晚期非小細胞肺癌以全身治療為主，但化學治療效果欠佳。近年來，非小細胞肺癌的致病靶點相繼發現，新型治療方式如靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等得以應用，使晚期非小細胞肺癌患者的生存時間及生存質量都得到了極大改善。晚期非小細胞患者都推薦進行基因檢測，以獲取更精準的個體化治療。該文就針對晚期非小細胞肺癌的不同類型基因突變以及對應的分子靶向藥物進展做一綜述，以期更好的指導臨床治療。
引用本文： 曾蕾, 楊凱旋. 晚期非小細胞肺癌的靶向治療進展. 華西醫學, 2021, 36(1): 102-109. doi: 10.7507/1002-0179.201910086 復制
肺癌目前仍是全球癌癥致死的主要原因。肺癌的治療取決于患者的組織病理類型、分期、分子分型以及對患者身體狀況的評估。在肺癌的常見亞型中，非小細胞肺癌占 85%[1]。晚期非小細胞肺癌的全身治療需要根據特定的生物標志物進行選擇，因此，所有非小細胞肺癌患者都應進行分子突變和程序性死亡配體 1 蛋白表達檢測。針對驅動突變的篩選已成為非小細胞肺癌診斷工作中越來越標準的部分，晚期非小細胞肺癌患者都推薦進行基因檢測，以判斷是否有驅動基因的突變[2]。隨著對非小細胞肺癌致病基因改變認識的提高，許多靶向治療的新藥已被開發，本文就晚期非小細胞肺癌的靶向治療進展做一綜述，旨在以循證醫學證據為具有致病突變靶點的非小細胞肺癌患者提供優化的治療方案。
1 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變
2004 年 EGFR 突變的發現建立了非小細胞肺癌新的分子分型模式，改變了非小細胞肺癌的標準治療方法。在美國，約 15% 的肺腺癌患者可檢測出 EGFR 突變，在女性和非吸煙者中更常見[3]。亞洲人群中，EGFR 突變的發生率則更高，PIONEER 研究[4]分析了亞洲 7 個地區（中國大陸、中國香港、印度、菲律賓、中國臺灣、泰國、越南）的 1 482 例腺癌患者的腫瘤，晚期肺腺癌患者的 EGFR 突變的發生率高達 51.4%；盡管 EGFR 突變在女性和非吸煙者中更為常見，但在經常吸煙的人群中，這一比例仍有 37%，因此在男性以及經常吸煙者中也應進行 EGFR 突變檢測。可以說，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的出現給晚期非小細胞肺癌患者帶來了新的希望。美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）現批準用于用于 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌一線治療的 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧西替尼。
1.1 吉非替尼
IPASS 試驗[5-6]是第一確定 EGFR-TKI 與化學治療（化療）相比可以使伴有 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者生存獲益的大型隨機臨床試驗，該試驗納入了 1 217 例東亞地區的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分配到吉非替尼治療組或卡鉑聯合紫杉醇聯合化療組，結果發現與化療組相比，吉非替尼組的無進展生存時間明顯更好（12 個月疾病無進展生存率分別為 25% vs. 7%），總生存時間差異無統計學意義［中位總生存時間分別為 18.8 個月 vs. 17.4 個月，危險比 0.90，95% 置信區間（0.79，1.02）］。進一步分析發現總體效益主要由 EGFR 突變的亞組患者驅動，因此對 EGFR 突變亞組再分析，發現對于有 EGFR 突變的患者，相比化療組吉非替尼顯著延長了無進展生存時間（中位無進展生存時間為 9.5 個月 vs. 6.3 個月），但總生存時間并未獲益（兩組中位總生存時間均為 22 個月）。而對于沒有 EGFR 突變的亞組患者，吉非替尼組的無進展生存時間則明顯縮短［中位無進展生存時間為 1.5 個月 vs.6.5 個月，危險比 2.85，95% 置信區間（2.05，3.95）］，總生存時間差異無統計學意義（中位總生存時間為 11.2 個月 vs. 12.7 個月）。另外幾項Ⅲ期隨機對照臨床試驗[6-9]，也得到了類似 IPASS 試驗的結果，表明在 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者中，與接受標準化療相比，吉非替尼可以改善無進展生存期，且毒性可接受，可以作為一線治療推薦。至此，晚期非小細胞肺癌患者有了新的治療選擇，IPASS 試驗結果發表之前，晚期非小細胞肺癌患者一線治療以化療為主，而現在，美國國家綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）推薦 EGFR-TKI 作為 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者的一線治療。
1.2 厄洛替尼
在 EGFR 突變的肺癌患者中進行的幾項隨機試驗已將厄洛替尼與化療進行了比較，均證明了厄洛替尼可以使無進展生存時間獲益，但對總生存時間無益處。OPTIMAL 試驗[10-11]是第一個將厄洛替尼作為晚期非小細胞肺癌患者一線治療與化療相比較的多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗，該試驗納入了中國 22 個中心的 165 例 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分為 2 組，83 例接受厄洛替尼治療，82 例接受吉西他濱加卡鉑治療，結果發現厄洛替尼組的患者無進展生存時間顯著優于化療組（13.1 個月 vs. 4.6 個月，P<0.000 1），并且化療組還具有更高的 3 級及以上毒性反應。但是繼續隨訪發現，厄洛替尼組與化療組的總生存時間明顯差異（22.8 個月 vs. 27.2 個月，P=0.2663）。EURTAC 試驗[12]在是在歐洲開展的Ⅲ期多中心隨機臨床試驗，納入了 174 例 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者，患者被隨機分配到厄洛替尼組或以鉑類為基礎的雙藥聯合化療組，結果同樣表明與化療組相比，厄洛替尼組可提高無進展生存時間（9.7 個月 vs. 5.2 個月，P<0.000 1）。以上經典試驗奠定了厄洛替尼作為晚期非小細胞肺癌一線治療推薦的基礎，且也有試驗數據表明，吉非替尼與厄洛替尼療效相當[13-14]。
1.3 阿法替尼
阿法替尼為第二代 EGFR-TKI，與第一代 EGFR-TKI 相比，它與EGFR結合后具有不可逆的特點。LUX-Lung 3 試驗[15-16]將所有納入患者中的 345 例患者隨機分為阿法替尼組和順鉑聯合培美曲塞化療組，結果發現阿法替尼組無進展生存時間明顯獲益（11.1 個月 vs. 6.9 個月，P=0.001），同時發現 2 個突變亞組 19 外顯子缺失與 21 外顯子 L858R 突變的無進展生存時間也存在差異（13.9 個月 vs. 6.9 個月，P=0.001），結論認為 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者中，與標準雙藥化療相比，阿法替尼可使患者生存獲益，并可顯著改善疾病癥狀，提高患者生活質量，尤其是對于 19 外顯子缺失這一亞組更有意義。LUX-Lung 6 試驗[17]比較了阿法替尼與順鉑聯合吉西他濱化療在 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者中的療效，同樣發現阿法替尼可顯著提高無進展生存時間（11 個月 vs. 5.6 個月，P<0.000 1），并且同時具有安全性及可耐受性。為了評估阿法替尼對 EGFR 突變陽性肺癌患者總體生存時間的影響，進一步分析了 LUX-Lung 3 試驗及 LUX-Lung 6 兩項試驗的數據，發現對于 19 外顯子缺失這一突變亞組的患者，總體生存時間有顯著獲益（LUX-Lung 3 試驗：33.3 個月 vs. 23.1 個月，P=0.015；LUX-Lung 6 試驗：31.4 個月 vs. 18.4 個月，P=0.015），但是并沒有改善總人群的總體生存時間[18]。此外，LUX-Lung 7 試驗[19-20]比較了阿法替尼和吉非替尼在EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者中的療效，阿法替尼無進展生存時間為 11 個月，吉非替尼為 10.9 個月（P=0.017），總生存時間分別為 27.9 個月和 24.5 個月（P=0.258），接受阿法替尼治療的患者中有 11% 發生了與治療相關的嚴重不良事件，接受吉非替尼治療的患者只有 4%。因此，在將阿法替尼作為治療推薦時，患者的突變亞型以及耐受度都應該納入考慮的范圍。
1.4 奧西替尼
奧西替尼是第三代不可逆的 EGFR-TKI，因其可抑制 EGFR-T790M 耐藥突變，被批準作為一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥后的繼續治療藥物[21]，現在基于奧西替尼各項臨床試驗數據，它已被 FDA 推薦用于 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的首選一線治療用藥。FLAURA 試驗[22]嘗試將奧西替尼用作 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的一線治療，對照組使用標準的吉非替尼或厄洛替尼治療，結果發現奧西替尼無進展生存時間明顯獲益（18.9 個月 vs. 10.2 個月，P<0.001），療效作用時間也有所延長（17.2 個月 vs. 8.5 個月），而出現 3 級及以上毒性反應的概率更低。基于 FLAURA 試驗的結果，NCCN 推薦奧西替尼作為晚期非小細胞肺癌患者中 EGFR 突變的首選一線藥物，但使用奧西替尼作為首選用藥的同時也帶來了問題，如果奧西替尼出現耐藥，將用什么作為可使用的二線靶向藥物。
1.5 聯合用藥
盡管已經確定了分子靶點，并使用了與靶點特異性結合的藥物，但治愈和長期緩解仍然是無法實現的。幾乎一半的 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌患者在使用第一代或第二代 EGFR-TKI 單藥治療 1 年后會出產生耐藥，有兩種主要的耐藥機制：一種是耐藥基因 T790M 的出現，它阻止了 TKI 與EGFR的結合；另一種是旁路通路的上調，激活下游信號的通道放大[23]。出現 EGFR-TKI 耐藥后，如何進一步選擇治療方案是研究人員關注的焦點，因此也嘗試了各種方法來減少耐藥性的出現，EGFR-TKI 與其他藥物的聯合用就是方案之一。
J025567 試驗[24]是一項旨在研究厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與單獨使用埃羅替尼在 EGFR 突變陽性的非鱗非小細胞肺癌患者中的療效和安全性的多中心Ⅱ期試驗，結果表明聯合治療使無進展生存時間獲益（16 個月 vs. 9.7 個月，P=0.001 5），但是聯合治療也更容易出現 3 級以上藥物毒性反應（88%vs. 46%），其中分別有 23% 的患者出現了高血壓，7% 的患者出現蛋白尿；在后續初步報道中，兩組的總生存時間均為 47 個月。另外，一項對 228 例 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗中期結果也表明，與單獨使用厄洛替尼相比，厄洛替尼與貝伐單抗雙藥聯合可改善無進展生存期（13.3 個月 vs. 16.8 個月，P=0.016），但在聯合用藥組的 112 例患者中有 98 例（88%）出現 3 級及以上的不良反應，因此，此方案還需要長時間的隨訪，結合生存時間與生存質量來加以評估[25]。厄洛替尼與貝伐單抗聯合用藥已獲歐洲藥品管理局批準可使用于 EGFR 突變陽性的晚期非小細胞肺癌，但是考慮到與 EGFR-TKI 單藥治療相比聯合用藥雖然可以使無進展生存時間獲益，但并未影響總生存時間并且還增加了藥物毒性，因此暫時還不鼓勵一代 EGFR-TKI 聯合貝伐珠單抗作為一線治療使用，還需要更多的數據來證實聯合療法的優劣程度。
Noronha 等[26]在攜帶 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者中開展了一項Ⅲ期隨機試驗，旨在評估吉非替尼聯合卡鉑及培美曲塞相比單藥吉非替尼的療效，中位隨訪時間是 17 個月，吉非替尼聯合化療組的無進展生存時間（16 個月 vs. 8 個月，P<0.001）及總生存時間（未達到 vs. 17 個月，P<0.001）相比單獨使用吉非替尼都顯著延長，但在聯合治療組也更容易出現 3 級及以上與藥物相關不良事件（51% vs. 25%，P<0.001）。所有 EGFR-TKI 單藥與基于鉑的雙藥化療進行比較的試驗均顯示了無進展生存時間的獲益，但由于交叉在內的多種因素，均未顯示總生存時間獲益[5-6, 11-12, 15, 27-28]。而此試驗中吉非替尼聯合化療的方案是唯一一個相比 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌標準治療延長了總生存時間的方案，因此吉非替尼聯合培美曲塞和卡鉑很有可能成為 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌新的一線標準治療方案。但是由于奧西替尼是首選藥物，因此還必須對奧西替尼聯合用藥與單藥奧西替尼進行研究。我們期待會有更好的試驗數據。
除了以上藥物之外，達可替尼作為新的二代 EGFR-TKI 已在美國獲準用于EGFR突變晚期非小細胞肺癌的一線治療。ARCHER 1050 試驗[29-30]比較了達可替尼與吉非替尼的療效，達可替尼無進展生存時間顯著獲益（14.7 個月 vs. 9.2 個月，P<0.0001），更長時間的隨訪表明其總生存時間也顯著提高（34.1 個月 vs. 26.8 個月），但是達可替尼更容易發生 3 級及以上毒性反應。
2 棘皮動物微管結合蛋白 4（echinoderm microtubule associated protein-like 4，EML4）與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合
在大約 4%～5% 的非小細胞肺癌中存在 EML4-ALK 的融合，不吸煙者和年輕患者中更常見[31]。攜帶 ALK 融合基因的絕大多數組織學類型是腺癌，雖然很少見，但已在鱗狀細胞癌中報道了 ALK 重排[32-33]。在具有與 EGFR 突變相關的臨床特征但 EGFR 突變陰性的非小細胞肺癌患者中，多達 1/3 的患者可能攜帶 ALK 融合癌基因[34]。ALK 融合陽性腫瘤對以 ALK 為靶點的抑制劑治療高度敏感，因此在非小細胞肺癌中篩選此融合基因非常重要。現 FDA 批準用于 ALK 融合晚期非小細胞肺癌包括根據包括阿來替尼、克唑替尼及色瑞替尼。
2.1 克唑替尼
克唑替尼是第一個用于 ALK 陽性的靶向藥物，在一線治療及以后的治療中，均獲得了比化療更好的療效[35-37]。其經典的 PROFILE 1014 試驗[35]表明克唑替尼在 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌患者中優于標準一線培美曲加鉑化療，試驗納入了 343 例晚期 ALK 陽性非鱗非小細胞肺癌，隨機分為克唑替尼治療組和培美曲塞聯合順鉑化療組，客觀有效率分別為 74% 和 45%（P<0.001），且克唑替尼治療組無進展生存期有所獲益（10.09 個月 vs. 7 個月，P<0.001）。
2.2 阿來替尼
阿來替尼是 ALK 的高選擇性抑制劑，在治療 ALK 陽性非小細胞肺癌中顯示了良好的全身及中樞神經系統的療效，已獲得 FDA 的批準成為 ALK 陽性轉移性非小細胞肺癌患者一線治療。J-ALEX 試驗[38]納入 207 例 ALK 陽性，既往未接受過化療或只接受過一次化療的非小細胞肺癌患者，隨機分為阿來替尼組或克唑替尼組，在中期分析中，阿來替尼組中未達到中位無進展生存時間，克唑替尼組中位無進展生存時間為 10.2 個月，表明阿來替尼有生存獲益。但是由于 J-ALEX 試驗只在日本招募患者，且使用阿來替尼的劑量低于日本以外國家的批準劑量，使得這個試驗的結果是否廣泛適用存在爭議。ALEX 試驗[39]排除了這一限制，該試驗納入了 303 例未接受治療的 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分為阿來替尼組及克唑替尼組，阿來替尼組中位隨訪時間 18.6 個月，41% 的患者發生了疾病進展或死亡，克唑替尼治療組中位隨訪時間 17.6 個月，68% 的患者發生了疾病進展或死亡，12 個月的無事件生存率阿來替尼組顯著獲益（68.4%vs. 48.7%，P<0.001），此外，阿來替尼組共有 18 例（12%）患者有中樞神經系統進展，而克唑替尼組有 68 例（45%）患者有中樞神經系統進展事件。在對 ALEX 試驗[40]繼續隨訪時發現，阿來替尼組中位無進展生存時間顯著延長（34.8 個月 vs. 10.9 個月），結果認為與克唑替尼相比，阿來替尼在治療 ALK 陽性非小細胞肺癌中具有較好的療效和較低的毒性。在另一項Ⅲ期研究 ALESIA 試驗[41]的初步結果中，也得到了類似 J-ALEX 試驗和 ALEX 試驗的結果，認為阿來替尼相比克唑替尼療效更好，毒性更小，中樞神經系統獲益更大。
2.3 其他藥物
色瑞替尼是第二代 ALK抑制劑，療效比克唑替尼更強，已證實其在 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌中具有比化療更好的療效[42]。
布吉替尼也是第二代 ALK抑制劑，在用于 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者時顯示出了比克唑替尼更好的生存獲益度與中樞神經系統反應性[43]，對克唑替尼難治性的 ALK 陽性非小細胞肺癌療效顯著，并且用于一線治療時也有與阿來替尼相當的療效，但因為缺乏直接比較，還需要進一步的數據與批準，才能優先于阿來替尼用于未經治療的患者。阿來替尼、色瑞替尼、布吉替尼均已被 FDA 批準用于 ALK 陽性轉移性非小細胞肺癌的患者。而根據 ALEX 試驗在內的臨床數據，研究人員建議將阿來替尼用于那些新診斷為 ALK 陽性非小細胞肺癌患者的一線治療。其他可接受的選擇包括色瑞替尼和布吉替尼，在這兩種藥物之間，基于全身和顱內功效以及耐受性，布吉替尼是首選。
3 ROS1 重排
ROS1 是一種受體酪氨酸激酶，可通過與其他基因之間的遺傳易位，在 1%～2% 的非小細胞肺癌中充當驅動癌基因，具有與 ALK 融合相似的臨床特征[44]。FDA 批準恩曲替尼及克唑替尼作為 ROS1 重排晚期一線非小細胞肺癌用藥。
3.1 克唑替尼
克唑替尼是可同時作為 ALK、ROS1 和 MET 的抑制劑。一項將克唑替尼用于 53 例 ROS1 重排陽性的晚期非小細胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗，結果發現客觀緩解率為 72%（6 例完全緩解和 32 例部分緩解），中位療效持續時間為 25 個月，中位無進展生存時間和總生存時間分別為 19.3 個月和 51 個月[45-46]。在另一項Ⅱ期臨床試驗中，對克唑替尼在 127 例 ROS1 陽性非小細胞肺癌的東亞患者的療效及安全性進行評估，觀察到了與Ⅰ期試驗相似的緩解率，中位無進展生存期為 15.9 個月，證實了克唑替尼在東亞人群 ROS1 陽性晚期非小細胞肺癌患者中具有持久的作用療效和臨床意義[47]。但是克唑替尼的中樞神經系統活性較差[48]。
3.2 恩曲替尼
恩曲替尼是一種強效的ROS1 抑制劑，在 ROS1 陽性且未使用克唑替尼患者中顯示出中樞神經系統活性，可用于原發或繼發的顱內轉移[49]。對于無癥狀的小病灶腦轉移患者，可繼續使用恩曲替尼，如果不可用，則換為克唑替尼，并密切監測癥狀和腦成像[47]。恩曲替尼已被批準用于 ROS1 陽性的非小細胞肺癌中，基于其出色的整體療效和在中樞神經系統中的活性，它是 ROS1 陽性非小細胞肺癌及腦轉移患者的首選一線治療方案。現由于 ROS1 融合及 ALK 重排高度的同源性，其他 ALK 抑制劑也正在 ROS1 陽性非小細胞肺癌中進行臨床試驗[50-51]，期待出現更好的結果。
4 BRAF 突變
在 1%～2% 的非小細胞肺癌中可以觀察到 BRAF 突變，類似于黑色素瘤的發病機制，絕大多數（57%）突變出現在 15 外顯子的 V600 位置，也可以出現在此結構域外，通常與吸煙史有關[52-53]。對于患有晚期非小細胞肺癌的患者，與非 V600 突變相比，具有 V600 突變的患者的預后明顯更好（3 年生存率，分別為 24% 和 0%）[54]。在一項將維羅非尼用于除黑色素瘤以外 BRAF V600E 突變陽性患者的臨床試驗中[55]，觀察到在非小細胞肺癌隊列中，有效率為 42%［95% 置信區間（20，67）］，中位無進展生存期為 7.3 個月，總生存時間達到。在一項正在進行的將達拉非尼用于 BRAF V600E 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗中[56]，納入了 6 例之前未接受治療的患者以及 78 例接受過全身治療的患者，未接受治療的 6 例患者中有 4 例有客觀緩解，有 1 例死于顱內出血，研究人員認為是藥物所致，在接受過治療的 78 例患者中，33%［95% 置信區間（23，45）］患者達到了研究者評估的總體緩解，84 例患者中有 35 例（42%）發生嚴重不良事件。以上兩個試驗表明維羅替尼和達拉非尼可以作為此類患者的一個治療選擇。
一項將達拉非尼及曲美替尼聯合用藥的Ⅱ期臨床試驗[57]，納入了 36 例未接受治療的 BRAF V600E 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者，影像學總體緩解率為 64%［95% 置信區間（46，79）］，其中包括 2 例完全緩解和 21 例部分緩解，經研究者評估中位無進展生存時間為 10.9 個月，所有患者均出現了一個或多個不同程度的不良事件，25 例（69%）有一個或多個 3 級以上不良事件。達拉非尼及曲美替尼已被 FDA 批準用于化療后進展的 BRAF V600E 突變陽性的患者，而基于聯合用藥的試驗數據，研究人員認為與黑色素瘤一樣，聯合治療可能比單藥治療獲益更高。
5 神經營養因子受體絡氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）融合
NTRK 融合發生在許多類型的腫瘤中，在非小細胞肺癌中約占 1%。對于先前接受過全身治療的 NTRK 融合的晚期患者非小細胞肺癌，推薦使用拉羅替尼或恩曲替尼。拉羅替尼[58-59]及恩曲替尼[60]在 NTRK 融合陽性的惡性腫瘤患者中的療效已在幾個早期臨床試驗中得到證實，但是并沒有將其用于一線治療的證據，因此，對于接受全身治療后進展的 NTRK 融合陽性的晚期非小細胞肺癌患者，FDA 批準可使用拉羅替尼及恩曲替尼。隨著更多臨床試驗的開展，這些藥物可能會成為一線治療的選擇。
6 其他異常突變
除了上述的驅動突變，還發現了其他的暫未未獲得靶向治療批準的驅動突變，對于這些突變 NCCN 建議可使用在其他適應證中批準的靶向藥物，或在開展臨床試驗。
6.1 人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）突變
在 1%～3% 的非小細胞肺癌腫瘤中檢測到 HER2 突變[61]。病例系列研究或早期臨床試驗表明，具有 HER2 突變的肺癌患者可能對基于曲妥珠單抗的治療方案有反應[62-63]。盡管并沒有將針對HER2 的治療納入針對 HER2 突變肺患者的標準一線治療，但仍鼓勵此類患者參加抗HER2 治療的臨床試驗。
6.2 MET 異常
MET 是肝細胞生長因子酪氨酸激酶受體。MET 異常包括MET 外顯子 14 跳躍突變（在 3% 的肺腺癌和 20% 的肺肉瘤樣癌中表達），MET 基因擴增（在未治療的非小細胞肺癌中占 2%～4%）以及 MET 和 EGFR 融合突變（在對 EGFR-TKI 抑制劑具有耐藥性的 EGFR 突變腫瘤占 5%～20%）[64-66]。克唑替尼[67]和卡博替尼[68]正在作為 MET 異常的抑制劑開展臨床試驗中，初步證實可獲益。
6.3 RET 重排
RET 重排已在 1%～2% 的腺癌中發現，在年輕和從不吸煙的患者中更常見[69-70]。根據一些臨床試驗，研究人員建議接受全身治療后進展的 RET 重排的晚期非小細胞肺癌患者，可使用卡博替尼[71]、凡德他尼[72]等治療。
7 小結
現具有 EGFR 突變、ALK 融合、ROS1 重排及 BRAF 異常的晚期非小細胞肺癌已經具備了推薦的一線靶向治療藥物，對非小細胞肺癌中驅動基因進一步了解使越來越多的靶向藥物得以開發，正在研究的靶點還包括了 RAS 突變、PIK3CA、AKT1、PTEN 改變等。仔細的對腫瘤進行分子分析是必要的，這可以確保每個患者接受最有效的治療，而在做出每個治療決定之前，也可以推薦讓患者參加臨床試驗。靶向治療為非小細胞肺癌患者提供了有效和有針對性的選擇，個性化治療為每位患者提供延長生存期的最大可能性。
肺癌目前仍是全球癌癥致死的主要原因。肺癌的治療取決于患者的組織病理類型、分期、分子分型以及對患者身體狀況的評估。在肺癌的常見亞型中，非小細胞肺癌占 85%[1]。晚期非小細胞肺癌的全身治療需要根據特定的生物標志物進行選擇，因此，所有非小細胞肺癌患者都應進行分子突變和程序性死亡配體 1 蛋白表達檢測。針對驅動突變的篩選已成為非小細胞肺癌診斷工作中越來越標準的部分，晚期非小細胞肺癌患者都推薦進行基因檢測，以判斷是否有驅動基因的突變[2]。隨著對非小細胞肺癌致病基因改變認識的提高，許多靶向治療的新藥已被開發，本文就晚期非小細胞肺癌的靶向治療進展做一綜述，旨在以循證醫學證據為具有致病突變靶點的非小細胞肺癌患者提供優化的治療方案。
1 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變
2004 年 EGFR 突變的發現建立了非小細胞肺癌新的分子分型模式，改變了非小細胞肺癌的標準治療方法。在美國，約 15% 的肺腺癌患者可檢測出 EGFR 突變，在女性和非吸煙者中更常見[3]。亞洲人群中，EGFR 突變的發生率則更高，PIONEER 研究[4]分析了亞洲 7 個地區（中國大陸、中國香港、印度、菲律賓、中國臺灣、泰國、越南）的 1 482 例腺癌患者的腫瘤，晚期肺腺癌患者的 EGFR 突變的發生率高達 51.4%；盡管 EGFR 突變在女性和非吸煙者中更為常見，但在經常吸煙的人群中，這一比例仍有 37%，因此在男性以及經常吸煙者中也應進行 EGFR 突變檢測。可以說，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的出現給晚期非小細胞肺癌患者帶來了新的希望。美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）現批準用于用于 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌一線治療的 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧西替尼。
1.1 吉非替尼
IPASS 試驗[5-6]是第一確定 EGFR-TKI 與化學治療（化療）相比可以使伴有 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者生存獲益的大型隨機臨床試驗，該試驗納入了 1 217 例東亞地區的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分配到吉非替尼治療組或卡鉑聯合紫杉醇聯合化療組，結果發現與化療組相比，吉非替尼組的無進展生存時間明顯更好（12 個月疾病無進展生存率分別為 25% vs. 7%），總生存時間差異無統計學意義［中位總生存時間分別為 18.8 個月 vs. 17.4 個月，危險比 0.90，95% 置信區間（0.79，1.02）］。進一步分析發現總體效益主要由 EGFR 突變的亞組患者驅動，因此對 EGFR 突變亞組再分析，發現對于有 EGFR 突變的患者，相比化療組吉非替尼顯著延長了無進展生存時間（中位無進展生存時間為 9.5 個月 vs. 6.3 個月），但總生存時間并未獲益（兩組中位總生存時間均為 22 個月）。而對于沒有 EGFR 突變的亞組患者，吉非替尼組的無進展生存時間則明顯縮短［中位無進展生存時間為 1.5 個月 vs.6.5 個月，危險比 2.85，95% 置信區間（2.05，3.95）］，總生存時間差異無統計學意義（中位總生存時間為 11.2 個月 vs. 12.7 個月）。另外幾項Ⅲ期隨機對照臨床試驗[6-9]，也得到了類似 IPASS 試驗的結果，表明在 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者中，與接受標準化療相比，吉非替尼可以改善無進展生存期，且毒性可接受，可以作為一線治療推薦。至此，晚期非小細胞肺癌患者有了新的治療選擇，IPASS 試驗結果發表之前，晚期非小細胞肺癌患者一線治療以化療為主，而現在，美國國家綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）推薦 EGFR-TKI 作為 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者的一線治療。
1.2 厄洛替尼
在 EGFR 突變的肺癌患者中進行的幾項隨機試驗已將厄洛替尼與化療進行了比較，均證明了厄洛替尼可以使無進展生存時間獲益，但對總生存時間無益處。OPTIMAL 試驗[10-11]是第一個將厄洛替尼作為晚期非小細胞肺癌患者一線治療與化療相比較的多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗，該試驗納入了中國 22 個中心的 165 例 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分為 2 組，83 例接受厄洛替尼治療，82 例接受吉西他濱加卡鉑治療，結果發現厄洛替尼組的患者無進展生存時間顯著優于化療組（13.1 個月 vs. 4.6 個月，P<0.000 1），并且化療組還具有更高的 3 級及以上毒性反應。但是繼續隨訪發現，厄洛替尼組與化療組的總生存時間明顯差異（22.8 個月 vs. 27.2 個月，P=0.2663）。EURTAC 試驗[12]在是在歐洲開展的Ⅲ期多中心隨機臨床試驗，納入了 174 例 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者，患者被隨機分配到厄洛替尼組或以鉑類為基礎的雙藥聯合化療組，結果同樣表明與化療組相比，厄洛替尼組可提高無進展生存時間（9.7 個月 vs. 5.2 個月，P<0.000 1）。以上經典試驗奠定了厄洛替尼作為晚期非小細胞肺癌一線治療推薦的基礎，且也有試驗數據表明，吉非替尼與厄洛替尼療效相當[13-14]。
1.3 阿法替尼
阿法替尼為第二代 EGFR-TKI，與第一代 EGFR-TKI 相比，它與EGFR結合后具有不可逆的特點。LUX-Lung 3 試驗[15-16]將所有納入患者中的 345 例患者隨機分為阿法替尼組和順鉑聯合培美曲塞化療組，結果發現阿法替尼組無進展生存時間明顯獲益（11.1 個月 vs. 6.9 個月，P=0.001），同時發現 2 個突變亞組 19 外顯子缺失與 21 外顯子 L858R 突變的無進展生存時間也存在差異（13.9 個月 vs. 6.9 個月，P=0.001），結論認為 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者中，與標準雙藥化療相比，阿法替尼可使患者生存獲益，并可顯著改善疾病癥狀，提高患者生活質量，尤其是對于 19 外顯子缺失這一亞組更有意義。LUX-Lung 6 試驗[17]比較了阿法替尼與順鉑聯合吉西他濱化療在 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者中的療效，同樣發現阿法替尼可顯著提高無進展生存時間（11 個月 vs. 5.6 個月，P<0.000 1），并且同時具有安全性及可耐受性。為了評估阿法替尼對 EGFR 突變陽性肺癌患者總體生存時間的影響，進一步分析了 LUX-Lung 3 試驗及 LUX-Lung 6 兩項試驗的數據，發現對于 19 外顯子缺失這一突變亞組的患者，總體生存時間有顯著獲益（LUX-Lung 3 試驗：33.3 個月 vs. 23.1 個月，P=0.015；LUX-Lung 6 試驗：31.4 個月 vs. 18.4 個月，P=0.015），但是并沒有改善總人群的總體生存時間[18]。此外，LUX-Lung 7 試驗[19-20]比較了阿法替尼和吉非替尼在EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者中的療效，阿法替尼無進展生存時間為 11 個月，吉非替尼為 10.9 個月（P=0.017），總生存時間分別為 27.9 個月和 24.5 個月（P=0.258），接受阿法替尼治療的患者中有 11% 發生了與治療相關的嚴重不良事件，接受吉非替尼治療的患者只有 4%。因此，在將阿法替尼作為治療推薦時，患者的突變亞型以及耐受度都應該納入考慮的范圍。
1.4 奧西替尼
奧西替尼是第三代不可逆的 EGFR-TKI，因其可抑制 EGFR-T790M 耐藥突變，被批準作為一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥后的繼續治療藥物[21]，現在基于奧西替尼各項臨床試驗數據，它已被 FDA 推薦用于 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的首選一線治療用藥。FLAURA 試驗[22]嘗試將奧西替尼用作 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的一線治療，對照組使用標準的吉非替尼或厄洛替尼治療，結果發現奧西替尼無進展生存時間明顯獲益（18.9 個月 vs. 10.2 個月，P<0.001），療效作用時間也有所延長（17.2 個月 vs. 8.5 個月），而出現 3 級及以上毒性反應的概率更低。基于 FLAURA 試驗的結果，NCCN 推薦奧西替尼作為晚期非小細胞肺癌患者中 EGFR 突變的首選一線藥物，但使用奧西替尼作為首選用藥的同時也帶來了問題，如果奧西替尼出現耐藥，將用什么作為可使用的二線靶向藥物。
1.5 聯合用藥
盡管已經確定了分子靶點，并使用了與靶點特異性結合的藥物，但治愈和長期緩解仍然是無法實現的。幾乎一半的 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌患者在使用第一代或第二代 EGFR-TKI 單藥治療 1 年后會出產生耐藥，有兩種主要的耐藥機制：一種是耐藥基因 T790M 的出現，它阻止了 TKI 與EGFR的結合；另一種是旁路通路的上調，激活下游信號的通道放大[23]。出現 EGFR-TKI 耐藥后，如何進一步選擇治療方案是研究人員關注的焦點，因此也嘗試了各種方法來減少耐藥性的出現，EGFR-TKI 與其他藥物的聯合用就是方案之一。
J025567 試驗[24]是一項旨在研究厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與單獨使用埃羅替尼在 EGFR 突變陽性的非鱗非小細胞肺癌患者中的療效和安全性的多中心Ⅱ期試驗，結果表明聯合治療使無進展生存時間獲益（16 個月 vs. 9.7 個月，P=0.001 5），但是聯合治療也更容易出現 3 級以上藥物毒性反應（88%vs. 46%），其中分別有 23% 的患者出現了高血壓，7% 的患者出現蛋白尿；在后續初步報道中，兩組的總生存時間均為 47 個月。另外，一項對 228 例 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗中期結果也表明，與單獨使用厄洛替尼相比，厄洛替尼與貝伐單抗雙藥聯合可改善無進展生存期（13.3 個月 vs. 16.8 個月，P=0.016），但在聯合用藥組的 112 例患者中有 98 例（88%）出現 3 級及以上的不良反應，因此，此方案還需要長時間的隨訪，結合生存時間與生存質量來加以評估[25]。厄洛替尼與貝伐單抗聯合用藥已獲歐洲藥品管理局批準可使用于 EGFR 突變陽性的晚期非小細胞肺癌，但是考慮到與 EGFR-TKI 單藥治療相比聯合用藥雖然可以使無進展生存時間獲益，但并未影響總生存時間并且還增加了藥物毒性，因此暫時還不鼓勵一代 EGFR-TKI 聯合貝伐珠單抗作為一線治療使用，還需要更多的數據來證實聯合療法的優劣程度。
Noronha 等[26]在攜帶 EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者中開展了一項Ⅲ期隨機試驗，旨在評估吉非替尼聯合卡鉑及培美曲塞相比單藥吉非替尼的療效，中位隨訪時間是 17 個月，吉非替尼聯合化療組的無進展生存時間（16 個月 vs. 8 個月，P<0.001）及總生存時間（未達到 vs. 17 個月，P<0.001）相比單獨使用吉非替尼都顯著延長，但在聯合治療組也更容易出現 3 級及以上與藥物相關不良事件（51% vs. 25%，P<0.001）。所有 EGFR-TKI 單藥與基于鉑的雙藥化療進行比較的試驗均顯示了無進展生存時間的獲益，但由于交叉在內的多種因素，均未顯示總生存時間獲益[5-6, 11-12, 15, 27-28]。而此試驗中吉非替尼聯合化療的方案是唯一一個相比 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌標準治療延長了總生存時間的方案，因此吉非替尼聯合培美曲塞和卡鉑很有可能成為 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌新的一線標準治療方案。但是由于奧西替尼是首選藥物，因此還必須對奧西替尼聯合用藥與單藥奧西替尼進行研究。我們期待會有更好的試驗數據。
除了以上藥物之外，達可替尼作為新的二代 EGFR-TKI 已在美國獲準用于EGFR突變晚期非小細胞肺癌的一線治療。ARCHER 1050 試驗[29-30]比較了達可替尼與吉非替尼的療效，達可替尼無進展生存時間顯著獲益（14.7 個月 vs. 9.2 個月，P<0.0001），更長時間的隨訪表明其總生存時間也顯著提高（34.1 個月 vs. 26.8 個月），但是達可替尼更容易發生 3 級及以上毒性反應。
2 棘皮動物微管結合蛋白 4（echinoderm microtubule associated protein-like 4，EML4）與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合
在大約 4%～5% 的非小細胞肺癌中存在 EML4-ALK 的融合，不吸煙者和年輕患者中更常見[31]。攜帶 ALK 融合基因的絕大多數組織學類型是腺癌，雖然很少見，但已在鱗狀細胞癌中報道了 ALK 重排[32-33]。在具有與 EGFR 突變相關的臨床特征但 EGFR 突變陰性的非小細胞肺癌患者中，多達 1/3 的患者可能攜帶 ALK 融合癌基因[34]。ALK 融合陽性腫瘤對以 ALK 為靶點的抑制劑治療高度敏感，因此在非小細胞肺癌中篩選此融合基因非常重要。現 FDA 批準用于 ALK 融合晚期非小細胞肺癌包括根據包括阿來替尼、克唑替尼及色瑞替尼。
2.1 克唑替尼
克唑替尼是第一個用于 ALK 陽性的靶向藥物，在一線治療及以后的治療中，均獲得了比化療更好的療效[35-37]。其經典的 PROFILE 1014 試驗[35]表明克唑替尼在 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌患者中優于標準一線培美曲加鉑化療，試驗納入了 343 例晚期 ALK 陽性非鱗非小細胞肺癌，隨機分為克唑替尼治療組和培美曲塞聯合順鉑化療組，客觀有效率分別為 74% 和 45%（P<0.001），且克唑替尼治療組無進展生存期有所獲益（10.09 個月 vs. 7 個月，P<0.001）。
2.2 阿來替尼
阿來替尼是 ALK 的高選擇性抑制劑，在治療 ALK 陽性非小細胞肺癌中顯示了良好的全身及中樞神經系統的療效，已獲得 FDA 的批準成為 ALK 陽性轉移性非小細胞肺癌患者一線治療。J-ALEX 試驗[38]納入 207 例 ALK 陽性，既往未接受過化療或只接受過一次化療的非小細胞肺癌患者，隨機分為阿來替尼組或克唑替尼組，在中期分析中，阿來替尼組中未達到中位無進展生存時間，克唑替尼組中位無進展生存時間為 10.2 個月，表明阿來替尼有生存獲益。但是由于 J-ALEX 試驗只在日本招募患者，且使用阿來替尼的劑量低于日本以外國家的批準劑量，使得這個試驗的結果是否廣泛適用存在爭議。ALEX 試驗[39]排除了這一限制，該試驗納入了 303 例未接受治療的 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分為阿來替尼組及克唑替尼組，阿來替尼組中位隨訪時間 18.6 個月，41% 的患者發生了疾病進展或死亡，克唑替尼治療組中位隨訪時間 17.6 個月，68% 的患者發生了疾病進展或死亡，12 個月的無事件生存率阿來替尼組顯著獲益（68.4%vs. 48.7%，P<0.001），此外，阿來替尼組共有 18 例（12%）患者有中樞神經系統進展，而克唑替尼組有 68 例（45%）患者有中樞神經系統進展事件。在對 ALEX 試驗[40]繼續隨訪時發現，阿來替尼組中位無進展生存時間顯著延長（34.8 個月 vs. 10.9 個月），結果認為與克唑替尼相比，阿來替尼在治療 ALK 陽性非小細胞肺癌中具有較好的療效和較低的毒性。在另一項Ⅲ期研究 ALESIA 試驗[41]的初步結果中，也得到了類似 J-ALEX 試驗和 ALEX 試驗的結果，認為阿來替尼相比克唑替尼療效更好，毒性更小，中樞神經系統獲益更大。
2.3 其他藥物
色瑞替尼是第二代 ALK抑制劑，療效比克唑替尼更強，已證實其在 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌中具有比化療更好的療效[42]。
布吉替尼也是第二代 ALK抑制劑，在用于 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者時顯示出了比克唑替尼更好的生存獲益度與中樞神經系統反應性[43]，對克唑替尼難治性的 ALK 陽性非小細胞肺癌療效顯著，并且用于一線治療時也有與阿來替尼相當的療效，但因為缺乏直接比較，還需要進一步的數據與批準，才能優先于阿來替尼用于未經治療的患者。阿來替尼、色瑞替尼、布吉替尼均已被 FDA 批準用于 ALK 陽性轉移性非小細胞肺癌的患者。而根據 ALEX 試驗在內的臨床數據，研究人員建議將阿來替尼用于那些新診斷為 ALK 陽性非小細胞肺癌患者的一線治療。其他可接受的選擇包括色瑞替尼和布吉替尼，在這兩種藥物之間，基于全身和顱內功效以及耐受性，布吉替尼是首選。
3 ROS1 重排
ROS1 是一種受體酪氨酸激酶，可通過與其他基因之間的遺傳易位，在 1%～2% 的非小細胞肺癌中充當驅動癌基因，具有與 ALK 融合相似的臨床特征[44]。FDA 批準恩曲替尼及克唑替尼作為 ROS1 重排晚期一線非小細胞肺癌用藥。
3.1 克唑替尼
克唑替尼是可同時作為 ALK、ROS1 和 MET 的抑制劑。一項將克唑替尼用于 53 例 ROS1 重排陽性的晚期非小細胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗，結果發現客觀緩解率為 72%（6 例完全緩解和 32 例部分緩解），中位療效持續時間為 25 個月，中位無進展生存時間和總生存時間分別為 19.3 個月和 51 個月[45-46]。在另一項Ⅱ期臨床試驗中，對克唑替尼在 127 例 ROS1 陽性非小細胞肺癌的東亞患者的療效及安全性進行評估，觀察到了與Ⅰ期試驗相似的緩解率，中位無進展生存期為 15.9 個月，證實了克唑替尼在東亞人群 ROS1 陽性晚期非小細胞肺癌患者中具有持久的作用療效和臨床意義[47]。但是克唑替尼的中樞神經系統活性較差[48]。
3.2 恩曲替尼
恩曲替尼是一種強效的ROS1 抑制劑，在 ROS1 陽性且未使用克唑替尼患者中顯示出中樞神經系統活性，可用于原發或繼發的顱內轉移[49]。對于無癥狀的小病灶腦轉移患者，可繼續使用恩曲替尼，如果不可用，則換為克唑替尼，并密切監測癥狀和腦成像[47]。恩曲替尼已被批準用于 ROS1 陽性的非小細胞肺癌中，基于其出色的整體療效和在中樞神經系統中的活性，它是 ROS1 陽性非小細胞肺癌及腦轉移患者的首選一線治療方案。現由于 ROS1 融合及 ALK 重排高度的同源性，其他 ALK 抑制劑也正在 ROS1 陽性非小細胞肺癌中進行臨床試驗[50-51]，期待出現更好的結果。
4 BRAF 突變
在 1%～2% 的非小細胞肺癌中可以觀察到 BRAF 突變，類似于黑色素瘤的發病機制，絕大多數（57%）突變出現在 15 外顯子的 V600 位置，也可以出現在此結構域外，通常與吸煙史有關[52-53]。對于患有晚期非小細胞肺癌的患者，與非 V600 突變相比，具有 V600 突變的患者的預后明顯更好（3 年生存率，分別為 24% 和 0%）[54]。在一項將維羅非尼用于除黑色素瘤以外 BRAF V600E 突變陽性患者的臨床試驗中[55]，觀察到在非小細胞肺癌隊列中，有效率為 42%［95% 置信區間（20，67）］，中位無進展生存期為 7.3 個月，總生存時間達到。在一項正在進行的將達拉非尼用于 BRAF V600E 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗中[56]，納入了 6 例之前未接受治療的患者以及 78 例接受過全身治療的患者，未接受治療的 6 例患者中有 4 例有客觀緩解，有 1 例死于顱內出血，研究人員認為是藥物所致，在接受過治療的 78 例患者中，33%［95% 置信區間（23，45）］患者達到了研究者評估的總體緩解，84 例患者中有 35 例（42%）發生嚴重不良事件。以上兩個試驗表明維羅替尼和達拉非尼可以作為此類患者的一個治療選擇。
一項將達拉非尼及曲美替尼聯合用藥的Ⅱ期臨床試驗[57]，納入了 36 例未接受治療的 BRAF V600E 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者，影像學總體緩解率為 64%［95% 置信區間（46，79）］，其中包括 2 例完全緩解和 21 例部分緩解，經研究者評估中位無進展生存時間為 10.9 個月，所有患者均出現了一個或多個不同程度的不良事件，25 例（69%）有一個或多個 3 級以上不良事件。達拉非尼及曲美替尼已被 FDA 批準用于化療后進展的 BRAF V600E 突變陽性的患者，而基于聯合用藥的試驗數據，研究人員認為與黑色素瘤一樣，聯合治療可能比單藥治療獲益更高。
5 神經營養因子受體絡氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）融合
NTRK 融合發生在許多類型的腫瘤中，在非小細胞肺癌中約占 1%。對于先前接受過全身治療的 NTRK 融合的晚期患者非小細胞肺癌，推薦使用拉羅替尼或恩曲替尼。拉羅替尼[58-59]及恩曲替尼[60]在 NTRK 融合陽性的惡性腫瘤患者中的療效已在幾個早期臨床試驗中得到證實，但是并沒有將其用于一線治療的證據，因此，對于接受全身治療后進展的 NTRK 融合陽性的晚期非小細胞肺癌患者，FDA 批準可使用拉羅替尼及恩曲替尼。隨著更多臨床試驗的開展，這些藥物可能會成為一線治療的選擇。
6 其他異常突變
除了上述的驅動突變，還發現了其他的暫未未獲得靶向治療批準的驅動突變，對于這些突變 NCCN 建議可使用在其他適應證中批準的靶向藥物，或在開展臨床試驗。
6.1 人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）突變
在 1%～3% 的非小細胞肺癌腫瘤中檢測到 HER2 突變[61]。病例系列研究或早期臨床試驗表明，具有 HER2 突變的肺癌患者可能對基于曲妥珠單抗的治療方案有反應[62-63]。盡管并沒有將針對HER2 的治療納入針對 HER2 突變肺患者的標準一線治療，但仍鼓勵此類患者參加抗HER2 治療的臨床試驗。
6.2 MET 異常
MET 是肝細胞生長因子酪氨酸激酶受體。MET 異常包括MET 外顯子 14 跳躍突變（在 3% 的肺腺癌和 20% 的肺肉瘤樣癌中表達），MET 基因擴增（在未治療的非小細胞肺癌中占 2%～4%）以及 MET 和 EGFR 融合突變（在對 EGFR-TKI 抑制劑具有耐藥性的 EGFR 突變腫瘤占 5%～20%）[64-66]。克唑替尼[67]和卡博替尼[68]正在作為 MET 異常的抑制劑開展臨床試驗中，初步證實可獲益。
6.3 RET 重排
RET 重排已在 1%～2% 的腺癌中發現，在年輕和從不吸煙的患者中更常見[69-70]。根據一些臨床試驗，研究人員建議接受全身治療后進展的 RET 重排的晚期非小細胞肺癌患者，可使用卡博替尼[71]、凡德他尼[72]等治療。
7 小結
現具有 EGFR 突變、ALK 融合、ROS1 重排及 BRAF 異常的晚期非小細胞肺癌已經具備了推薦的一線靶向治療藥物，對非小細胞肺癌中驅動基因進一步了解使越來越多的靶向藥物得以開發，正在研究的靶點還包括了 RAS 突變、PIK3CA、AKT1、PTEN 改變等。仔細的對腫瘤進行分子分析是必要的，這可以確保每個患者接受最有效的治療，而在做出每個治療決定之前，也可以推薦讓患者參加臨床試驗。靶向治療為非小細胞肺癌患者提供了有效和有針對性的選擇，個性化治療為每位患者提供延長生存期的最大可能性。