前列腺癌在中老年男性惡性腫瘤死亡原因中居于第 2 位，相當一部分患者在早期不易被發現，傳統影像學檢查雖然對前列腺癌的診斷、分期均有較高的價值，但也有一定局限性。隨著核醫學儀器及分子探針的研發，分子影像在前列腺癌的診療過程中發揮著越來越重要的作用，以前列腺特異膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）作為探針的正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）技術得到了越來越多的認可。該文圍繞 PSMA 分子靶向探針應用于前列腺癌 PET/CT 顯像及治療的最新進展進行綜述，旨在為前列腺癌診療中 PSMA 分子靶向探針的應用提供一定的理論基礎。
引用本文： 許曉宇, 李興昶, 呂詩劍, 徐玲玲, 賴建平. 前列腺癌診療中前列腺特異膜抗原分子靶向探針的應用. 華西醫學, 2020, 35(1): 98-102. doi: 10.7507/1002-0179.201911075 復制
前列腺癌在中老年男性惡性腫瘤死亡原因中居于第 2 位[1]，盡管前列腺癌的相關診療技術得到了很大進展，但仍有相當一部分患者在早期不易被發現，甚至有 2/3 的患者在確診時已發展至晚期。傳統影像學檢查 MRI、CT 對前列腺癌的診斷、分期均有較高的價值[2]，特別是作為目前公認診斷前列腺癌的最佳影像檢查技術多參數 MRI，但其對格里森評分≤6 分患者的檢查效果并不理想[3]，尤其對已經發生遠處轉移的病灶更是由于掃描范圍受限制而不能全面診斷。隨著核醫學儀器及分子探針的研發，分子影像在前列腺癌的診療過程中發揮著越來越重要的作用，以前列腺特異膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）作為探針的正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）技術得到了越來越多的認可。國內外多項研究顯示，以 PSMA 作為靶分子的 PET/CT 顯像在評價原發性前列腺癌、生化復發前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的診斷及分期方面均獲得令人滿意的結果，另外由镥 177（lutecium-177，177Lu）放射性核素標記的 PSMA 配體在前列腺癌治療方面也展現出了極佳的應用前景[4-6]。本文將圍繞 PSMA 分子靶向探針應用于前列腺癌 PET/CT 顯像及治療的最新進展進行綜述，旨在為前列腺癌診療中 PSMA 分子靶向探針的應用提供一定的理論基礎。
1 PSMA 配體作為前列腺癌的靶向分子探針
PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由 19 個細胞內部氨基酸、24 個跨膜氨基酸和 707 個細胞外氨基酸組成，是前列腺癌的特異性分子靶點。PSMA 由細胞內、外基團組成，內部基團為含有內吞反應的功能因子，外部基團為可以連接不同功能的配體，啟動細胞液內生化循環和細胞內吞反應，從而增加放射性示蹤劑在細胞內部的聚集，改善成像和療效。并且不同于前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA），PSMA 是表達于前列腺上皮細胞的固有蛋白，在幾乎大部分前列腺癌中高表達，且 PSMA 在癌細胞中的表達隨著腫瘤的侵襲、轉移、復發而增高。對初次持續雄激素剝脫治療后依然進展的前列腺癌，即發展為 CRPC 的過程中，很多前列腺細胞會丟失 PSA，但 PSMA 卻得以保留。同時，盡管在前列腺癌之外的腫瘤組織或新生血管組織中也有 PSMA 的表達，如肺癌、胰腺癌、膀胱癌、腎近端小管、小腸等，但其表達水平僅為前列腺癌的 1/100～1/1 000[7]，因此 PSMA 靶向探針有良好的應用前景。并且，相較于氟-18（fluorine-18，18F）-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）、碳-11（carbon-11，11C）-膽堿等非特異性前列腺癌分子探針，PSMA 對前列腺癌的檢測不易受諸多因素的影響，如激素水平的依賴性、腫瘤的位置、大小、分級等，對前列腺癌的診斷具有較高的靈敏度及特異度[8]。PSMA 小分子抑制劑主要有 3 類基團，即尿素基團、巰基團、磷酸基團，其中親和力最高的尿素基團，相對分子質量小，清除率高，已被證實可用于前列腺癌的診斷與治療[9]。目前常用鎵-68（gallium-68，68Ga）配體標記的 PSMA 探針用于前列腺癌的診斷，177Lu 配體標記的 PSMA 探針用于前列腺癌的治療。因此基于以上獨特的理化結構特性，選擇 PSMA 作為探針不僅有利于靶向劑的開發，而且其蛋白水解酶活性也利于抗腫瘤藥物的開發。
2 68Ga-PSMA PET/CT 在原發性前列腺癌中的應用
根據 2018 年版前列腺癌診療規范[10]，經直腸超聲檢查引導下 12 針系統性穿刺活檢是目前統一的前列腺癌診斷標準。而對于病理學檢查結果陰性但可疑前列腺癌的患者，MRI 是常用于明確診斷及臨床分期的標準成像方法[11]。特別是近幾年來多參數 MRI 在前列腺癌診療中的應用增加，有研究指出對于直腸指檢出現異常結果或者 PSA>3 ng/mL 且年齡在 45～75 歲的患者以及 PSA≥4 ng/mL 且年齡>75 歲的患者，可以利用多參數 MRI 對前列腺癌進行早期診斷和分級[12]，但該檢查方法仍然存在疏漏[13]，多參數 MRI 只能反映局部的情況，無法完成全身掃描，因此對遠處轉移灶及低危前列腺癌的原發灶診斷并不理想。但有研究顯示，PET 和 MRI 聯用對前列腺癌診斷的特異度要高于兩者單獨使用，定量指標最大標準攝取值和表觀擴散系數分別反映了腫瘤細胞生物學特性的 2 個方面，兩者的比值則同時代表了組織中 PSMA 表達信息和水分子的擴散程度[14]。因此利用好二者的優勢可以為前列腺癌的診斷提供新方法。對于前列腺癌的治療來說，準確的臨床分期十分重要，而68Ga-PSMA PET/CT 對診斷前列腺癌轉移灶十分敏感，前列腺癌最常見的轉移部位為淋巴結、骨。其中前列腺癌淋巴結轉移預示著不良的預后。患者的 5 年生存率取決于淋巴結轉移的數目，可以從 96%（1 個轉移灶）到 75%（>5 個轉移灶），因此準確的淋巴結分期對治療方案的制定和預后的監測非常重要。常用的淋巴結轉移灶的診斷標準是直徑>10 mm，但很多前列腺癌轉移灶直徑<8 mm，此時采用傳統影像學檢查則無法檢出。多項研究也顯示，68Ga-PSMA PET/CT 相較于 CT、MRI 等形態學檢查對淋巴結分期診斷的特異度、靈敏度、準確性更高[15-16]。而對于前列腺癌骨轉移病灶的檢測，常用的锝-99m-亞甲基二膦酸鹽單光子發射計算機斷層顯像/CT 診斷特異度較低，68Ga-PSMA PET/CT 診斷骨轉移的靈敏度、特異度明顯高于骨顯像[17]。綜上所述，68Ga-PSMA PET/CT 應作為原發性前列腺癌發現隱匿病灶、淋巴結轉移及全身遠處轉移灶的首選影像學檢查。
3 68Ga-PSMA PET/CT 在生化復發前列腺癌中的應用
有 30%～50% 的前列腺癌患者在經過根治性治療后會復發[18]，稱之為生化復發前列腺癌。生化復發的前列腺癌患者的生物學行徑大不相同，部分患者僅表現為 PSA 水平升高，部分患者會迅速死亡。通常，臨床醫師選擇 PSA 指標作為監測前列腺癌早期復發的重要指標，對于根治性治療后的前列腺癌患者，其一旦出現 PSA>0.2 ng/mL 就有生化復發的可能性[19]，但 PSA 值并不能區分局部復發病灶或遠處轉移灶。尤其是生化復發性前列腺癌患者，需要根據復發病灶的位置、范圍采用不同的補救方案，補救性手術、放射治療（放療）用于原位復發病灶及淋巴結復發的患者，立體定向放療用于寡轉移性病灶和播散性腫瘤的系統治療。因此這種需要以病灶為目標的治療方案需要檢測效能高的影像學檢查才能進行[20-21]。一些新的影像學檢查，如以11C-膽堿和18F-FDG 為代謝基礎的 PET 成像在生化復發性前列腺癌診斷、分期中的應用也被廣泛研究[22]，但對于 PSA<0.5 ng/mL 的復發病灶，兩者診斷效能并不理想。多項研究顯示，68Ga-PSMA PET/CT 較11C-膽堿、18F-FDG PET/CT 有著更高的靶/非靶值，同時也有著更大的最大標準攝取值[23-25]。在行根治性治療后，當 PSA 值為 0.5～2.0 ng/mL 時，68Ga-PSMA PET/CT 對病灶的檢出率約為 69%，11C-膽堿、18F-FDG PET/CT 的檢出率約為 31%；當 PSA 值<0.5 ng/mL 時，68Ga-PSMA PET/CT 對病灶的檢出率為 50%～58%，而有 50% 的患者在另外兩者的顯像上為陰性。可見 PSMA 配體顯像較葡萄糖/膽堿顯像具有更高的診斷價值[26]，并且前者對病灶的顯像更為清晰[27]。不論是原發性前列腺癌或是生化復發性前列腺癌，68Ga-PSMA PET/CT 較其他影像學檢查方法對骨和淋巴結轉移灶的檢測效率均更高，同樣適用于生化復發性前列腺癌的臨床再分期。有研究顯示，68Ga-PSMA PET/CT 對生化復發性前列腺癌的病灶檢測率可達 90%[28]。因此，對生化復發性前列腺癌進行診斷及分期應當是臨床上最為推薦應用68Ga-PSMA PET/CT 的指征。并且，對于接受過根治性治療后復發的前列腺癌患者，挽救性淋巴結清掃術可以使相當一部分患者受益[28-29]。但選擇哪種影像學檢查引導挽救性淋巴結清掃術，是決定患者預后的重要因素[30]。上述也已提到相較于其他檢查方法，PSMA PET/CT 更能有效地檢測復發及轉移病灶。所以對于術前 PSA<4 ng/mL，前列腺癌根治術后到出現生化復發的時間<24 個月的患者，在 PSMA PET/CT 引導下的精準淋巴結擴大清掃術能在術后維持患者 PSA 值水平<0.2 ng/mL，并延遲 PSA 的進展[31]。
4 PSMA 放射性靶向配體用于 CRPC 精準治療
雄激素剝奪治療作為晚期前列腺癌患者的主要全身性治療，或者作為輔助治療聯合放療，主要用于局限性或局部晚期前列腺癌患者。雄激素剝奪治療方案可以有效抑制腫瘤進展，但經過中位時間 18～24 個月的內分泌治療后，幾乎所有患者均會出現去勢抵抗[32]。CRPC 是指前列腺癌患者經過藥物或手術去勢治療后，PSA 值仍持續升高或血清睪酮達到去勢水平（<50 ng/dL）。而患者一旦進入去勢抵抗，預后將非常差，這也是前列腺癌常見的致死因素。雖然現在有多種新型內分泌藥物、細胞毒性藥物、免疫治療藥物等可應用于 CRPC 患者，但治療效果仍不佳，患者的預后生存期小于 19 個月。放射免疫治療是指將放射性核素標記的單克隆抗體注入體內，結合相應靶細胞，從而起到殺傷腫瘤組織的作用。PSMA 在前列腺癌細胞中大量表達，尤其是 CRPC 患者。因此選擇 PSMA 單抗或小分子配體，偶聯放射性核素對于治療 CRPC 有良好的應用前景。目前，以 PSMA 作為靶分子的放射免疫治療配體有 DKFZ617、PSMA I&T、MIP-1095 及 J591，其中177Lu 標記的 DKFZ617 有較好的生物穩定性，即能發射 β 射線用于腫瘤治療，又能發射 γ 射線進行顯像。不僅如此，177Lu 對骨髓抑制性低，對病灶周圍神經組織的損害小，因此成為最常用的前列腺癌放射免疫治療配體。對于 CRPC，其他治療方案如一線治療藥物阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽等常引起外周性水腫、低血鉀、低血磷、高血壓、心臟疾病等不良反應。但放射免疫治療則不然，研究顯示，放射免疫治療后 68%～90% 的患者不出現明顯不良反應，僅有部分患者會出現短期的疲勞、惡心、嘔吐，證明177Lu 治療的不良反應小，應用安全性好，并且在治療期間可同時輔以其他治療手段[33-35]。Wei 等[36]對 2 例腦轉移的 CRPC 患者同時給予顱腦放療及177Lu 靶向放療，結果顯示病灶明顯緩解。雖然現在177Lu-PSMA-617 治療已經在 CRPC 中展示出重要價值，但還要積極探討其與一線治療藥物阿比特龍抗雄激素治療和多西他賽等化療藥物療效的對比。
5 68Ga-PSMA PET/CT 用于 CRPC 患者177Lu 治療后評價
研究表明，177Lu-PMSA-617 能有效抑制前列腺癌的生長，尤其適用于 CRPC 患者，有 90% 的患者治療后 PSA 值有不同程度的下降，40% 的患者治療 1 個周期后就有良好反應[37-38]。但關于177Lu 治療后療效評價，尚無統一標準，目前可通過 PSA 值和/或治療前后68Ga-PSMA PET/CT 影像學表現的差異來進行評價，然而對于很多晚期前列腺癌患者，PSA 值水平并不隨病情而改變，尤其是病理分級高但分化低的腫瘤細胞中 PSA 表達并不高。有研究證實，68Ga-PSMA PET/CT 是評估177Lu 治療 CRPC 患者反應的最佳檢查方法，而形態學方法 MRI、CT 檢測前列腺癌的淋巴結或骨轉移效果不佳[39]。根據 Heinzel 等[40]的研究，采用68Ga-PSMA PET/CT 監測177Lu 治療后反應的靈敏度約為 85%，特異度介于 55% 和 65% 之間。關于特異度低，可能與實體瘤治療后 PET 評價標準 RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）框架還存在未解決的問題有關[41]，因其對非目標病變明確進展的定義并不精確，導致部分患者治療后監測反應不一。Kulkarni 等[42]監測后發現淋巴結轉移對177Lu-PSMA-617 治療的反應要優于骨轉移。可能由于不同轉移組織對177Lu 吸收和輻射敏感性的差異，治療效果也有所不同。現在除了68Ga 標記的 PSMA 配體外，18F 標記的18F-2-（3-{1-carboxy-5-［（6-fluoro-pyridine-3-carbonyl）-amino］-pentyl}-ureido）-pentanedioic acid（DCFPyL）和18F-PSMA-1007 化合物也開始應用于評價 CRPC 患者177Lu 治療后反應，有初步數據提示18F-PSMA-1007 對小病變的靈敏度更高，使用此示蹤劑可能會提高監測的靈敏度[43]。
6 總結
基于 PSMA 的 PET/CT 顯像已經在前列腺癌診療中展現出了重要價值，可探測出常規影像學檢查不能發現的隱匿病灶、淋巴結轉移以及全身遠處轉移灶，大大提高了對原發性及生化復發性前列腺癌的分級診斷準確性，從而直接影響了治療方案的選擇，提高了治療效果。同時，PSMA 也可以被177Lu 放射性粒子標記，作為 CRPC 精準治療的靶標。雖然現在177Lu 治療已經在 CRPC 中有顯著療效，但還要積極探討完善177Lu-PSMA-617 的療效評價標準。近年來，免疫治療已成為腫瘤治療新領域，是否可將177Lu-PSMA-617 與免疫治療合用進一步提高治療效果，也值得核醫學工作者進一步研究探討，這樣才能使 PSMA 靶向探針成為前列腺癌診療一體化系統，拓展核醫學分子影像技術在臨床腫瘤精準診療中的應用。
前列腺癌在中老年男性惡性腫瘤死亡原因中居于第 2 位[1]，盡管前列腺癌的相關診療技術得到了很大進展，但仍有相當一部分患者在早期不易被發現，甚至有 2/3 的患者在確診時已發展至晚期。傳統影像學檢查 MRI、CT 對前列腺癌的診斷、分期均有較高的價值[2]，特別是作為目前公認診斷前列腺癌的最佳影像檢查技術多參數 MRI，但其對格里森評分≤6 分患者的檢查效果并不理想[3]，尤其對已經發生遠處轉移的病灶更是由于掃描范圍受限制而不能全面診斷。隨著核醫學儀器及分子探針的研發，分子影像在前列腺癌的診療過程中發揮著越來越重要的作用，以前列腺特異膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）作為探針的正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）技術得到了越來越多的認可。國內外多項研究顯示，以 PSMA 作為靶分子的 PET/CT 顯像在評價原發性前列腺癌、生化復發前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的診斷及分期方面均獲得令人滿意的結果，另外由镥 177（lutecium-177，177Lu）放射性核素標記的 PSMA 配體在前列腺癌治療方面也展現出了極佳的應用前景[4-6]。本文將圍繞 PSMA 分子靶向探針應用于前列腺癌 PET/CT 顯像及治療的最新進展進行綜述，旨在為前列腺癌診療中 PSMA 分子靶向探針的應用提供一定的理論基礎。
1 PSMA 配體作為前列腺癌的靶向分子探針
PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由 19 個細胞內部氨基酸、24 個跨膜氨基酸和 707 個細胞外氨基酸組成，是前列腺癌的特異性分子靶點。PSMA 由細胞內、外基團組成，內部基團為含有內吞反應的功能因子，外部基團為可以連接不同功能的配體，啟動細胞液內生化循環和細胞內吞反應，從而增加放射性示蹤劑在細胞內部的聚集，改善成像和療效。并且不同于前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA），PSMA 是表達于前列腺上皮細胞的固有蛋白，在幾乎大部分前列腺癌中高表達，且 PSMA 在癌細胞中的表達隨著腫瘤的侵襲、轉移、復發而增高。對初次持續雄激素剝脫治療后依然進展的前列腺癌，即發展為 CRPC 的過程中，很多前列腺細胞會丟失 PSA，但 PSMA 卻得以保留。同時，盡管在前列腺癌之外的腫瘤組織或新生血管組織中也有 PSMA 的表達，如肺癌、胰腺癌、膀胱癌、腎近端小管、小腸等，但其表達水平僅為前列腺癌的 1/100～1/1 000[7]，因此 PSMA 靶向探針有良好的應用前景。并且，相較于氟-18（fluorine-18，18F）-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）、碳-11（carbon-11，11C）-膽堿等非特異性前列腺癌分子探針，PSMA 對前列腺癌的檢測不易受諸多因素的影響，如激素水平的依賴性、腫瘤的位置、大小、分級等，對前列腺癌的診斷具有較高的靈敏度及特異度[8]。PSMA 小分子抑制劑主要有 3 類基團，即尿素基團、巰基團、磷酸基團，其中親和力最高的尿素基團，相對分子質量小，清除率高，已被證實可用于前列腺癌的診斷與治療[9]。目前常用鎵-68（gallium-68，68Ga）配體標記的 PSMA 探針用于前列腺癌的診斷，177Lu 配體標記的 PSMA 探針用于前列腺癌的治療。因此基于以上獨特的理化結構特性，選擇 PSMA 作為探針不僅有利于靶向劑的開發，而且其蛋白水解酶活性也利于抗腫瘤藥物的開發。
2 68Ga-PSMA PET/CT 在原發性前列腺癌中的應用
根據 2018 年版前列腺癌診療規范[10]，經直腸超聲檢查引導下 12 針系統性穿刺活檢是目前統一的前列腺癌診斷標準。而對于病理學檢查結果陰性但可疑前列腺癌的患者，MRI 是常用于明確診斷及臨床分期的標準成像方法[11]。特別是近幾年來多參數 MRI 在前列腺癌診療中的應用增加，有研究指出對于直腸指檢出現異常結果或者 PSA>3 ng/mL 且年齡在 45～75 歲的患者以及 PSA≥4 ng/mL 且年齡>75 歲的患者，可以利用多參數 MRI 對前列腺癌進行早期診斷和分級[12]，但該檢查方法仍然存在疏漏[13]，多參數 MRI 只能反映局部的情況，無法完成全身掃描，因此對遠處轉移灶及低危前列腺癌的原發灶診斷并不理想。但有研究顯示，PET 和 MRI 聯用對前列腺癌診斷的特異度要高于兩者單獨使用，定量指標最大標準攝取值和表觀擴散系數分別反映了腫瘤細胞生物學特性的 2 個方面，兩者的比值則同時代表了組織中 PSMA 表達信息和水分子的擴散程度[14]。因此利用好二者的優勢可以為前列腺癌的診斷提供新方法。對于前列腺癌的治療來說，準確的臨床分期十分重要，而68Ga-PSMA PET/CT 對診斷前列腺癌轉移灶十分敏感，前列腺癌最常見的轉移部位為淋巴結、骨。其中前列腺癌淋巴結轉移預示著不良的預后。患者的 5 年生存率取決于淋巴結轉移的數目，可以從 96%（1 個轉移灶）到 75%（>5 個轉移灶），因此準確的淋巴結分期對治療方案的制定和預后的監測非常重要。常用的淋巴結轉移灶的診斷標準是直徑>10 mm，但很多前列腺癌轉移灶直徑<8 mm，此時采用傳統影像學檢查則無法檢出。多項研究也顯示，68Ga-PSMA PET/CT 相較于 CT、MRI 等形態學檢查對淋巴結分期診斷的特異度、靈敏度、準確性更高[15-16]。而對于前列腺癌骨轉移病灶的檢測，常用的锝-99m-亞甲基二膦酸鹽單光子發射計算機斷層顯像/CT 診斷特異度較低，68Ga-PSMA PET/CT 診斷骨轉移的靈敏度、特異度明顯高于骨顯像[17]。綜上所述，68Ga-PSMA PET/CT 應作為原發性前列腺癌發現隱匿病灶、淋巴結轉移及全身遠處轉移灶的首選影像學檢查。
3 68Ga-PSMA PET/CT 在生化復發前列腺癌中的應用
有 30%～50% 的前列腺癌患者在經過根治性治療后會復發[18]，稱之為生化復發前列腺癌。生化復發的前列腺癌患者的生物學行徑大不相同，部分患者僅表現為 PSA 水平升高，部分患者會迅速死亡。通常，臨床醫師選擇 PSA 指標作為監測前列腺癌早期復發的重要指標，對于根治性治療后的前列腺癌患者，其一旦出現 PSA>0.2 ng/mL 就有生化復發的可能性[19]，但 PSA 值并不能區分局部復發病灶或遠處轉移灶。尤其是生化復發性前列腺癌患者，需要根據復發病灶的位置、范圍采用不同的補救方案，補救性手術、放射治療（放療）用于原位復發病灶及淋巴結復發的患者，立體定向放療用于寡轉移性病灶和播散性腫瘤的系統治療。因此這種需要以病灶為目標的治療方案需要檢測效能高的影像學檢查才能進行[20-21]。一些新的影像學檢查，如以11C-膽堿和18F-FDG 為代謝基礎的 PET 成像在生化復發性前列腺癌診斷、分期中的應用也被廣泛研究[22]，但對于 PSA<0.5 ng/mL 的復發病灶，兩者診斷效能并不理想。多項研究顯示，68Ga-PSMA PET/CT 較11C-膽堿、18F-FDG PET/CT 有著更高的靶/非靶值，同時也有著更大的最大標準攝取值[23-25]。在行根治性治療后，當 PSA 值為 0.5～2.0 ng/mL 時，68Ga-PSMA PET/CT 對病灶的檢出率約為 69%，11C-膽堿、18F-FDG PET/CT 的檢出率約為 31%；當 PSA 值<0.5 ng/mL 時，68Ga-PSMA PET/CT 對病灶的檢出率為 50%～58%，而有 50% 的患者在另外兩者的顯像上為陰性。可見 PSMA 配體顯像較葡萄糖/膽堿顯像具有更高的診斷價值[26]，并且前者對病灶的顯像更為清晰[27]。不論是原發性前列腺癌或是生化復發性前列腺癌，68Ga-PSMA PET/CT 較其他影像學檢查方法對骨和淋巴結轉移灶的檢測效率均更高，同樣適用于生化復發性前列腺癌的臨床再分期。有研究顯示，68Ga-PSMA PET/CT 對生化復發性前列腺癌的病灶檢測率可達 90%[28]。因此，對生化復發性前列腺癌進行診斷及分期應當是臨床上最為推薦應用68Ga-PSMA PET/CT 的指征。并且，對于接受過根治性治療后復發的前列腺癌患者，挽救性淋巴結清掃術可以使相當一部分患者受益[28-29]。但選擇哪種影像學檢查引導挽救性淋巴結清掃術，是決定患者預后的重要因素[30]。上述也已提到相較于其他檢查方法，PSMA PET/CT 更能有效地檢測復發及轉移病灶。所以對于術前 PSA<4 ng/mL，前列腺癌根治術后到出現生化復發的時間<24 個月的患者，在 PSMA PET/CT 引導下的精準淋巴結擴大清掃術能在術后維持患者 PSA 值水平<0.2 ng/mL，并延遲 PSA 的進展[31]。
4 PSMA 放射性靶向配體用于 CRPC 精準治療
雄激素剝奪治療作為晚期前列腺癌患者的主要全身性治療，或者作為輔助治療聯合放療，主要用于局限性或局部晚期前列腺癌患者。雄激素剝奪治療方案可以有效抑制腫瘤進展，但經過中位時間 18～24 個月的內分泌治療后，幾乎所有患者均會出現去勢抵抗[32]。CRPC 是指前列腺癌患者經過藥物或手術去勢治療后，PSA 值仍持續升高或血清睪酮達到去勢水平（<50 ng/dL）。而患者一旦進入去勢抵抗，預后將非常差，這也是前列腺癌常見的致死因素。雖然現在有多種新型內分泌藥物、細胞毒性藥物、免疫治療藥物等可應用于 CRPC 患者，但治療效果仍不佳，患者的預后生存期小于 19 個月。放射免疫治療是指將放射性核素標記的單克隆抗體注入體內，結合相應靶細胞，從而起到殺傷腫瘤組織的作用。PSMA 在前列腺癌細胞中大量表達，尤其是 CRPC 患者。因此選擇 PSMA 單抗或小分子配體，偶聯放射性核素對于治療 CRPC 有良好的應用前景。目前，以 PSMA 作為靶分子的放射免疫治療配體有 DKFZ617、PSMA I&T、MIP-1095 及 J591，其中177Lu 標記的 DKFZ617 有較好的生物穩定性，即能發射 β 射線用于腫瘤治療，又能發射 γ 射線進行顯像。不僅如此，177Lu 對骨髓抑制性低，對病灶周圍神經組織的損害小，因此成為最常用的前列腺癌放射免疫治療配體。對于 CRPC，其他治療方案如一線治療藥物阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽等常引起外周性水腫、低血鉀、低血磷、高血壓、心臟疾病等不良反應。但放射免疫治療則不然，研究顯示，放射免疫治療后 68%～90% 的患者不出現明顯不良反應，僅有部分患者會出現短期的疲勞、惡心、嘔吐，證明177Lu 治療的不良反應小，應用安全性好，并且在治療期間可同時輔以其他治療手段[33-35]。Wei 等[36]對 2 例腦轉移的 CRPC 患者同時給予顱腦放療及177Lu 靶向放療，結果顯示病灶明顯緩解。雖然現在177Lu-PSMA-617 治療已經在 CRPC 中展示出重要價值，但還要積極探討其與一線治療藥物阿比特龍抗雄激素治療和多西他賽等化療藥物療效的對比。
5 68Ga-PSMA PET/CT 用于 CRPC 患者177Lu 治療后評價
研究表明，177Lu-PMSA-617 能有效抑制前列腺癌的生長，尤其適用于 CRPC 患者，有 90% 的患者治療后 PSA 值有不同程度的下降，40% 的患者治療 1 個周期后就有良好反應[37-38]。但關于177Lu 治療后療效評價，尚無統一標準，目前可通過 PSA 值和/或治療前后68Ga-PSMA PET/CT 影像學表現的差異來進行評價，然而對于很多晚期前列腺癌患者，PSA 值水平并不隨病情而改變，尤其是病理分級高但分化低的腫瘤細胞中 PSA 表達并不高。有研究證實，68Ga-PSMA PET/CT 是評估177Lu 治療 CRPC 患者反應的最佳檢查方法，而形態學方法 MRI、CT 檢測前列腺癌的淋巴結或骨轉移效果不佳[39]。根據 Heinzel 等[40]的研究，采用68Ga-PSMA PET/CT 監測177Lu 治療后反應的靈敏度約為 85%，特異度介于 55% 和 65% 之間。關于特異度低，可能與實體瘤治療后 PET 評價標準 RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）框架還存在未解決的問題有關[41]，因其對非目標病變明確進展的定義并不精確，導致部分患者治療后監測反應不一。Kulkarni 等[42]監測后發現淋巴結轉移對177Lu-PSMA-617 治療的反應要優于骨轉移。可能由于不同轉移組織對177Lu 吸收和輻射敏感性的差異，治療效果也有所不同。現在除了68Ga 標記的 PSMA 配體外，18F 標記的18F-2-（3-{1-carboxy-5-［（6-fluoro-pyridine-3-carbonyl）-amino］-pentyl}-ureido）-pentanedioic acid（DCFPyL）和18F-PSMA-1007 化合物也開始應用于評價 CRPC 患者177Lu 治療后反應，有初步數據提示18F-PSMA-1007 對小病變的靈敏度更高，使用此示蹤劑可能會提高監測的靈敏度[43]。
6 總結
基于 PSMA 的 PET/CT 顯像已經在前列腺癌診療中展現出了重要價值，可探測出常規影像學檢查不能發現的隱匿病灶、淋巴結轉移以及全身遠處轉移灶，大大提高了對原發性及生化復發性前列腺癌的分級診斷準確性，從而直接影響了治療方案的選擇，提高了治療效果。同時，PSMA 也可以被177Lu 放射性粒子標記，作為 CRPC 精準治療的靶標。雖然現在177Lu 治療已經在 CRPC 中有顯著療效，但還要積極探討完善177Lu-PSMA-617 的療效評價標準。近年來，免疫治療已成為腫瘤治療新領域，是否可將177Lu-PSMA-617 與免疫治療合用進一步提高治療效果，也值得核醫學工作者進一步研究探討，這樣才能使 PSMA 靶向探針成為前列腺癌診療一體化系統，拓展核醫學分子影像技術在臨床腫瘤精準診療中的應用。