富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是從自體外周血中提取的一種富含血小板血漿蛋白的濃縮物，其中含有多種血液源性生長因子與細胞因子。PRP 作為一種自體血液制品，因其獲取過程微創、制備過程簡單以及具備良好的生物學特性，被廣泛應用于多種組織修復與再生等領域當中。PRP 主要通過采集外周血經密度梯度離心獲得。PRP 中多種不同的生長因子與細胞因子可以通過激活相關信號通路修復多種組織。隨著對 PRP 研究的深入，目前 PRP 開始逐漸被應用于肩袖損傷、肱骨外上髁炎、腕管綜合征、膝關節損傷、臀肌肌腱病、跟腱病、足底跖筋膜炎等軟組織損傷當中，并且取得了一定的研究進展。基于此，該文就 PRP 在慢性軟組織損傷中的臨床應用研究進展作一綜述，希望可以為 PRP 的臨床應用提供一定的理論基礎。
引用本文： 邢飛, 段鑫, 陳家磊, 劉明. 富血小板血漿在慢性軟組織損傷中的臨床應用. 華西醫學, 2019, 34(9): 1053-1058. doi: 10.7507/1002-0179.201904214 復制
富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）又稱為自體條件血漿，是從自體外周血中分離提取的一種富含血小板血漿蛋白的濃縮物。PRP 目前被證實含有多種血液源性生長因子與細胞因子，包括轉化生長因子 β1、血小板源性表皮生長因子、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、內皮細胞生長因子、血管內皮生長因子、β-成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子等[1]。這些生物活性因子可以通過刺激并激活一系列細胞內及細胞間分子信號通路介導相關細胞的增殖分化，進而促進細胞與組織的修復重建[2]。PRP 因其獲取過程微創、制備過程簡單、低免疫原性以及具備良好的生物活性，近年來逐漸成為組織工程修復領域的研究熱點。PRP 開始逐漸被應用于骨關節炎、足底跖筋膜炎、腕管綜合征、跟腱病等多種慢性軟組織損傷疾病的治療當中。目前雖然取得了一定的研究進展，但其治療效果也存在一定爭議。基于此背景，該文就目前 PRP 注射法治療慢性軟組織損傷的臨床研究進行綜述，希望可以為 PRP 注射的臨床應用提供一定的理論基礎。
1 PRP 的制備
獲取 PRP 的主要步驟是通過采集外周血經密度梯度離心，其理論原理為血液中不同成分具有不同的沉降速率，經過梯度離心會產生多種不同成分的分層。目前較為常用的 PRP 制備方法是通過 2 次不同速率離心實現的。第 1 次離心為低速離心（100×g，10 min），采集的外周血經過第 1 次離心后各組分分為 3 層，由底層向頂層依次為紅細胞層、白細胞層以及血漿層，去除底層紅色細胞層后進行第 2 次離心（400×g，10 min），第 2 次離心的目的是進一步純化并濃縮 PRP。經過第 2 次離心，由上向下依次會形成血漿層、白細胞以及紅細胞層，吸取中間層混勻即為 PRP[3]。除常用的二次離心法之外，PRP 的獲取方法還包括單采技術、單次離心技術以及其他商業化制備系統等。此外，在注射 PRP 之前，目前常使用氯化鈣、膠原蛋白以及牛凝血酶作為生物激活劑激活 PRP，以加快 PRP 內生物活性因子的釋放[4]。
2 PRP 修復機制
血小板是凝血過程中的重要因子之一，作為 PRP 的核心部分可以通過釋放儲存在 α 顆粒中的生長因子來調節周圍細胞遷移、細胞增殖以及血管張力以促進組織愈合[5]。在傷口等組織愈合的初始階段，活化的血小板通過聚集釋放生物因子來促進細胞募集與分化。PRP 中所含的多種細胞因子為其修復多種組織提供了理論基礎。其中，PDGF 可以影響細胞外基質沉積，促進細胞增殖分化和血管生成，以及促進巨噬細胞和中性粒細胞等炎性細胞的趨化作用。PDGF 在肌腱愈合中起到重要的作用，可以與細胞膜上的酪氨酸激酶受體結合，觸發細胞內生物活動，激活c-fos等基因[6]。轉化生長因子-β 可以促進腱鞘細胞、內皮細胞以及上皮細胞的 Ⅰ、Ⅲ 型膠原的形成，抑制膠原降解，促進間充質干細胞增殖[5]。表皮生長因子可以調節細胞增殖與凋亡，加速成纖維細胞遷移，促進再上皮化[4]。β-成纖維細胞生長因子可以促進間充質干細胞向軟骨細胞分化，促進血管形成，促進膠原生成以及組織修復[7]。胰島素樣生長因子可以調節細胞增殖分化，促進蛋白多糖、膠原以及非膠原蛋白的分泌。血管內皮生長因子可以促進上皮細胞的遷移與增殖，促進血管發生。結締組織生長因子可以促進血小板黏附、白細胞遷移和血管生成，并調節膠原合成。通過釋放多種不同生物因子，PRP 可以修復多種組織，這也為 PRP 用于臨床慢性軟組織疾病的治療提供了理論基礎。
3 PRP 在上肢慢性軟組織損傷中的應用
3.1 肩袖損傷
隨著全球人口老齡化步伐的加快，由退變、外傷導致的肩袖損傷患者越來越多，給患者及家屬帶來了沉重的社會經濟負擔。肩袖是包繞在肱骨頭周圍的一組肌腱的總稱，包括岡上肌、岡下肌、小圓肌、肩胛下肌的肌腱，對于維持肩關節的穩定以及肩關節的活動起著十分重要的作用。PRP 作為肩袖損傷保守治療的重要治療方法之一，近年來開始越來越多地應用于肩袖損傷的治療當中。許多基礎研究顯示 PRP 可以通過釋放相應生物活性因子促進肩袖腱-骨界面愈合，降低局部炎癥反應，最后起到緩解肩部疼痛、促進肩袖修復的治療效果[8]。在肩袖損傷的保守治療方面，有研究者通過隨機對照研究對比分析 PRP 與激素的治療效果后發現，PRP 比激素具備更好的短期肩袖損傷治療效果[9]。但是，另外一項臨床研究顯示，對于肩袖部分損傷患者，在 1 年的隨訪觀察中 PRP 注射患者與安慰劑注射患者肩關節功能沒有明顯的差異[10]。一項納入了 32 篇研究文獻的 meta 分析結果表明，在保守治療中，單次 PRP 注射和多次 PRP 注射在肩袖損傷修復的效果方面無差異[11]。雖然 PRP 對肩袖損傷的治療效果仍然存在爭議，但是有研究證實 PRP 注射聯合關節鏡下縫合術與單純關節鏡下縫合術相比，前者術后肩袖肌腱再發斷裂的概率明顯降低[12]。一項納入了 5 項隨機對照研究的系統評價顯示，對于肩袖損傷行保守治療的患者，PRP 注射組與空白對照組相比，臨床結果以及疼痛評分無明顯差異[13]。而另外一項納入了 8 項隨機對照研究的系統評價顯示，對于全層肩袖損傷行關節鏡下修復的患者來說，術中應用 PRP 可以有效緩解術后短期肩關節疼痛，提高肩關節功能評分，降低肩袖再發斷裂的風險[14]。因此，筆者認為 PRP 可以作為一種輔助治療應用于肩袖損傷需行關節鏡手術治療的患者。
3.2 肱骨外上髁炎（lateral epicondylitis，LE）
肱骨 LE 又被稱為“網球肘”，是由前臂伸肌腱止點過多地收縮、退變引起的慢性軟組織退變性疾病。目前臨床上對于 LE 的治療仍然以保守治療為主。近些年來開始不斷有研究者將 PRP 應用于 LE 的治療當中并取得了一定的臨床研究進展。目前 PRP 對于 LE 的治療效果已經被許多臨床研究所證實。有研究者通過隨機對照研究對比 PRP 與布比卡因注射對于 LE 治療效果的差異后發現，與布比卡因注射組相比，PRP 注射組具備更好的中遠期療效[15]。還有研究者通過隨機對照研究對比 PRP 與局部可的松注射后發現，PRP 注射組在肘關節活動評分方面具備更明顯優勢[16]。但是還有研究者在對比 PRP 與曲安西龍用于治療 LE 之后發現，曲安西龍比 PRP 具備更好的短期疼痛緩解效果[17]。一項納入了 8 項隨機對照研究的系統評價對比了術后 2 個月內 PRP 與激素的效果差異，結果顯示，與激素相比，PRP 可以更加有效地緩解疼痛，恢復肘關節功能[18]。此外，另外一項納入了 7 篇隨機對照研究的系統評價顯示，與局部激素注射組相比，PRP 注射組在 6 個月隨訪時的疼痛評分更低，肘關節功能評分更高[19]。因此，筆者認為 PRP 可以作為一種新的替代治療方式應用于 LE 的短期治療。
3.3 腕管綜合征
研究者發現 PRP 釋放的生長活性因子可以促進軸突再生以及施旺細胞增殖，提高膠質細胞源性神經營養因子的表達量[20]，同時減少神經軸突再生過程中的瘢痕反應[21]。這些研究的發現為 PRP 的神經修復提供了理論基礎。腕管綜合征是一類因周圍正中神經被卡壓而發生的以疼痛、麻木以及肌肉萎縮為主的慢性周圍神經損傷性疾病。腕管綜合征的治療主要包含保守治療以及手術治療兩大類。其中，腕管綜合征的保守治療主要包括制動休息、支具固定以及皮質類固醇藥物注射。但目前保守治療存在無法改變長期預后以及復發率高等不足[22]。近些年來國外開始有研究者將 PRP 應用于腕管綜合征的臨床治療。國外一項病例研究報道了 1 例皮質類固醇注射無效的雙側腕管綜合征患者在接受 PRP 注射治療 3 個月之后，肌電圖結果提示正中神經損傷好轉。因此，該研究團隊認為 PRP 注射可以作為腕管綜合征的一種替代性保守治療方式[23]。Malahias 等[24]報道了 8 例中度腕管綜合征患者在接受 PRP 注射治療后疼痛以及麻木癥狀明顯緩解，同時手部活動情況明顯好轉。Wu 等[25]將 60 例臨床診斷為輕到中度腕管綜合征的患者隨機分為 PRP 組和腕部支具固定組，以研究 PRP 與腕部支具固定對腕管綜合征治療效果的差異；在患者接受治療 6 個月后，PRP 組患者疼痛、麻木癥狀緩解更加明顯，手部功能評分也更好，差異有統計學意義。Uzun 等[26]納入了 40 例中度腕管綜合征患者，分別進行 PRP 與皮質類固醇注射，結果顯示，PRP 組患者在接受治療后短期鎮痛以及恢復功能的效果更好，但 PRP 與皮質類固醇注射的長期隨訪效果相似，差異無統計學意義。雖然目前關于 PRP 應用于腕管綜合征的臨床研究較少，但是大多數臨床研究仍然肯定了 PRP 對腕管綜合征的治療效果。目前關于 PRP 與其他保守治療方式的優劣仍不明確，筆者相信未來仍然需要大量的臨床研究來驗證 PRP 與其他治療方式的差異。
4 PRP 在下肢慢性軟組織損傷疾病中的應用
4.1 膝關節損傷
膝關節損傷包括關節軟骨、韌帶以及半月板的損傷。PRP 可以有效促進軟骨細胞增生，促進骨髓間充質干細胞向軟骨細胞分化，加速軟骨基質的合成，調節關節內炎癥因子水平，減少滑液生成，減緩基質金屬蛋白酶介導的軟骨分解代謝[27]。Cerza 等[28]研究發現，對膝關節腔注射 PRP 可以有效改善膝關節軟骨損傷患者的膝關節功能。Spaková等[29]通過對比 PRP 和透明質酸在膝關節軟骨損傷中的治療效果后發現，PRP 組膝關節中期功能評分明顯高于透明質酸組。Freitag 等[30]對膝關節脛骨平臺創傷性全層軟骨缺損進行 PRP 治療后發現，膝關節疼痛和關節功能均得到明顯改善；此外，術后膝關節 MRI 提示膝關節脛骨平臺軟骨下骨水腫信號消失。目前利用肌腱移植物進行韌帶重建仍然是前交叉韌帶完全斷裂治療的金標準。而重建所用的肌腱移植物在體內完全與周圍組織整合需要經過急性炎性反應、血管發生、基質合成、膠原重塑 4 個階段。理論上，PRP 中富含的多種細胞生物因子可以有效促進并加快韌帶愈合過程。Seijas 等[31]將 98 例前交叉韌帶完全斷裂接受自體膝部肌腱移植重建的患者隨機分為術中 PRP 組和對照組，以觀察 PRP 對交叉韌帶的修復能力；術后 MRI 結果顯示，與對照組相比，術中應用 PRP 組前交叉韌帶重建情況更好，膝關節功能更好。Fleming 等[32]在前交叉韌帶移植手術中使用 PRP 后發現，與未使用 PRP 組相比，PRP 組術后前交叉韌帶重建的愈合情況明顯改善。Rupreht 等[33]研究發現在前交叉韌帶重建中加用 PRP 可以顯著促進脛骨隧道周圍皮質骨形成。此外，一項納入了 516 例前交叉韌帶重建患者的系統評價顯示，在進行前交叉韌帶重建手術時術中使用 PRP 可以有效促進前交叉韌帶的成熟[34]。目前 PRP 用于半月板纖維軟骨有血供區修復的臨床試驗仍在進行中，尚無相關結果報道。
4.2 臀肌肌腱病
臀肌肌腱病主要包括臀中肌和臀小肌肌腱病變，是引起外側髖關節疼痛或大轉子疼痛綜合征的主要原因之一。臀肌肌腱病主要表現為與活動相關的髖關節大轉子部位的疼痛，陽性體征主要包括大轉子區域的壓痛以及髖關節被動屈曲、外展、外旋時的髖關節外側疼痛。此外，超聲以及 MRI 檢查通常提示臀肌肌腱發生撕裂等病理性改變。目前對于臀肌肌腱病的治療以保守治療為主，包括物理康復、非甾體類抗炎藥以及皮質醇類藥物局部注射等等。一些研究顯示皮質醇藥物短期療效良好，但是長期效果較差[35]。目前有研究納入 80 例臀肌肌腱病患者，隨機分別接受 PRP 與類固醇注射以對比兩者的治療差異，其研究短期結果顯示 PRP 緩解疼痛的效果更好[36]，隨訪 2 年后的結果顯示 PRP 組的治療效果仍然優于皮質類固醇藥物組[37]。但目前有關 PRP 應用于臀肌肌腱病的研究仍然較少，需更多的臨床研究來驗證其治療效果。
4.3 跟腱病
跟腱病是以局部跟腱疼痛為主要癥狀的慢性非感染性退行性疾病，好發于運動員以及高體力勞動者當中。隨著病程的進展，該病逐漸引起周圍組織粘連，進而影響周圍踝關節的活動，嚴重時可引起跟腱的自發性斷裂。目前對于跟腱病的發病機制尚不清楚，但是普遍認為其致病原因與跟腱的過度使用以及慢性反復微創傷有關[38]。與其他組織不同，跟腱血供較差，一旦發生損傷，其自我修復能力較差。目前對于跟腱病的治療以保守對癥治療為主，但治療效果不好。局部糖皮質激素注射雖然可以在短期內控制跟腱病局部疼痛癥狀，但是并未起到促進跟腱修復的作用，并且長期隨訪結果顯示，糖皮質激素局部注射可能抑制相關膠原纖維的再生，進而增加跟腱斷裂的風險[39]。而 PRP 可以通過釋放轉化生長因子、PDGF、胰島素樣生長因子、成纖維細胞生長因子等對周圍巨噬細胞、干細胞以及其他修復細胞進行趨化，同時調控受傷跟腱周圍谷氨酸鹽類物質的濃度，進而去除退變組織，同時激活并促進跟腱組織進行自我修復[40]。近年來 PRP 的出現為跟腱病的治療提供了一種新的替代治療手段。PRP 中的多種生物活性因子可以通過直接或者間接的方式參與跟腱自我修復過程，激活相關信號通路，促進跟腱的修復。目前許多研究顯示 PRP 對跟腱炎的遠期修復效果良好[41]。一項納入了 178 例慢性肌腱病患者（其中 25% 為跟腱病）的前瞻性隨機對照研究結果顯示，PRP 注射組的影像學以及臨床表現明顯優于對照組[42]。因此，筆者認為對于跟腱病患者而言，PRP 注射可能成為一種新的替代治療方式。
4.4 足底跖筋膜炎
足底跖筋膜炎是一種好發于中年人，以腳后跟和足底面內弓疼痛和僵硬為主要表現的慢性軟組織疾病。足底跖筋膜炎的病因目前仍然不清楚，但有些研究者認為其與慢性反復局部微小創傷的炎癥病理學改變有關[43]。足底跖筋膜炎的臨床癥狀會隨著患者活動量的增加而逐漸加重，雖然足底跖筋膜炎是一類自限性疾病，但是其臨床癥狀會對患者的生活和工作造成嚴重的影響[44]。目前足底跖筋膜炎的治療方式主要包括休息制動、穿戴足部矯形器、非甾體抗炎等等[45]。對于大多數足底跖筋膜炎患者，通過這些治療手段其癥狀可以得到極大緩解。但是對于一些反復治療無效的患者，目前主要通過局部注射類固醇進行治療。雖然局部注射類固醇可以在一定程度上緩解其臨床癥狀，但長期治療效果較差且復發率較高。此外，局部注射類固醇藥物還會促進足底脂肪墊的萎縮，增加足底跖筋膜破裂的風險[1, 46]。
疼痛是足底跖筋膜炎最主要的臨床表現。因此控制并緩解疼痛是足底跖筋膜炎治療的首要目的。近年來，許多研究表明局部注射 PRP 有助于緩解足底跖筋膜炎的臨床癥狀。Jain 等[47]通過隨機對照研究發現，局部注射 PRP 相比于類固醇藥物具備更好的長期鎮痛效果。Say 等[48]還發現，在注射后半年，PRP 組的視覺疼痛評分仍然明顯低于類固醇組，這一研究結果與 Tiwari 等[49]的發現相同。但是目前對于 PRP 與類固醇藥物在短期疼痛緩解方面的效果差異仍然存在爭議。Omar 等[50]通過研究發現，PRP 比類固醇藥物具備更好的短期疼痛緩解效果。但是 U?urlar 等[51]的觀點則認為類固醇藥物比 PRP 具備更好的短期疼痛控制效果。因此，PRP 與類固醇藥物對足底跖筋膜炎短期治療效果的差異仍需進一步探索。此外，Monto 等[52]發現，與類固醇藥物相比，PRP 組患者的足部功能評分更高。一項納入了 10 篇隨機對照研究的系統評價對比了 PRP 與激素治療足底跖筋膜炎的差異，結果顯示，與其他治療方式相比，PRP 注射可以更加有效地緩解疼痛并改善足部功能[53]。因此 PRP 可以作為一種新的治療方式應用于足底跖筋膜炎的治療當中。
5 結語與展望
PRP 來源于自身血液，取材過程微創，作為一種新型的生物制劑含有多種促進細胞以及組織修復的生物活性因子，還具備低免疫原性、提取分離過程簡便、不良反應少、價格低廉等優點。近些年來，臨床醫生開始將 PRP 廣泛應用于多種臨床疾病的治療當中并取得了一定的臨床療效。作為 LE 以及足底跖筋膜炎的一種新的替代治療方式，PRP 可以有效緩解疼痛并改善功能。而對于肩袖損傷需行關節鏡手術患者，術中應用 PRP 可以有效緩解術后短期肩關節疼痛，提高肩關節功能評分，降低肩袖再發斷裂的風險。此外，PRP 注射還可以應用于關節軟骨損傷、跟腱病、腕管綜合征、臀肌肌腱病等疾病的治療當中。但目前有關 PRP 應用于腕管綜合征以及臀肌肌腱病的相關研究仍較少，其長期臨床效果仍需進一步研究確認。
雖然 PRP 出現的時間不久，但近年來 PRP 相關研究發展迅猛。而對于 PRP 未來發展的方向，筆者認為要在證實 PRP 對多種疾病存在修復作用的基礎上，進一步通過相關研究優化 PRP 內血小板劑量、細胞外基質含量以及制定標準的 PRP 注射后康復方案。研究者們需要進一步精確觀察 PRP 注射后是否會引起長期不良反應，探討患者的不同生理和遺傳因素是否會對治療效果產生影響，制定相關疾病的 PRP 標準化治療流程，研究能否通過多次注射改善慢性軟組織疾病的長期預后。此外，還需要不斷優化 PRP 提取流程，降低 PRP 提取相關費用，創造更高的社會經濟效益。目前我國已經有許多臨床機構開始從事 PRP 的臨床研究，筆者相信 PRP 在骨科慢性軟組織損傷修復領域具備廣闊的應用前景。
富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）又稱為自體條件血漿，是從自體外周血中分離提取的一種富含血小板血漿蛋白的濃縮物。PRP 目前被證實含有多種血液源性生長因子與細胞因子，包括轉化生長因子 β1、血小板源性表皮生長因子、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、內皮細胞生長因子、血管內皮生長因子、β-成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子等[1]。這些生物活性因子可以通過刺激并激活一系列細胞內及細胞間分子信號通路介導相關細胞的增殖分化，進而促進細胞與組織的修復重建[2]。PRP 因其獲取過程微創、制備過程簡單、低免疫原性以及具備良好的生物活性，近年來逐漸成為組織工程修復領域的研究熱點。PRP 開始逐漸被應用于骨關節炎、足底跖筋膜炎、腕管綜合征、跟腱病等多種慢性軟組織損傷疾病的治療當中。目前雖然取得了一定的研究進展，但其治療效果也存在一定爭議。基于此背景，該文就目前 PRP 注射法治療慢性軟組織損傷的臨床研究進行綜述，希望可以為 PRP 注射的臨床應用提供一定的理論基礎。
1 PRP 的制備
獲取 PRP 的主要步驟是通過采集外周血經密度梯度離心，其理論原理為血液中不同成分具有不同的沉降速率，經過梯度離心會產生多種不同成分的分層。目前較為常用的 PRP 制備方法是通過 2 次不同速率離心實現的。第 1 次離心為低速離心（100×g，10 min），采集的外周血經過第 1 次離心后各組分分為 3 層，由底層向頂層依次為紅細胞層、白細胞層以及血漿層，去除底層紅色細胞層后進行第 2 次離心（400×g，10 min），第 2 次離心的目的是進一步純化并濃縮 PRP。經過第 2 次離心，由上向下依次會形成血漿層、白細胞以及紅細胞層，吸取中間層混勻即為 PRP[3]。除常用的二次離心法之外，PRP 的獲取方法還包括單采技術、單次離心技術以及其他商業化制備系統等。此外，在注射 PRP 之前，目前常使用氯化鈣、膠原蛋白以及牛凝血酶作為生物激活劑激活 PRP，以加快 PRP 內生物活性因子的釋放[4]。
2 PRP 修復機制
血小板是凝血過程中的重要因子之一，作為 PRP 的核心部分可以通過釋放儲存在 α 顆粒中的生長因子來調節周圍細胞遷移、細胞增殖以及血管張力以促進組織愈合[5]。在傷口等組織愈合的初始階段，活化的血小板通過聚集釋放生物因子來促進細胞募集與分化。PRP 中所含的多種細胞因子為其修復多種組織提供了理論基礎。其中，PDGF 可以影響細胞外基質沉積，促進細胞增殖分化和血管生成，以及促進巨噬細胞和中性粒細胞等炎性細胞的趨化作用。PDGF 在肌腱愈合中起到重要的作用，可以與細胞膜上的酪氨酸激酶受體結合，觸發細胞內生物活動，激活c-fos等基因[6]。轉化生長因子-β 可以促進腱鞘細胞、內皮細胞以及上皮細胞的 Ⅰ、Ⅲ 型膠原的形成，抑制膠原降解，促進間充質干細胞增殖[5]。表皮生長因子可以調節細胞增殖與凋亡，加速成纖維細胞遷移，促進再上皮化[4]。β-成纖維細胞生長因子可以促進間充質干細胞向軟骨細胞分化，促進血管形成，促進膠原生成以及組織修復[7]。胰島素樣生長因子可以調節細胞增殖分化，促進蛋白多糖、膠原以及非膠原蛋白的分泌。血管內皮生長因子可以促進上皮細胞的遷移與增殖，促進血管發生。結締組織生長因子可以促進血小板黏附、白細胞遷移和血管生成，并調節膠原合成。通過釋放多種不同生物因子，PRP 可以修復多種組織，這也為 PRP 用于臨床慢性軟組織疾病的治療提供了理論基礎。
3 PRP 在上肢慢性軟組織損傷中的應用
3.1 肩袖損傷
隨著全球人口老齡化步伐的加快，由退變、外傷導致的肩袖損傷患者越來越多，給患者及家屬帶來了沉重的社會經濟負擔。肩袖是包繞在肱骨頭周圍的一組肌腱的總稱，包括岡上肌、岡下肌、小圓肌、肩胛下肌的肌腱，對于維持肩關節的穩定以及肩關節的活動起著十分重要的作用。PRP 作為肩袖損傷保守治療的重要治療方法之一，近年來開始越來越多地應用于肩袖損傷的治療當中。許多基礎研究顯示 PRP 可以通過釋放相應生物活性因子促進肩袖腱-骨界面愈合，降低局部炎癥反應，最后起到緩解肩部疼痛、促進肩袖修復的治療效果[8]。在肩袖損傷的保守治療方面，有研究者通過隨機對照研究對比分析 PRP 與激素的治療效果后發現，PRP 比激素具備更好的短期肩袖損傷治療效果[9]。但是，另外一項臨床研究顯示，對于肩袖部分損傷患者，在 1 年的隨訪觀察中 PRP 注射患者與安慰劑注射患者肩關節功能沒有明顯的差異[10]。一項納入了 32 篇研究文獻的 meta 分析結果表明，在保守治療中，單次 PRP 注射和多次 PRP 注射在肩袖損傷修復的效果方面無差異[11]。雖然 PRP 對肩袖損傷的治療效果仍然存在爭議，但是有研究證實 PRP 注射聯合關節鏡下縫合術與單純關節鏡下縫合術相比，前者術后肩袖肌腱再發斷裂的概率明顯降低[12]。一項納入了 5 項隨機對照研究的系統評價顯示，對于肩袖損傷行保守治療的患者，PRP 注射組與空白對照組相比，臨床結果以及疼痛評分無明顯差異[13]。而另外一項納入了 8 項隨機對照研究的系統評價顯示，對于全層肩袖損傷行關節鏡下修復的患者來說，術中應用 PRP 可以有效緩解術后短期肩關節疼痛，提高肩關節功能評分，降低肩袖再發斷裂的風險[14]。因此，筆者認為 PRP 可以作為一種輔助治療應用于肩袖損傷需行關節鏡手術治療的患者。
3.2 肱骨外上髁炎（lateral epicondylitis，LE）
肱骨 LE 又被稱為“網球肘”，是由前臂伸肌腱止點過多地收縮、退變引起的慢性軟組織退變性疾病。目前臨床上對于 LE 的治療仍然以保守治療為主。近些年來開始不斷有研究者將 PRP 應用于 LE 的治療當中并取得了一定的臨床研究進展。目前 PRP 對于 LE 的治療效果已經被許多臨床研究所證實。有研究者通過隨機對照研究對比 PRP 與布比卡因注射對于 LE 治療效果的差異后發現，與布比卡因注射組相比，PRP 注射組具備更好的中遠期療效[15]。還有研究者通過隨機對照研究對比 PRP 與局部可的松注射后發現，PRP 注射組在肘關節活動評分方面具備更明顯優勢[16]。但是還有研究者在對比 PRP 與曲安西龍用于治療 LE 之后發現，曲安西龍比 PRP 具備更好的短期疼痛緩解效果[17]。一項納入了 8 項隨機對照研究的系統評價對比了術后 2 個月內 PRP 與激素的效果差異，結果顯示，與激素相比，PRP 可以更加有效地緩解疼痛，恢復肘關節功能[18]。此外，另外一項納入了 7 篇隨機對照研究的系統評價顯示，與局部激素注射組相比，PRP 注射組在 6 個月隨訪時的疼痛評分更低，肘關節功能評分更高[19]。因此，筆者認為 PRP 可以作為一種新的替代治療方式應用于 LE 的短期治療。
3.3 腕管綜合征
研究者發現 PRP 釋放的生長活性因子可以促進軸突再生以及施旺細胞增殖，提高膠質細胞源性神經營養因子的表達量[20]，同時減少神經軸突再生過程中的瘢痕反應[21]。這些研究的發現為 PRP 的神經修復提供了理論基礎。腕管綜合征是一類因周圍正中神經被卡壓而發生的以疼痛、麻木以及肌肉萎縮為主的慢性周圍神經損傷性疾病。腕管綜合征的治療主要包含保守治療以及手術治療兩大類。其中，腕管綜合征的保守治療主要包括制動休息、支具固定以及皮質類固醇藥物注射。但目前保守治療存在無法改變長期預后以及復發率高等不足[22]。近些年來國外開始有研究者將 PRP 應用于腕管綜合征的臨床治療。國外一項病例研究報道了 1 例皮質類固醇注射無效的雙側腕管綜合征患者在接受 PRP 注射治療 3 個月之后，肌電圖結果提示正中神經損傷好轉。因此，該研究團隊認為 PRP 注射可以作為腕管綜合征的一種替代性保守治療方式[23]。Malahias 等[24]報道了 8 例中度腕管綜合征患者在接受 PRP 注射治療后疼痛以及麻木癥狀明顯緩解，同時手部活動情況明顯好轉。Wu 等[25]將 60 例臨床診斷為輕到中度腕管綜合征的患者隨機分為 PRP 組和腕部支具固定組，以研究 PRP 與腕部支具固定對腕管綜合征治療效果的差異；在患者接受治療 6 個月后，PRP 組患者疼痛、麻木癥狀緩解更加明顯，手部功能評分也更好，差異有統計學意義。Uzun 等[26]納入了 40 例中度腕管綜合征患者，分別進行 PRP 與皮質類固醇注射，結果顯示，PRP 組患者在接受治療后短期鎮痛以及恢復功能的效果更好，但 PRP 與皮質類固醇注射的長期隨訪效果相似，差異無統計學意義。雖然目前關于 PRP 應用于腕管綜合征的臨床研究較少，但是大多數臨床研究仍然肯定了 PRP 對腕管綜合征的治療效果。目前關于 PRP 與其他保守治療方式的優劣仍不明確，筆者相信未來仍然需要大量的臨床研究來驗證 PRP 與其他治療方式的差異。
4 PRP 在下肢慢性軟組織損傷疾病中的應用
4.1 膝關節損傷
膝關節損傷包括關節軟骨、韌帶以及半月板的損傷。PRP 可以有效促進軟骨細胞增生，促進骨髓間充質干細胞向軟骨細胞分化，加速軟骨基質的合成，調節關節內炎癥因子水平，減少滑液生成，減緩基質金屬蛋白酶介導的軟骨分解代謝[27]。Cerza 等[28]研究發現，對膝關節腔注射 PRP 可以有效改善膝關節軟骨損傷患者的膝關節功能。Spaková等[29]通過對比 PRP 和透明質酸在膝關節軟骨損傷中的治療效果后發現，PRP 組膝關節中期功能評分明顯高于透明質酸組。Freitag 等[30]對膝關節脛骨平臺創傷性全層軟骨缺損進行 PRP 治療后發現，膝關節疼痛和關節功能均得到明顯改善；此外，術后膝關節 MRI 提示膝關節脛骨平臺軟骨下骨水腫信號消失。目前利用肌腱移植物進行韌帶重建仍然是前交叉韌帶完全斷裂治療的金標準。而重建所用的肌腱移植物在體內完全與周圍組織整合需要經過急性炎性反應、血管發生、基質合成、膠原重塑 4 個階段。理論上，PRP 中富含的多種細胞生物因子可以有效促進并加快韌帶愈合過程。Seijas 等[31]將 98 例前交叉韌帶完全斷裂接受自體膝部肌腱移植重建的患者隨機分為術中 PRP 組和對照組，以觀察 PRP 對交叉韌帶的修復能力；術后 MRI 結果顯示，與對照組相比，術中應用 PRP 組前交叉韌帶重建情況更好，膝關節功能更好。Fleming 等[32]在前交叉韌帶移植手術中使用 PRP 后發現，與未使用 PRP 組相比，PRP 組術后前交叉韌帶重建的愈合情況明顯改善。Rupreht 等[33]研究發現在前交叉韌帶重建中加用 PRP 可以顯著促進脛骨隧道周圍皮質骨形成。此外，一項納入了 516 例前交叉韌帶重建患者的系統評價顯示，在進行前交叉韌帶重建手術時術中使用 PRP 可以有效促進前交叉韌帶的成熟[34]。目前 PRP 用于半月板纖維軟骨有血供區修復的臨床試驗仍在進行中，尚無相關結果報道。
4.2 臀肌肌腱病
臀肌肌腱病主要包括臀中肌和臀小肌肌腱病變，是引起外側髖關節疼痛或大轉子疼痛綜合征的主要原因之一。臀肌肌腱病主要表現為與活動相關的髖關節大轉子部位的疼痛，陽性體征主要包括大轉子區域的壓痛以及髖關節被動屈曲、外展、外旋時的髖關節外側疼痛。此外，超聲以及 MRI 檢查通常提示臀肌肌腱發生撕裂等病理性改變。目前對于臀肌肌腱病的治療以保守治療為主，包括物理康復、非甾體類抗炎藥以及皮質醇類藥物局部注射等等。一些研究顯示皮質醇藥物短期療效良好，但是長期效果較差[35]。目前有研究納入 80 例臀肌肌腱病患者，隨機分別接受 PRP 與類固醇注射以對比兩者的治療差異，其研究短期結果顯示 PRP 緩解疼痛的效果更好[36]，隨訪 2 年后的結果顯示 PRP 組的治療效果仍然優于皮質類固醇藥物組[37]。但目前有關 PRP 應用于臀肌肌腱病的研究仍然較少，需更多的臨床研究來驗證其治療效果。
4.3 跟腱病
跟腱病是以局部跟腱疼痛為主要癥狀的慢性非感染性退行性疾病，好發于運動員以及高體力勞動者當中。隨著病程的進展，該病逐漸引起周圍組織粘連，進而影響周圍踝關節的活動，嚴重時可引起跟腱的自發性斷裂。目前對于跟腱病的發病機制尚不清楚，但是普遍認為其致病原因與跟腱的過度使用以及慢性反復微創傷有關[38]。與其他組織不同，跟腱血供較差，一旦發生損傷，其自我修復能力較差。目前對于跟腱病的治療以保守對癥治療為主，但治療效果不好。局部糖皮質激素注射雖然可以在短期內控制跟腱病局部疼痛癥狀，但是并未起到促進跟腱修復的作用，并且長期隨訪結果顯示，糖皮質激素局部注射可能抑制相關膠原纖維的再生，進而增加跟腱斷裂的風險[39]。而 PRP 可以通過釋放轉化生長因子、PDGF、胰島素樣生長因子、成纖維細胞生長因子等對周圍巨噬細胞、干細胞以及其他修復細胞進行趨化，同時調控受傷跟腱周圍谷氨酸鹽類物質的濃度，進而去除退變組織，同時激活并促進跟腱組織進行自我修復[40]。近年來 PRP 的出現為跟腱病的治療提供了一種新的替代治療手段。PRP 中的多種生物活性因子可以通過直接或者間接的方式參與跟腱自我修復過程，激活相關信號通路，促進跟腱的修復。目前許多研究顯示 PRP 對跟腱炎的遠期修復效果良好[41]。一項納入了 178 例慢性肌腱病患者（其中 25% 為跟腱病）的前瞻性隨機對照研究結果顯示，PRP 注射組的影像學以及臨床表現明顯優于對照組[42]。因此，筆者認為對于跟腱病患者而言，PRP 注射可能成為一種新的替代治療方式。
4.4 足底跖筋膜炎
足底跖筋膜炎是一種好發于中年人，以腳后跟和足底面內弓疼痛和僵硬為主要表現的慢性軟組織疾病。足底跖筋膜炎的病因目前仍然不清楚，但有些研究者認為其與慢性反復局部微小創傷的炎癥病理學改變有關[43]。足底跖筋膜炎的臨床癥狀會隨著患者活動量的增加而逐漸加重，雖然足底跖筋膜炎是一類自限性疾病，但是其臨床癥狀會對患者的生活和工作造成嚴重的影響[44]。目前足底跖筋膜炎的治療方式主要包括休息制動、穿戴足部矯形器、非甾體抗炎等等[45]。對于大多數足底跖筋膜炎患者，通過這些治療手段其癥狀可以得到極大緩解。但是對于一些反復治療無效的患者，目前主要通過局部注射類固醇進行治療。雖然局部注射類固醇可以在一定程度上緩解其臨床癥狀，但長期治療效果較差且復發率較高。此外，局部注射類固醇藥物還會促進足底脂肪墊的萎縮，增加足底跖筋膜破裂的風險[1, 46]。
疼痛是足底跖筋膜炎最主要的臨床表現。因此控制并緩解疼痛是足底跖筋膜炎治療的首要目的。近年來，許多研究表明局部注射 PRP 有助于緩解足底跖筋膜炎的臨床癥狀。Jain 等[47]通過隨機對照研究發現，局部注射 PRP 相比于類固醇藥物具備更好的長期鎮痛效果。Say 等[48]還發現，在注射后半年，PRP 組的視覺疼痛評分仍然明顯低于類固醇組，這一研究結果與 Tiwari 等[49]的發現相同。但是目前對于 PRP 與類固醇藥物在短期疼痛緩解方面的效果差異仍然存在爭議。Omar 等[50]通過研究發現，PRP 比類固醇藥物具備更好的短期疼痛緩解效果。但是 U?urlar 等[51]的觀點則認為類固醇藥物比 PRP 具備更好的短期疼痛控制效果。因此，PRP 與類固醇藥物對足底跖筋膜炎短期治療效果的差異仍需進一步探索。此外，Monto 等[52]發現，與類固醇藥物相比，PRP 組患者的足部功能評分更高。一項納入了 10 篇隨機對照研究的系統評價對比了 PRP 與激素治療足底跖筋膜炎的差異，結果顯示，與其他治療方式相比，PRP 注射可以更加有效地緩解疼痛并改善足部功能[53]。因此 PRP 可以作為一種新的治療方式應用于足底跖筋膜炎的治療當中。
5 結語與展望
PRP 來源于自身血液，取材過程微創，作為一種新型的生物制劑含有多種促進細胞以及組織修復的生物活性因子，還具備低免疫原性、提取分離過程簡便、不良反應少、價格低廉等優點。近些年來，臨床醫生開始將 PRP 廣泛應用于多種臨床疾病的治療當中并取得了一定的臨床療效。作為 LE 以及足底跖筋膜炎的一種新的替代治療方式，PRP 可以有效緩解疼痛并改善功能。而對于肩袖損傷需行關節鏡手術患者，術中應用 PRP 可以有效緩解術后短期肩關節疼痛，提高肩關節功能評分，降低肩袖再發斷裂的風險。此外，PRP 注射還可以應用于關節軟骨損傷、跟腱病、腕管綜合征、臀肌肌腱病等疾病的治療當中。但目前有關 PRP 應用于腕管綜合征以及臀肌肌腱病的相關研究仍較少，其長期臨床效果仍需進一步研究確認。
雖然 PRP 出現的時間不久，但近年來 PRP 相關研究發展迅猛。而對于 PRP 未來發展的方向，筆者認為要在證實 PRP 對多種疾病存在修復作用的基礎上，進一步通過相關研究優化 PRP 內血小板劑量、細胞外基質含量以及制定標準的 PRP 注射后康復方案。研究者們需要進一步精確觀察 PRP 注射后是否會引起長期不良反應，探討患者的不同生理和遺傳因素是否會對治療效果產生影響，制定相關疾病的 PRP 標準化治療流程，研究能否通過多次注射改善慢性軟組織疾病的長期預后。此外，還需要不斷優化 PRP 提取流程，降低 PRP 提取相關費用，創造更高的社會經濟效益。目前我國已經有許多臨床機構開始從事 PRP 的臨床研究，筆者相信 PRP 在骨科慢性軟組織損傷修復領域具備廣闊的應用前景。