引用本文： 李斐, 陳謙學, 王軍民, 柳再明, 葉暉, 周龍. 顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件的危險因素分析. 華西醫學, 2021, 36(7): 889-893. doi: 10.7507/1002-0179.202004102 復制
血管內介入栓塞治療以其微創和安全有效的特性，逐步成為顱內動脈瘤的重要治療方法，其相應的并發癥亦值得臨床醫生重視。其中，腦血栓事件是較嚴重的并發癥之一[1-5]，因其具有較高的致死或致殘率，近年正逐漸取代介入術中動脈瘤破裂，成為神經科醫師最關注的并發癥。因此，探究動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓的危險因素，引起臨床醫生的重視，并針對這些危險因素采取相應的預防和控制措施，有利于改善患者的預后，具有重要的臨床意義。目前，針對動脈瘤介入栓塞過程中發生腦血栓的研究較少。現有研究認為，顱內動脈瘤介入栓塞圍手術期腦血栓事件的危險因素包括吸煙、高脂血癥、動脈瘤直徑、年齡以及蛛網膜下腔出血等[6-9]。但是，除了以上客觀因素外，手術技術本身也對圍手術期血栓栓塞的發生有著很大的影響，術后腦血栓的發生原因及影響因素仍存在爭議[10]，還需要更多相關的臨床研究來進行論證。本研究旨在通過分析顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件的危險因素，為預防顱內動脈瘤介入栓塞術后腦血栓的形成提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2015 年 1 月—2019 年 12 月在我院神經外科接受血管內介入栓塞治療且資料完整的顱內動脈瘤患者。納入標準：① 經影像學檢查確診為顱內動脈瘤、臨床資料完整，且接受血管內介入栓塞治療的患者；② 介入栓塞之前排除腦血栓事件。排除標準：① 未在介入栓塞之前和之后 48 h 內接受頭顱 MRI 檢查的患者；② 動脈瘤附近有動脈粥樣硬化病變；③ 假性、外傷性、梭形動脈瘤；④ 合并顱內動靜脈畸形、動靜脈瘺、煙霧病等其他腦血管病變。根據病例的納入及排除標準，選取符合要求的患者共 240 例。本研究經武漢大學人民醫院醫學倫理委員會審查通過。
1.2 治療方法
所有患者均在全身麻醉下接受血管內介入栓塞治療。采用 Seldinger 技術股動脈穿刺并置管后，首次靜脈注射肝素 5 000 U，隨后靜脈注射 1 000 U/h，保持活化凝血時間在正常水平的 2 倍。根據動脈瘤的特點為每例患者選擇最合適的微導管和微導絲，并使用彈簧圈對動脈瘤進行填塞。術中根據實際需要選用支架和球囊輔助栓塞；術前及術后均按照中國缺血性腦血管病血管內介入治療指南[11]給予抗血小板治療。
1.3 數據收集
從患者的病歷中收集相關臨床信息，包括年齡、性別、既往史（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等）、動脈瘤的影像學特征（部位、大小、數量等）以及治療相關因素（手術持續時間、彈簧圈數量、是否借助支架或球囊等）。
1.4 顱內動脈瘤栓塞后的腦血栓診斷
動脈瘤栓塞術后頭顱 MRI 顯示在彌散加權成像上出現高信號且與表觀彌散系數圖像的低信號相關的病變。所有 MRI 圖像均由 2 位經驗豐富的影像科醫師分別獨立分析，共同確診。如二者意見不一致，則邀請第 3 位影像科醫師會診分析。根據腦動脈瘤介入栓塞術后是否發生腦血栓事件，將納入患者分為病例組和對照組。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態分布計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以例數和/或百分比表示，兩組間比較采用 χ2 檢驗，當最小理論頻數過小（n<1）時，采用 Fisher 確切概率法。采用多因素 logistic 回歸分析檢測顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件的危險因素，采用 Enter 法，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），采用 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價回歸模型的擬合優度。所有分析采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者的基本信息
240 例患者中，男 100 例，女 140 例；平均年齡（56.8±11.2）歲。栓塞動脈瘤共計 271 個，其中未破裂動脈瘤 85 個，破裂動脈瘤 186 個。186 例動脈瘤破裂患者動脈瘤破裂到介入治療時間為 0.5～5.0 d，平均（2.6±1.9） d；術前 Hunt-Hess 分級Ⅰ級 13 例，Ⅱ級 59 例，Ⅲ級 88 例，Ⅳ級 26 例。術后經 MRI 檢查證實有新發腦血栓的患者 55 例（22.9%），其中有癥狀者 15 例（6.2%），無癥狀者 40 例（16.7%）。15 例有癥狀的患者中，一側肢體乏力、麻木 5 例，一側面部口角歪斜 2 例，吐詞不清 3 例，感覺性失語 2 例，雙眼向一側凝視 1 例，意識障礙 2 例。
2.2 動脈瘤介入栓塞術后腦血栓危險因素的單因素分析
病例組與對照組患者在性別、吸煙、飲酒、糖尿病、冠心病、動脈瘤特征（大小、數量、部位、形態等）、彈簧圈的個數、動脈瘤栓塞情況（完全栓塞、不完全栓塞）方面的差異無統計學意義（P>0.05）；兩組間的年齡、是否有高血壓、是否有高脂血癥、手術持續時間、介入栓塞方法（單純彈簧圈栓塞、借助球囊或支架輔助栓塞）差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
病例組與對照組臨床資料比較
2.3 動脈瘤介入栓塞術后腦血栓危險因素的多因素 logistic 回歸分析
將單因素分析中的所有因素作為自變量，以動脈瘤介入栓塞術后是否發生腦血栓為因變量，進行多因素 logistic 回歸分析。結果顯示，僅手術持續時間是動脈瘤介入栓塞術后腦血栓事件的獨立危險因素。見表2、3。
表2
變量賦值表
表3
顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件危險因素的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
腦血栓是動脈瘤介入栓塞治療較常見的并發癥之一，對接受介入栓塞治療的顱內動脈瘤患者的病情轉歸產生重要影響。然而，目前針對顱內動脈瘤介入栓塞治療相關性腦血栓的危險因素的研究較少，且研究結果存在很大差異。
據文獻報道，較大直徑的動脈瘤可增加血栓栓塞的風險，并能作為動脈瘤介入栓塞術后腦缺血的獨立危險因素[12-15]。其機制包括較大的動脈瘤在栓塞過程中形成血栓并脫落進入載瘤動脈，大動脈瘤的栓塞耗時較長，以及使用球囊、支架等輔助器械的機會較多等。但是，也有研究指出動脈瘤的大小與血栓事件的發生無關[16]。本研究綜合了破裂和未破裂的顱內動脈瘤，將病例組和對照組之間的動脈瘤最大直徑進行比較分析發現，兩組動脈瘤直徑之間的差異無統計學意義，將動脈瘤最大直徑作為自變量納入多因素 logistic 回歸分析，結果發現動脈瘤直徑不是介入栓塞術后腦血栓的獨立危險因素。該結論有待今后多中心、大樣本研究進一步證實。
既往研究顯示，介入栓塞過程中使用球囊及支架等輔助設備與腦血栓導致缺血性腦卒中密切相關[12, 16]。原因可能是介入過程中使用球囊或支架等輔助材料時，改變了血管內血流動力學，并可能對血管壁造成一定損傷，另外，材料本身使得血管內具有較高的金屬覆蓋率，這些因素均可能導致腦血管內微血栓形成。然而，本研究結果顯示介入術中借助球囊或支架輔助栓塞并不是術后腦血栓事件的獨立危險因素，與李力等[15]的研究一致。此外，該結果也從一個側面證明動脈瘤介入栓塞術中使用球囊或支架輔助治療的安全性。
前期研究指出，動脈瘤介入栓塞治療后腦血栓事件與手術持續時間相關[17]。Lee 等[18]認為，介入醫師在使用多個微導管和多個輔助裝置的時候，手術持續時間更長，而后者增加了腦血栓形成的風險。本研究在單因素分析中發現，兩組患者栓塞方式差異有統計學意義，但是，因借助球囊或支架輔助栓塞不可避免地增加了手術操作的步驟及復雜性，從而延長了手術時間，間接導致了腦血栓事件的發生，在進行多因素 logistic 回歸分析時，我們發現僅手術持續時間是動脈瘤介入栓塞術后腦血栓事件的獨立危險因素。
高血壓和高脂血癥對顱內動脈瘤介入栓塞術后腦血栓形成的影響報道較少，且研究結果不一致。既往認為，高血壓病是顱內未破裂動脈瘤介入栓塞術后微小腦梗死灶形成的危險因素之一[15, 19]。但目前多數研究認為高血壓與顱內動脈瘤介入術后腦缺血性損傷無顯著相關[16, 18, 20]。本研究結果顯示，盡管病例組高血壓的比例高于對照組，但多因素分析結果并未顯示高血壓是導致動脈瘤介入術后腦血栓事件的危險因素。同樣，本研究也未發現高脂血癥與動脈瘤栓塞后腦血栓的發生有關，結果有別于 Jo 等[20]的研究。高血壓、高脂血癥與腦動脈瘤栓塞后腦血栓事件的關系仍有待大宗病例進一步研究。
由于時間和條件限制，本研究存在以下不足之處：本研究在收集病例資料的過程中，可能存在選擇偏倚。其次，不可否認在顱內動脈瘤介入栓塞過程中，手術者的手術技能對栓塞術后腦血栓事件的影響，而這一因素在研究中無法進行量化統計，從而使本研究的結論僅在一定范圍內適用。此外，患者治療后發生血栓事件，與支架放置后患者對藥物治療的敏感性等諸多因素可能相關，進而會導致血栓發生率的差異。最后，可能存在目前尚未發現的動脈瘤介入相關性腦血栓事件的其他因素。
總之，手術持續時間是顱內動脈瘤介入栓塞術后腦血栓事件的獨立危險因素。提高神經介入醫師的手術技能，縮短手術持續時間，有助于減少腦動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓的發生，改善患者的預后。
血管內介入栓塞治療以其微創和安全有效的特性，逐步成為顱內動脈瘤的重要治療方法，其相應的并發癥亦值得臨床醫生重視。其中，腦血栓事件是較嚴重的并發癥之一[1-5]，因其具有較高的致死或致殘率，近年正逐漸取代介入術中動脈瘤破裂，成為神經科醫師最關注的并發癥。因此，探究動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓的危險因素，引起臨床醫生的重視，并針對這些危險因素采取相應的預防和控制措施，有利于改善患者的預后，具有重要的臨床意義。目前，針對動脈瘤介入栓塞過程中發生腦血栓的研究較少。現有研究認為，顱內動脈瘤介入栓塞圍手術期腦血栓事件的危險因素包括吸煙、高脂血癥、動脈瘤直徑、年齡以及蛛網膜下腔出血等[6-9]。但是，除了以上客觀因素外，手術技術本身也對圍手術期血栓栓塞的發生有著很大的影響，術后腦血栓的發生原因及影響因素仍存在爭議[10]，還需要更多相關的臨床研究來進行論證。本研究旨在通過分析顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件的危險因素，為預防顱內動脈瘤介入栓塞術后腦血栓的形成提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2015 年 1 月—2019 年 12 月在我院神經外科接受血管內介入栓塞治療且資料完整的顱內動脈瘤患者。納入標準：① 經影像學檢查確診為顱內動脈瘤、臨床資料完整，且接受血管內介入栓塞治療的患者；② 介入栓塞之前排除腦血栓事件。排除標準：① 未在介入栓塞之前和之后 48 h 內接受頭顱 MRI 檢查的患者；② 動脈瘤附近有動脈粥樣硬化病變；③ 假性、外傷性、梭形動脈瘤；④ 合并顱內動靜脈畸形、動靜脈瘺、煙霧病等其他腦血管病變。根據病例的納入及排除標準，選取符合要求的患者共 240 例。本研究經武漢大學人民醫院醫學倫理委員會審查通過。
1.2 治療方法
所有患者均在全身麻醉下接受血管內介入栓塞治療。采用 Seldinger 技術股動脈穿刺并置管后，首次靜脈注射肝素 5 000 U，隨后靜脈注射 1 000 U/h，保持活化凝血時間在正常水平的 2 倍。根據動脈瘤的特點為每例患者選擇最合適的微導管和微導絲，并使用彈簧圈對動脈瘤進行填塞。術中根據實際需要選用支架和球囊輔助栓塞；術前及術后均按照中國缺血性腦血管病血管內介入治療指南[11]給予抗血小板治療。
1.3 數據收集
從患者的病歷中收集相關臨床信息，包括年齡、性別、既往史（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等）、動脈瘤的影像學特征（部位、大小、數量等）以及治療相關因素（手術持續時間、彈簧圈數量、是否借助支架或球囊等）。
1.4 顱內動脈瘤栓塞后的腦血栓診斷
動脈瘤栓塞術后頭顱 MRI 顯示在彌散加權成像上出現高信號且與表觀彌散系數圖像的低信號相關的病變。所有 MRI 圖像均由 2 位經驗豐富的影像科醫師分別獨立分析，共同確診。如二者意見不一致，則邀請第 3 位影像科醫師會診分析。根據腦動脈瘤介入栓塞術后是否發生腦血栓事件，將納入患者分為病例組和對照組。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態分布計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以例數和/或百分比表示，兩組間比較采用 χ2 檢驗，當最小理論頻數過小（n<1）時，采用 Fisher 確切概率法。采用多因素 logistic 回歸分析檢測顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件的危險因素，采用 Enter 法，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），采用 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價回歸模型的擬合優度。所有分析采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者的基本信息
240 例患者中，男 100 例，女 140 例；平均年齡（56.8±11.2）歲。栓塞動脈瘤共計 271 個，其中未破裂動脈瘤 85 個，破裂動脈瘤 186 個。186 例動脈瘤破裂患者動脈瘤破裂到介入治療時間為 0.5～5.0 d，平均（2.6±1.9） d；術前 Hunt-Hess 分級Ⅰ級 13 例，Ⅱ級 59 例，Ⅲ級 88 例，Ⅳ級 26 例。術后經 MRI 檢查證實有新發腦血栓的患者 55 例（22.9%），其中有癥狀者 15 例（6.2%），無癥狀者 40 例（16.7%）。15 例有癥狀的患者中，一側肢體乏力、麻木 5 例，一側面部口角歪斜 2 例，吐詞不清 3 例，感覺性失語 2 例，雙眼向一側凝視 1 例，意識障礙 2 例。
2.2 動脈瘤介入栓塞術后腦血栓危險因素的單因素分析
病例組與對照組患者在性別、吸煙、飲酒、糖尿病、冠心病、動脈瘤特征（大小、數量、部位、形態等）、彈簧圈的個數、動脈瘤栓塞情況（完全栓塞、不完全栓塞）方面的差異無統計學意義（P>0.05）；兩組間的年齡、是否有高血壓、是否有高脂血癥、手術持續時間、介入栓塞方法（單純彈簧圈栓塞、借助球囊或支架輔助栓塞）差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
病例組與對照組臨床資料比較
2.3 動脈瘤介入栓塞術后腦血栓危險因素的多因素 logistic 回歸分析
將單因素分析中的所有因素作為自變量，以動脈瘤介入栓塞術后是否發生腦血栓為因變量，進行多因素 logistic 回歸分析。結果顯示，僅手術持續時間是動脈瘤介入栓塞術后腦血栓事件的獨立危險因素。見表2、3。
表2
變量賦值表
表3
顱內動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓事件危險因素的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
腦血栓是動脈瘤介入栓塞治療較常見的并發癥之一，對接受介入栓塞治療的顱內動脈瘤患者的病情轉歸產生重要影響。然而，目前針對顱內動脈瘤介入栓塞治療相關性腦血栓的危險因素的研究較少，且研究結果存在很大差異。
據文獻報道，較大直徑的動脈瘤可增加血栓栓塞的風險，并能作為動脈瘤介入栓塞術后腦缺血的獨立危險因素[12-15]。其機制包括較大的動脈瘤在栓塞過程中形成血栓并脫落進入載瘤動脈，大動脈瘤的栓塞耗時較長，以及使用球囊、支架等輔助器械的機會較多等。但是，也有研究指出動脈瘤的大小與血栓事件的發生無關[16]。本研究綜合了破裂和未破裂的顱內動脈瘤，將病例組和對照組之間的動脈瘤最大直徑進行比較分析發現，兩組動脈瘤直徑之間的差異無統計學意義，將動脈瘤最大直徑作為自變量納入多因素 logistic 回歸分析，結果發現動脈瘤直徑不是介入栓塞術后腦血栓的獨立危險因素。該結論有待今后多中心、大樣本研究進一步證實。
既往研究顯示，介入栓塞過程中使用球囊及支架等輔助設備與腦血栓導致缺血性腦卒中密切相關[12, 16]。原因可能是介入過程中使用球囊或支架等輔助材料時，改變了血管內血流動力學，并可能對血管壁造成一定損傷，另外，材料本身使得血管內具有較高的金屬覆蓋率，這些因素均可能導致腦血管內微血栓形成。然而，本研究結果顯示介入術中借助球囊或支架輔助栓塞并不是術后腦血栓事件的獨立危險因素，與李力等[15]的研究一致。此外，該結果也從一個側面證明動脈瘤介入栓塞術中使用球囊或支架輔助治療的安全性。
前期研究指出，動脈瘤介入栓塞治療后腦血栓事件與手術持續時間相關[17]。Lee 等[18]認為，介入醫師在使用多個微導管和多個輔助裝置的時候，手術持續時間更長，而后者增加了腦血栓形成的風險。本研究在單因素分析中發現，兩組患者栓塞方式差異有統計學意義，但是，因借助球囊或支架輔助栓塞不可避免地增加了手術操作的步驟及復雜性，從而延長了手術時間，間接導致了腦血栓事件的發生，在進行多因素 logistic 回歸分析時，我們發現僅手術持續時間是動脈瘤介入栓塞術后腦血栓事件的獨立危險因素。
高血壓和高脂血癥對顱內動脈瘤介入栓塞術后腦血栓形成的影響報道較少，且研究結果不一致。既往認為，高血壓病是顱內未破裂動脈瘤介入栓塞術后微小腦梗死灶形成的危險因素之一[15, 19]。但目前多數研究認為高血壓與顱內動脈瘤介入術后腦缺血性損傷無顯著相關[16, 18, 20]。本研究結果顯示，盡管病例組高血壓的比例高于對照組，但多因素分析結果并未顯示高血壓是導致動脈瘤介入術后腦血栓事件的危險因素。同樣，本研究也未發現高脂血癥與動脈瘤栓塞后腦血栓的發生有關，結果有別于 Jo 等[20]的研究。高血壓、高脂血癥與腦動脈瘤栓塞后腦血栓事件的關系仍有待大宗病例進一步研究。
由于時間和條件限制，本研究存在以下不足之處：本研究在收集病例資料的過程中，可能存在選擇偏倚。其次，不可否認在顱內動脈瘤介入栓塞過程中，手術者的手術技能對栓塞術后腦血栓事件的影響，而這一因素在研究中無法進行量化統計，從而使本研究的結論僅在一定范圍內適用。此外，患者治療后發生血栓事件，與支架放置后患者對藥物治療的敏感性等諸多因素可能相關，進而會導致血栓發生率的差異。最后，可能存在目前尚未發現的動脈瘤介入相關性腦血栓事件的其他因素。
總之，手術持續時間是顱內動脈瘤介入栓塞術后腦血栓事件的獨立危險因素。提高神經介入醫師的手術技能，縮短手術持續時間，有助于減少腦動脈瘤介入栓塞相關性腦血栓的發生，改善患者的預后。
