引用本文： 周汶靜, 王念, 巫麗娟, 宋佳佳, 彭武, 應斌武. IL-23R 基因單核苷酸多態性與中國西南地區漢族人群肺結核易感性的相關性研究. 華西醫學, 2019, 34(8): 863-869. doi: 10.7507/1002-0179.201907066 復制
根據世界衛生組織最新的全球結核病報告，2017 年我國的新發結核病例數約為 88.9 萬，在全球 22 個結核高負擔國家中位居第二[1]。世界上約有 1/3 的人口感染了結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB），但由于個體差異，只有 5%～10% 發展為活動性結核病[2]。宿主遺傳因素對 MTB 感染的轉歸起重要作用[3]。其中單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是一種研究最為廣泛的分子遺傳標志物。近年來，探討免疫相關基因 SNP 在結核發病過程中的作用已成為結核感染研究中的一個重要方向。白細胞介素（interleukin，IL）在機體與 MTB 的免疫應答中發揮重要作用。IL-23 由 Oppmann 等[4]于 2000 年發現，為 IL-12 家族新員，主要由巨噬細胞和樹突狀細胞分泌。IL-23 在機體與 MTB 的相互作用中起重要作用。體外實驗表明，MTB 可誘導單核細胞來源的樹突狀細胞和人肺泡巨噬細胞產生 IL-23[5]。體內研究發現結核病患者血清中 IL-23 亞單位 IL-12p40 水平高于健康對照，且在抗結核治療后降低[6]。IL-23 通過與其對應的受體相結合而發揮生物學作用，IL-23R 為 IL-23 受體復合物的重要組成部分[7]，IL-23R 基因編碼 IL-23R。研究表明，IL-23R 基因多態性與免疫炎癥疾病的易感性相關，如類風濕性關節炎、克羅恩病、麻風病等[8-10]。但 IL-23R 基因多態性與肺結核易感性的相關報道則少見，且這些研究納入的樣本量均較少，結論不一致。再者，目前尚無針對中國西南地區漢族肺結核病人群的相關報道。本研究首次納入中國西南地區漢族人群，對 IL-23R 基因的 5 個 SNP 進行分型，并對它們與肺結核之間的相關性進行研究。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
招募 2014 年 1 月—2016 年 2 月于四川大學華西醫院就診的漢族肺結核病患者 680 例為研究對象（肺結核組）；并收集同期該院漢族健康人群 680 例為健康對照（健康對照組）。肺結核組納入標準（全部滿足）：① 中國西南地區的漢族人群；② 符合我國肺結核病診斷標準[11]。排除標準（滿足其一或以上）：① 合并其他呼吸系統疾病如肺部感染、肺癌等；② 同時患有其他感染性疾病，如艾滋病、肝炎病毒感染等；③ 存在自身免疫性疾病或免疫抑制狀態；④ 有其他基礎疾病的患者。健康對照組納入標準（滿足全部）：① 既往無結核病史；② 痰涂片及 MTB 核酸檢測等結核相關檢查陰性；③ 影像學檢查無異常；④ 經健康體檢證實為健康個體；⑤ 中國西南地區漢族人群。排除標準與肺結核組相同。本研究經四川大學華西醫院臨床試驗與生物醫學倫理專委會審查通過［2014 年審 198 號］，并獲得所有納入對象知情同意，簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 SNP 的選擇
利用 dbSNP 數據庫（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp），篩選 IL-23R 基因及其上下游 SNP。SNP 篩選原則[12]：① 在中國北京人群中的最小等位基因頻率（minimum allele frequency，MAF）>0.10；② 優先選擇位于基因外顯子區、啟動子區或非翻譯區（untranslated region，UTR）的 SNP 位點；③ 若為標簽 SNP，其連鎖不平衡值 r2>0.8。同時結合相關文獻[13-15]，最終選取 5 個 SNP（rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677、rs11465802 進行基因分型）。
1.2.2 DNA 提取及基因分型
抽取所有受試者的乙二胺四乙酸抗凝全血 3～5 mL，按照凱杰血液基因組 DNA 提取離心柱試劑盒（德國凱杰生物技術有限公司）操作說明書提取人基因組 DNA 后?80℃ 保存備用。SNP 分型采用改進的多重連接酶檢測反應技術（上海天昊生物科技有限公司），以雙蒸水為陰性對照，先進行多重聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR），然后進行 PCR 產物純化，再進行雙連接反應，最后使用 ABI Genetic Analyzer 3500 測序儀（美國賽默飛世爾科技）對連接產物進行測序分型。為驗證分型結果的準確性，隨機選擇 10% 的樣本進行重復基因分型，檢測結果顯示，基因分型重復率為 100%。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）描述，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料采用絕對數及百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。各 SNP 的哈迪溫森平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）采用擬合優度 χ2 檢驗；兩組間 SNP 的等位基因、基因型及遺傳模型分布差異比較采用 χ2 檢驗；評價各遺傳模型（加性模型、顯性模型、隱性模型）下與肺結核間的相關性，年齡、性別校正以及 Bonferroni 多重校正均采用非條件 logistic 回歸分析；兩組之間各基因型、等位基因頻率對結核發病風險影響用比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示；以上均利用 PLINK 1.07 軟件完成。各 SNP 間的連鎖不平衡及單倍型分析則采用 Haploview 4.2 軟件實現。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究人群基本特征
最初招募的 680 例肺結核患者中有 23 例 5 個 SNP 位點均分型失敗，健康對照組中則有 11 例 5 個 SNP 位點均分型失敗，故未進行進一步分析。在最終納入的 657 例肺結核患者中，男 410 例（62.40%），女 247 例（37.60%），中位年齡為 44（28，59）歲。669 例健康對照人群中，男 368 例（55.00%），女 301 例（44.99%），中位年齡為 34（29.0，44.5）歲。肺結核組中位年齡（Z=–6.213，P<0.001）、男性所占比例均高于健康對照組（χ2=6.404，P=0.011）。
2.2 SNP 的基本信息及群體遺傳平衡檢驗
本研究檢測的 5 個 SNP 位點中，rs10889677 為 3’UTR 區突變；rs1495965 為基因間突變；其余 3 個位點（rs7518660、rs7532161、rs11465802）均為內含子突變。這 5 個位點均為非罕見突變（MAF>0.10）。HWE 檢驗結果顯示：rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 的基因型頻率均符合遺傳平衡（P>0.05）。見表1。
表1
IL-23R 基因 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 的一般特征
2.3 基因頻率、基因型分布與遺傳模型分析
經年齡及性別校正后，除 rs1495965 在肺結核組中突變等位基因 A 的頻率、突變純合子 AA 基因型低于健康對照組（47.18% vs. 50.52%、21.92% vs. 25.26%，P<0.05），但經 Bonferroni 多重校正后，差異均無統計學意義（P=0.240、0.240）外；其余 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 在兩組間的分布差異均無統計學意義（P>0.05）。為進一步探索基因多態性與肺結核病的關系，在不同遺傳模型（加性模型、顯性模型及隱形模型）下對 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 進行分析。其中，rs1495965 在加性模型下經年齡及性別校正后在兩組間差異有統計學意義（P=0.048），但經 Bonferroni 多重校正后，差異無統計學意義（P=0.240）；其余 SNP 位點遺傳模型的基因型分布在兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2～6。
表2
rs1495965 G>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表6
rs11465802 C>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表3
rs7518660 G>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表4
rs7532161 G>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表5
rs10889677 A>C 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
2.4 連鎖不平衡及單倍體分析
本研究中將 r2>0.80 視為強連鎖不平衡，5 個 SNP 中，rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 間存在強連鎖不平衡。rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 間形成的單倍型頻率及其與肺結核病的相關性見表7。與單獨進行 SNP 分析的結果一致，肺結核組及健康對照組間各單倍型與肺結核病風險無統計學相關性。見圖1。
表7
rs7518660、rs10889677、rs11465802 形成的單倍型與肺結核病的相關性
圖1
rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 連鎖不平衡分析
各 SNP 間
3 討論
了解宿主遺傳因素對結核病易感性的影響可為結核病的病理生理特征研究提供新的突破點[16]。有研究表明，宿主遺傳因素主要是通過調節 MTB 感染后宿主的免疫和炎癥反應影響結核病的發生、進展和轉歸，其遺傳力為 36%～80%[17]。近年來細胞因子相關基因在結核病進程中的作用受到關注。
IL-23R 基因定位于第 1 號染色體 1p31，編碼 IL-23 受體亞單位之一 IL-23R。IL-23R 主要通過非受體酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）/信號轉導因子和轉錄激活子（signal transducer and activator of transcription pathway，STAT）信號通路激活下游信號。IL-23R 與 JAK2 高親和性結合后，主要激活 STAT3 [18]，JAK2 磷酸化 IL23R 及 STAT3。磷酸化的 STAT3 同源二聚轉移到細胞核后，在細胞核中觸發輔助性 T 細胞 17（T helper cell 17，Th17）細胞中的 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IL-21 的表達，從而參與免疫炎癥反應[19-20]。IL23R 不僅是 TH17 通路細胞產生細胞因子的調節因子，而且是 TH17 細胞增殖和存活的關鍵因素[21]，IL-23R 的單核苷酸多態性可能影響 IL-23 的表達。研究表明，IL-23R 的 SNP rs11209026 突變等位基因頻率在健康對照組明顯高于哮喘患者組，提示該等位基因對免疫介導的慢性炎癥具有保護作用[22]。細胞實驗表明，多克隆 IL-23RQ381+ T 細胞的 IL-23R+細胞數量減少，提示 IL-23R R381Q 基因變異對自身免疫性疾病的保護作用是通過 TH17 細胞效應體功能受損而實現的[23]。
本課題組對 680 例中國西南地區漢族肺結核個體和 680 例健康對照IL-23R 基因的rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及rs11465802 進行了分型檢測，排除這 5 個位點全部分型失敗的23例肺結核和11例健康對照后，對最終納入的 657 例肺結核患者和 669 例健康對照進行了數據分析。分析結果顯示這 5 個位點都符合 HWE，這表明該組人群來自遺傳平衡群體，納入對象具有群體代表性。我們進一步對肺結核組和健康對照組進行等位基因頻率及基因型分布比較以及遺傳模型分析，未發現這 5 個位點在中國西南地區漢族人群中與肺結核病易感性具有關聯性。在連鎖不平衡和單倍體分析中，可見 rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 之間強連鎖，但其形成的單倍型與肺結核風險無顯著相關性。rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 三聯單倍體的形成可能為納入人群特異性所致。
2012 年，有研究首次提出 IL-23R 基因的 rs11209026 與突尼斯人活動性肺結核的嚴重程度相關[13]，但該位點在中國人群中的最小等位基因分布頻率低于 5%，故未納入本研究中。Jiang 等[14]對 250 例肺結核患者及 250 例健康對照進行分析后發現 IL-23R 的 rs7518660 與維吾爾族人群肺結核的易感性相關，可能是維吾爾族人群肺結核發生的危險因素，但對于 rs10889677 位點，此相關性并不存在。金鎏等[15]對 263 例中國北方漢族肺結核患者及 243 例健康對照進行分析后，未發現 rs10889677 與結核易感性相關。值得注意的是，本研究中對于 rs10889677 的分析結果與以上兩個研究一致，進一步驗證了該 rs10889677 不是肺結核的風險基因，然而，對于 rs7518660，本研究結論與 Jiang 等[14]的研究結果卻不一致，這可能是由于納入人群來自不同民族或不同地區導致的納入群體的遺傳背景不同或納入樣本量差異所致。
雖然本研究納入的研究對象規模相對較大，且為首個中國西南地區漢族人群 IL-23R 基因多態性與肺結核易感性的關聯研究，但也存在幾點不足：首先，本研究未設置 MTB 潛伏感染組，無法評估 IL-23R 基因與 MTB 潛伏感染的相關性。其次，雖然本研究選擇的 5 個 SNP 全部為標簽 SNP，但這些 SNP 有 3 個均位于基因內含子區域，這些非編碼區位點不一定能代表 IL-23R 基因。
綜上所述，本研究未發現IL-23R的 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 基因多態性與中國西南地區漢族人群肺結核易感性之間存在相關性，后續將增加編碼區位點，并在其他人群中進一步研究該基因與肺結核易感性之間的關系。
根據世界衛生組織最新的全球結核病報告，2017 年我國的新發結核病例數約為 88.9 萬，在全球 22 個結核高負擔國家中位居第二[1]。世界上約有 1/3 的人口感染了結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB），但由于個體差異，只有 5%～10% 發展為活動性結核病[2]。宿主遺傳因素對 MTB 感染的轉歸起重要作用[3]。其中單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是一種研究最為廣泛的分子遺傳標志物。近年來，探討免疫相關基因 SNP 在結核發病過程中的作用已成為結核感染研究中的一個重要方向。白細胞介素（interleukin，IL）在機體與 MTB 的免疫應答中發揮重要作用。IL-23 由 Oppmann 等[4]于 2000 年發現，為 IL-12 家族新員，主要由巨噬細胞和樹突狀細胞分泌。IL-23 在機體與 MTB 的相互作用中起重要作用。體外實驗表明，MTB 可誘導單核細胞來源的樹突狀細胞和人肺泡巨噬細胞產生 IL-23[5]。體內研究發現結核病患者血清中 IL-23 亞單位 IL-12p40 水平高于健康對照，且在抗結核治療后降低[6]。IL-23 通過與其對應的受體相結合而發揮生物學作用，IL-23R 為 IL-23 受體復合物的重要組成部分[7]，IL-23R 基因編碼 IL-23R。研究表明，IL-23R 基因多態性與免疫炎癥疾病的易感性相關，如類風濕性關節炎、克羅恩病、麻風病等[8-10]。但 IL-23R 基因多態性與肺結核易感性的相關報道則少見，且這些研究納入的樣本量均較少，結論不一致。再者，目前尚無針對中國西南地區漢族肺結核病人群的相關報道。本研究首次納入中國西南地區漢族人群，對 IL-23R 基因的 5 個 SNP 進行分型，并對它們與肺結核之間的相關性進行研究。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
招募 2014 年 1 月—2016 年 2 月于四川大學華西醫院就診的漢族肺結核病患者 680 例為研究對象（肺結核組）；并收集同期該院漢族健康人群 680 例為健康對照（健康對照組）。肺結核組納入標準（全部滿足）：① 中國西南地區的漢族人群；② 符合我國肺結核病診斷標準[11]。排除標準（滿足其一或以上）：① 合并其他呼吸系統疾病如肺部感染、肺癌等；② 同時患有其他感染性疾病，如艾滋病、肝炎病毒感染等；③ 存在自身免疫性疾病或免疫抑制狀態；④ 有其他基礎疾病的患者。健康對照組納入標準（滿足全部）：① 既往無結核病史；② 痰涂片及 MTB 核酸檢測等結核相關檢查陰性；③ 影像學檢查無異常；④ 經健康體檢證實為健康個體；⑤ 中國西南地區漢族人群。排除標準與肺結核組相同。本研究經四川大學華西醫院臨床試驗與生物醫學倫理專委會審查通過［2014 年審 198 號］，并獲得所有納入對象知情同意，簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 SNP 的選擇
利用 dbSNP 數據庫（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp），篩選 IL-23R 基因及其上下游 SNP。SNP 篩選原則[12]：① 在中國北京人群中的最小等位基因頻率（minimum allele frequency，MAF）>0.10；② 優先選擇位于基因外顯子區、啟動子區或非翻譯區（untranslated region，UTR）的 SNP 位點；③ 若為標簽 SNP，其連鎖不平衡值 r2>0.8。同時結合相關文獻[13-15]，最終選取 5 個 SNP（rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677、rs11465802 進行基因分型）。
1.2.2 DNA 提取及基因分型
抽取所有受試者的乙二胺四乙酸抗凝全血 3～5 mL，按照凱杰血液基因組 DNA 提取離心柱試劑盒（德國凱杰生物技術有限公司）操作說明書提取人基因組 DNA 后?80℃ 保存備用。SNP 分型采用改進的多重連接酶檢測反應技術（上海天昊生物科技有限公司），以雙蒸水為陰性對照，先進行多重聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR），然后進行 PCR 產物純化，再進行雙連接反應，最后使用 ABI Genetic Analyzer 3500 測序儀（美國賽默飛世爾科技）對連接產物進行測序分型。為驗證分型結果的準確性，隨機選擇 10% 的樣本進行重復基因分型，檢測結果顯示，基因分型重復率為 100%。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）描述，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料采用絕對數及百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。各 SNP 的哈迪溫森平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）采用擬合優度 χ2 檢驗；兩組間 SNP 的等位基因、基因型及遺傳模型分布差異比較采用 χ2 檢驗；評價各遺傳模型（加性模型、顯性模型、隱性模型）下與肺結核間的相關性，年齡、性別校正以及 Bonferroni 多重校正均采用非條件 logistic 回歸分析；兩組之間各基因型、等位基因頻率對結核發病風險影響用比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示；以上均利用 PLINK 1.07 軟件完成。各 SNP 間的連鎖不平衡及單倍型分析則采用 Haploview 4.2 軟件實現。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究人群基本特征
最初招募的 680 例肺結核患者中有 23 例 5 個 SNP 位點均分型失敗，健康對照組中則有 11 例 5 個 SNP 位點均分型失敗，故未進行進一步分析。在最終納入的 657 例肺結核患者中，男 410 例（62.40%），女 247 例（37.60%），中位年齡為 44（28，59）歲。669 例健康對照人群中，男 368 例（55.00%），女 301 例（44.99%），中位年齡為 34（29.0，44.5）歲。肺結核組中位年齡（Z=–6.213，P<0.001）、男性所占比例均高于健康對照組（χ2=6.404，P=0.011）。
2.2 SNP 的基本信息及群體遺傳平衡檢驗
本研究檢測的 5 個 SNP 位點中，rs10889677 為 3’UTR 區突變；rs1495965 為基因間突變；其余 3 個位點（rs7518660、rs7532161、rs11465802）均為內含子突變。這 5 個位點均為非罕見突變（MAF>0.10）。HWE 檢驗結果顯示：rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 的基因型頻率均符合遺傳平衡（P>0.05）。見表1。
表1
IL-23R 基因 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 的一般特征
2.3 基因頻率、基因型分布與遺傳模型分析
經年齡及性別校正后，除 rs1495965 在肺結核組中突變等位基因 A 的頻率、突變純合子 AA 基因型低于健康對照組（47.18% vs. 50.52%、21.92% vs. 25.26%，P<0.05），但經 Bonferroni 多重校正后，差異均無統計學意義（P=0.240、0.240）外；其余 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 在兩組間的分布差異均無統計學意義（P>0.05）。為進一步探索基因多態性與肺結核病的關系，在不同遺傳模型（加性模型、顯性模型及隱形模型）下對 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 進行分析。其中，rs1495965 在加性模型下經年齡及性別校正后在兩組間差異有統計學意義（P=0.048），但經 Bonferroni 多重校正后，差異無統計學意義（P=0.240）；其余 SNP 位點遺傳模型的基因型分布在兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2～6。
表2
rs1495965 G>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表6
rs11465802 C>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表3
rs7518660 G>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表4
rs7532161 G>A 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
表5
rs10889677 A>C 等位基因、基因型及遺傳模型在兩組分布情況［例（%）］
2.4 連鎖不平衡及單倍體分析
本研究中將 r2>0.80 視為強連鎖不平衡，5 個 SNP 中，rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 間存在強連鎖不平衡。rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 間形成的單倍型頻率及其與肺結核病的相關性見表7。與單獨進行 SNP 分析的結果一致，肺結核組及健康對照組間各單倍型與肺結核病風險無統計學相關性。見圖1。
表7
rs7518660、rs10889677、rs11465802 形成的單倍型與肺結核病的相關性
圖1
rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 連鎖不平衡分析
各 SNP 間
3 討論
了解宿主遺傳因素對結核病易感性的影響可為結核病的病理生理特征研究提供新的突破點[16]。有研究表明，宿主遺傳因素主要是通過調節 MTB 感染后宿主的免疫和炎癥反應影響結核病的發生、進展和轉歸，其遺傳力為 36%～80%[17]。近年來細胞因子相關基因在結核病進程中的作用受到關注。
IL-23R 基因定位于第 1 號染色體 1p31，編碼 IL-23 受體亞單位之一 IL-23R。IL-23R 主要通過非受體酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）/信號轉導因子和轉錄激活子（signal transducer and activator of transcription pathway，STAT）信號通路激活下游信號。IL-23R 與 JAK2 高親和性結合后，主要激活 STAT3 [18]，JAK2 磷酸化 IL23R 及 STAT3。磷酸化的 STAT3 同源二聚轉移到細胞核后，在細胞核中觸發輔助性 T 細胞 17（T helper cell 17，Th17）細胞中的 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IL-21 的表達，從而參與免疫炎癥反應[19-20]。IL23R 不僅是 TH17 通路細胞產生細胞因子的調節因子，而且是 TH17 細胞增殖和存活的關鍵因素[21]，IL-23R 的單核苷酸多態性可能影響 IL-23 的表達。研究表明，IL-23R 的 SNP rs11209026 突變等位基因頻率在健康對照組明顯高于哮喘患者組，提示該等位基因對免疫介導的慢性炎癥具有保護作用[22]。細胞實驗表明，多克隆 IL-23RQ381+ T 細胞的 IL-23R+細胞數量減少，提示 IL-23R R381Q 基因變異對自身免疫性疾病的保護作用是通過 TH17 細胞效應體功能受損而實現的[23]。
本課題組對 680 例中國西南地區漢族肺結核個體和 680 例健康對照IL-23R 基因的rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及rs11465802 進行了分型檢測，排除這 5 個位點全部分型失敗的23例肺結核和11例健康對照后，對最終納入的 657 例肺結核患者和 669 例健康對照進行了數據分析。分析結果顯示這 5 個位點都符合 HWE，這表明該組人群來自遺傳平衡群體，納入對象具有群體代表性。我們進一步對肺結核組和健康對照組進行等位基因頻率及基因型分布比較以及遺傳模型分析，未發現這 5 個位點在中國西南地區漢族人群中與肺結核病易感性具有關聯性。在連鎖不平衡和單倍體分析中，可見 rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 之間強連鎖，但其形成的單倍型與肺結核風險無顯著相關性。rs7518660、rs10889677 與 rs11465802 三聯單倍體的形成可能為納入人群特異性所致。
2012 年，有研究首次提出 IL-23R 基因的 rs11209026 與突尼斯人活動性肺結核的嚴重程度相關[13]，但該位點在中國人群中的最小等位基因分布頻率低于 5%，故未納入本研究中。Jiang 等[14]對 250 例肺結核患者及 250 例健康對照進行分析后發現 IL-23R 的 rs7518660 與維吾爾族人群肺結核的易感性相關，可能是維吾爾族人群肺結核發生的危險因素，但對于 rs10889677 位點，此相關性并不存在。金鎏等[15]對 263 例中國北方漢族肺結核患者及 243 例健康對照進行分析后，未發現 rs10889677 與結核易感性相關。值得注意的是，本研究中對于 rs10889677 的分析結果與以上兩個研究一致，進一步驗證了該 rs10889677 不是肺結核的風險基因，然而，對于 rs7518660，本研究結論與 Jiang 等[14]的研究結果卻不一致，這可能是由于納入人群來自不同民族或不同地區導致的納入群體的遺傳背景不同或納入樣本量差異所致。
雖然本研究納入的研究對象規模相對較大，且為首個中國西南地區漢族人群 IL-23R 基因多態性與肺結核易感性的關聯研究，但也存在幾點不足：首先，本研究未設置 MTB 潛伏感染組，無法評估 IL-23R 基因與 MTB 潛伏感染的相關性。其次，雖然本研究選擇的 5 個 SNP 全部為標簽 SNP，但這些 SNP 有 3 個均位于基因內含子區域，這些非編碼區位點不一定能代表 IL-23R 基因。
綜上所述，本研究未發現IL-23R的 rs1495965、rs7518660、rs7532161、rs10889677 及 rs11465802 基因多態性與中國西南地區漢族人群肺結核易感性之間存在相關性，后續將增加編碼區位點，并在其他人群中進一步研究該基因與肺結核易感性之間的關系。
