜，增加了臨床監測及評估的難度。
4 預測指標
4.1 影像指標
影像技術的發展為預測 PIS 提供了有利的幫助，影像學檢查可以判讀梗死面積、部位及動態演變情況，預測早期神經功能惡化，提供早期診斷依據[33-34]。彌散加權成像可超早期顯示腦梗死部位及大小，利用彌散-灌注不匹配區域評判急性期缺血半暗帶大小，為臨床治療方案的選擇及病情預判提供了依據；CT 灌注成像、灌注加權成像及經顱多普勒超聲可用來評估顱內灌注及側支開放情況，為避免灌注不足或灌注急劇增加造成再次損傷提供依據；近期高分辨 MRI 的臨床應用明顯增加，該項檢查可以分析斑塊性質，為治療手段的選擇和病情預判提供新的依據[33-34]。
隨著影像學檢查的普及，建議發生腦卒中后盡快完善 CT、MRI、經顱多普勒超聲及彩色多普勒超聲等相關檢查，并依據病情變化動態監測，以便更客觀地評估及預測臨床病情變化。目前在我國，90% 的 PIS 患者可接受 CT 檢查，發病 12 h 內頭顱 CT 掃描顯示局部低密度影、大腦中動脈高密度征是 END 的獨立預測因子[35]。另外大多數患者也可以進行 MRI 檢查。然而，雖然影像學檢查的普及對評判 PIS 進展極為有利，但也可能會造成一定比例的過度檢查[32, 36]。
4.2 生物化學指標
目前代謝類指標（血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸等）、炎癥和興奮毒性指標（C 反應蛋白、谷氨酰胺等）以及出血凝血功能指標（D-二聚體、高纖維蛋白原等）監測在 PIS 中應用較多[37]，對預測 PIS 的發生和發展具有重要提示意義。另有研究表明腦卒中后脫水治療可導致尿素氮/肌酐比值升高，血壓下降，血液黏稠度增加，血液循環減少和靜脈血栓栓塞傾向，尿素氮/肌酐>15 被認為是相對脫水的指征，提示存在早期神經功能惡化[38]。
應該注意的是，這些生物化學指標在疾病發展過程中受機體免疫及營養狀態、并發疾病、治療手段等影響，在 PIS 發生和發展過程中呈動態變化，目前尚不能很好地預測 PIS 的發生、發展，但對于個體治療過程中的病情變化評估有重要指導意義。
4.3 分子生物學指標
近年來隨著生物信息學及分子生物學的發展，越來越多的分子生物學指標被報道與 PIS 相關，國內研究發現高水平的脂蛋白磷脂酶 A2 是動脈粥樣硬化型腦梗死病情進展的獨立預測因素之一[39-40]；基質金屬蛋白酶-9 水平升高可加重 PIS 發展[41]；同時微 RNA 作為一種新型分子生物學標志物被發現可用于 PIS 診斷及治療，研究顯示微 RNA-210、微 RNA-320 等也被檢測到與 PIS 相關[42]。目前這些指標的特異度及靈敏度尚缺乏大樣本臨床數據驗證，尚不能很好地用于 PIS 檢測。
5 治療
PIS 的治療尚無明確的規范化治療流程，臨床應用較多的治療手段如下。
5.1 收住“卒中單元”
卒中單元是指能改善住院腦卒中患者醫療管理模式、提高療效的系統，可為腦卒中患者提供藥物治療、肢體康復、語言訓練、心理康復和健康教育[43]。對于有 PIS 高危因素以及出現明顯神經功能惡化的腦卒中患者應收入卒中單元，收入卒中單元的患者在住院時間、PIS 發生率、病死率以及致殘率等方面低于入住普通病房的腦卒中患者[32]。雖然卒中單元是國際公認改善腦卒中預后的標準措施，但是目前在國內關于卒中單元的使用和組織管理，以及設施和質量是否符合國際標準尚不確定[32]。卒中單元的建立是各級醫療單位的重點，建議建立規范合格的卒中單元，同時盡可能讓早期腦卒中患者入住卒中單元，規范診治，減少 PIS 的發生。
5.2 血管內治療
腦卒中急性期開通閉塞的動脈血管，建立有效的側支循環，減輕腦缺血程度是治療急性腦梗死、預防其進展的根本途徑。歐洲卒中協會[44]以及我國急性缺血性腦卒中診治指南[45]中將缺血性腦卒中急性期血管內治療、支架取栓的推薦級別提高到Ⅰ級推薦、A 級證據。并且有大型前瞻性隨機對照研究結果表明，發病 6 h 內前循環動脈閉塞患者可以靜脈溶栓后給予血管內治療，聯合治療組在 90 d 內改良 Rankin 量表評分優于單獨溶栓組，且安全性無明顯差異[46]。同時應注意到，由于治療費用昂貴、血管內治療評估經驗缺乏以及對并發癥的畏懼，目前治療時間窗內進行血管內治療的患者比例相對較低[32]，因此還需要臨床醫生不斷提高業務水平和急診救治能力。
5.3 抑制血小板聚集治療
由于溶栓治療時間窗較窄，血管內治療費用昂貴、風險相對較高等，上述治療措施的臨床應用受到很大限制，對于大多數溶栓時間窗之外的患者進行抗血小板聚集治療是目前較為廣泛的治療方案。美國心臟協會/美國卒中學會的 2019 版缺血性卒中指南[47]指出，對于未接受溶栓的輕度非心臟栓塞性缺血性腦卒中（NIHSS 評分≤3 分）患者，在癥狀發作后 24 h 內開始氯吡格雷聯合阿司匹林雙重抗血小板治療并持續 21 d，可有效減少 90 d 內缺血性腦卒中癥狀發作。近年來，新型抗血小板聚集藥物如西洛他唑、替羅非班、替格瑞洛的使用率逐漸增高，但其安全性和有效性尚不清楚，若無阿司匹林使用禁忌，不建議用替格瑞洛治療輕度急性缺血性腦卒中患者。抑制血小板聚集治療是 PIS 以及缺血性腦卒中治療的基石，但口服抗血小板藥物尚不能涵蓋血栓形成所有環節，同時 PIS 發病機制復雜，個體差異明顯，尤其對高齡、低血小板、阿司匹林抵抗等特殊病例中抑制血小板藥物選擇及應用原則的把握尤為重要。
5.4 抗凝治療
抗凝治療通過抑制缺血性腦卒中患者的凝血酶活性，抑制血管收縮，阻止血栓擴大，從而抑制腦卒中進展。低分子肝素由于其安全性高，且抗凝活性高，在 PIS 治療中得到廣泛應用。Seners 等[20]在溶栓后 END 患者中發現早期應用抗凝藥物可以減少 END 臨床發生風險。Yi 等[48]在 1 487 例 PIS 患者中發現，應用低分子量肝素治療后，END 的發生率明顯低于雙抗血小板治療或阿司匹林治療，同時其出血轉化發生率與其他兩組無差異。此外，近年新型抗凝藥物利伐沙班、阿加曲班治療缺血性腦卒中的小樣本研究也逐年增多[49]，但其在 PIS 中的效用尚不清楚。
5.5 一般治療
針對 PIS 相關危險因素應予控制血糖、控制血壓、調脂、改善灌注、清除自由基等治療。最近的報道指出，對急性缺血性腦卒中患者給予氧治療，可提高氧濃度，改善缺血半暗帶區域的細胞代謝能力，改善疾病進展情況，但具體的氧濃度、治療時間及周期等仍需進一步臨床研究[50]。此外，對患者給予積極健康宣教、康復治療及優化生活方式等干預措施也至關重要。
6 總結
PIS 的定義尚不統一，其發生是多種因素、多種機制共同作用的結果，影像技術的發展為預測 PIS 提供了有利的幫助，多項生物化學指標在實際應用中價值有限，對于 PIS 的治療尚沒有明確的指南與共識。因此，針對 PIS 開展更為深入、廣泛的基礎和臨床研究，盡快制定臨床診療指南或共識尤為重要。