病例介紹　患者，男，63 歲，因“全身關節疼痛伴粒細胞缺乏 4 個月”于 2018 年 9 月 17 日就診于甘肅省人民醫院。患者于 4 個月前無明顯誘因出現膝關節、雙上肢關節疼痛，以指間關節為主，無活動障礙，發病初期未引起重視，未予特殊診治，此后上述癥狀間斷出現，并漸有雙手近端、掌指關節疼痛加重，握拳不實，雙腕、雙肘、雙膝關節疼痛，晨僵明顯，合并有膝關節畸形，走路跛行，為求進一步診治，遂就診于當地醫院。入院后完善相關檢查，血常規示血紅蛋白 121 g/L，白細胞計數 1.4×10⁹/L，血小板計數 89×10⁹/L，中性粒細胞計數 0.06×10⁹/L，淋巴細胞比率 76.9%；類風濕因子 100.8 U/mL；自身抗體：抗環瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide，CCP）陽性，余無特殊異常。腹部彩色多普勒超聲（彩超）：輕度脾大（長 124 mm，厚 41 mm）。診斷為類風濕關節炎，予以抗炎、止痛等對癥治療（具體藥物、劑量不詳）后好轉出院。出院后口服潑尼松 2 片/次，2 次/d，上述癥狀未緩解并漸進性加重，在當地醫院復查血常規提示白細胞計數、中性粒細胞計數進行性下降（白細胞計數波動在 0.8×10⁹/L～1.5×10⁹/L，中性粒細胞計數波動在 0.01×10⁹/L～0.05×10⁹/L）。為求進一步診治，就診于我院血液科門診，門診以“粒細胞缺乏、類風濕關節炎”收住。患者既往無特殊疾病史。

入院體格檢查：體溫 36.8℃，脈搏 91 次/min，呼吸 23 次/min，血壓 128/102 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；輕度貧血貌，皮膚未見瘀斑瘀點，淺表淋巴結未捫及腫大；雙肺呼吸音清晰，心率 91 次/min，律齊；腹軟，肝、脾肋下未捫及；雙手近端指間關節腫痛，雙腕關節活動稍受限，雙肘關節不能伸直，膝關節畸形，走路跛行。實驗室檢查：血紅蛋白 121 g/L，白細胞計數 2.0×10⁹/L，血小板計數 209×10⁹/L，中性粒細胞數 0.09×10⁹/L，淋巴細胞計數 1.42×10⁹/L，淋巴細胞比率 71.4%；類風濕因子 131 U/mL；自身抗體：CCP 陽性，余無特殊異常；C 反應蛋白 11.1 mg/L，鐵蛋白 375.78 ng/mL，血細胞沉降率 16 mm/h；結核抗體（免疫球蛋白 M）陽性，結核菌特異性細胞免疫檢測、腫瘤標志物、EB 病毒抗體全套、生化常規、凝血功能、免疫球蛋白 G4、血清蛋白電泳+血清免疫固定電泳等未見明顯異常。后復查血常規示白細胞計數波動在 1.4×10⁹/L～1.6×10⁹/L，中性粒細胞計數波動在 0.09×10⁹/L～0.18×10⁹/L，淋巴細胞比例波動在 68%～74%，淋巴細胞計數均<2×10⁹/L。腹部彩超：輕度脾大（脾厚 46 mm）。心臟彩超：全心輕度增大，肺動脈壓增高（收縮壓 45 mm Hg）。骨髓細胞形態學：粒系增生減低，占 31.5%，紅系增生，占 31.5%，淋巴細胞占 34%，形態如常；外周血：白細胞數目減少，且以淋巴細胞為主，血小板不少。骨髓活檢（圖 1）：淋巴比例增高，散在或灶狀分布，形態輕度異型；纖維組織增生。網狀纖維染色（MF-2 級）。流式細胞學檢查：CD3⁺CD8^–CD4^–CD57^部分+CD56^–CD16^–Perforin^部分+ TCRg/d⁺GranzymeB^部分+CD2⁺CD5^–CD7⁺ T-大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocytic，LGL），占淋巴細胞比例 31.5%。基因重排：IgH 陰性。TCRγ 陽性。骨髓染色體核型分析：未見克隆性異常。肺功能檢查未見明顯異常。診斷：CD3⁺CD4^–CD8^– T-大顆粒淋巴細胞白血病（large granular lymphocytic leukemia，LGLL），類風濕關節炎。

圖1 大顆粒淋巴細胞白血病骨髓相關病理圖（HE ×400）

骨髓增生極度活躍，淋巴比例增高，散在或灶狀分布，形態輕度異型，纖維組織增生，網狀纖維染色（MF-2 級）

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

入院后予以甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg，靜脈滴注，1 次/d，輔以谷胺酰胺呱侖酸鈉顆粒（0.67 g/次，3 次/d）護胃、維 D 鈣咀嚼片（0.3 g/次，1 次/d）補鈣等對癥處理后好轉出院。出院后口服環孢素 150 mg/次，早晚各 1 次（間隔 12 h）。目前患者定期復查，一般狀況良好，血常規提示中性粒細胞計數較前上升，各關節疼痛減輕，超聲提示脾臟較初診時縮小。

討論　以往對 T-LGLL 的診斷除注意外周血 LGL 比例增高外，還強調其絕對值>2×10⁹/L 和增高持續時間超過 6 個月，但 Bareau 等^[1]進行的研究表明 39% 的 LGL 計數低于 1×10⁹/L（范圍 0.4×10⁹/L～1×10⁹/L）。Chen 等^[2]報道了 7 例 CD4^–CD8^– T-LGLL，結果表明 7 例患者中僅 1 例 LGL>0.4×l0⁹/L，這與 TCRαβ⁺ T-LGLL 和 CD8⁺ TCRγδ⁺ T-LGLL 有所差異，后兩者分別有 100%（89/89）和 95%（42/44）患者 LGL>0.4×10⁹/L。絕大多數 T-LGLL 顯示 CD3⁺、CD4^–、CD8⁺、CD16⁺、CD27^–、CD28^–、CD45R0^–、CD57⁺ 表型。少見的變種包括 CD4⁺、CD4/8 雙陰性以及 TCR 為 γ 者。Chen 等^[2]報道的 7 例免疫表型均為 CD3⁺、CD2⁺、CD7⁺、CD4^–、CD8^–，5 例外周血涂片可見相對減少或細胞質顆粒不突出的 LGL。研究表明 T-LGL 的 CD4^–/CD8^– 變體是一種罕見亞型 T-LGLL，起源于細胞毒性 T 細胞，其具有模擬肝脾 T 細胞淋巴瘤（hepatosplenic T-cell lymphoma，HSTCL）的臨床和免疫表型特征，在這兩個實體中，血液中通常沒有外周血淋巴細胞增多或 LGL 存在^[3]。HSTCL 和 T-LGLL 具有相同的免疫表型，即 CD3⁺、CD2⁺、CD7⁺、CD4^–、CD8^–和 TCRγδ^+[2]。在臨床工作中應注意兩者的鑒別，兩者可通過細胞遺傳學染色體核型分析進行鑒別，HSTCL 通常合并染色體 7q(i7q) 異常。本例患者伴有脾臟腫大，但染色體核型分析未見 i7q 異常，暫可排除該疾病。本例情況與文獻報道相似，初診時外周血淋巴細胞比例增高，但淋巴細胞絕對計數仍在正常范圍，且骨髓形態學檢查未發現 LGL，這可能是造成診斷延誤的主要原因。

Chen 等^[2]研究表明 CD4^–CD8^– T-LGLL 優先影響老年人，患者通常表現貧血、全血細胞減少、脾臟腫大，7 例患者中，5 例發生中性粒細胞減少癥，4 例發生貧血，6 例發生脾臟腫大；7 例患者均發生自身免疫性疾病，其中有 2 例合并類風濕關節炎，3 例合并自身免疫性溶血，2 例合并重紅細胞再生障礙性貧血；同時指出該類型與 CD8⁺TCRaβ⁺ T-LGLL 和 CD8⁺TCRγδ⁺ T-LGLL 兩者的臨床表現有所差異，該類型發生貧血、自身免疫性溶血、重紅細胞再生障礙性貧血以及類風濕關節炎的比率高于后兩者。本例患者以類風濕關節炎的關節疼痛為首發癥狀，合并中性粒細胞減少癥。研究表明 CD3⁺TCRγδ⁺和 CD3⁺TCRaβ⁺CD4^–CD8^–淋巴細胞的持續性克隆擴增，與中性粒細胞減少癥有關^[4]。類風濕關節炎患者常伴隨血液系統損害，如貧血、血小板減低和粒細胞減少等，中性粒細胞減少是最突出的血清學異常，原因與自身免疫反應、細胞及體液因素參與下抑制中性粒細胞的生成以及 LGL 增殖等有關^[4-5]。該患者發病初期中性粒細胞減少未引起重視，造成疾病延誤診斷。所以當類風濕關節炎患者外周血出現中性粒細胞減少、淋巴細胞比例增高但淋巴細胞計數不高，或外周血、骨髓涂片未見明顯的 LGL 時，應考慮到特殊亞型的 LGLL 或 HSTCL 的可能，應進一步排除血液惡性腫瘤可能。

LGLL 多數為惰性，進展緩慢，生存周期長，無癥狀患者可長期隨訪觀察，無需特殊處理。對于粒細胞缺乏、輸血依賴或重度血小板減少或伴有自身免疫性疾病的患者，應給予積極的治療^[6]。目前常用的治療方案有甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素和潑尼松單用或聯合使用。甲氨蝶呤被推薦為治療 LGLL 的一線方案，一項前瞻性研究中，10 例 T-LGLL 患者使用 10 mg/m²、1 次/周的甲氨蝶呤治療，有或沒有潑尼松，5 例患者進入血液學完全反應，其中 3 例患者 T 細胞克隆消失^[7]。Shi 等^[8]研究表明，攜帶 STAT3 突變的 LGLL 患者更容易發生類風濕關節炎，并且對甲氨蝶呤表現出良好的治療反應。本例患者家屬拒絕使用甲氨蝶呤治療，故給予環孢素治療，目前患者關節疼痛癥狀改善，超聲顯示脾臟較診斷前有所縮小，血常規提示白細胞計數、中性粒細胞計數較前上升。也有研究表明長期接觸腫瘤壞死因子 α 阻斷劑的類風濕關節炎患者有更高的風險出現 LGL 的克隆擴增^[9]，這一發現可提示臨床醫生在已知 T 細胞畸變的類風濕關節炎患者中避免使用這些物質。本例患者治療初期未使用腫瘤壞死因子 α 阻斷劑，可排除 LGLL 的發病與藥物作用有關。

相關文獻報道中，類風濕關節炎的患者發生腫瘤的概率較正常人群高^[10]，但合并 T-LGLL 極其少見。Lamy 等^[6]研究表明類風濕關節炎存在于 11%～36% 的患者中，并且大多數在 LGLL 發作之前被診斷出來。我國目前報道的類風濕關節炎合并 LGLL 病例只有 2 例^[11-12]。綜合目前國內外的研究，兩者之間可能存在以下關系：① Hodge 等^[13]研究發現，白細胞介素（interleukin，IL）-2 家族中的 IL-15 是自身免疫性疾病和腫瘤的關鍵因子。Lamy 等^[6]研究表明 IL-15 和血小板衍生生長因子是促進 LGL 存活的主要調節因子。IL-15 和血小板衍生生長因子是 FAS/Fas 配體、Janus 激酶/信號轉導和轉錄激活因子和磷脂酰肌醇 3 激酶、絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶/腎素血管緊張素系統、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B、核因子 κB 以及鞘脂等通路的調節劑^[13-14]，而以上通路的激活引起了凋亡抵抗，尤其對于 Fas 依賴的凋亡具有抵抗作用，長此以往就容易導致 LGL 的發生。② 一些自身免疫性疾病患者，如純紅細胞再生障礙性貧血、類風濕關節炎等大多存在 T-LGL 克隆擴增現象。Schwaneck 等^[9]研究在 2013 年 11 月—2015 年 8 月期間招募了 529 例類風濕關節炎患者，進行八色流式細胞術以篩選 LGL 的異常 T 細胞群，結果提示 19 例患者中發現了克隆性 T-LGL 擴增，其患病率為 3.5%。在 LGLL 患者中，也常可見到自身免疫性疾病的特征，如類風濕因子、抗核抗體陽性，多克隆高球蛋白血癥，循環免疫復臺物升高等。Bareau 等^[1]研究表明分別在 42% 和 50% 的 LGLL 患者中可檢測到類風濕因子和抗核抗體，38% 的患者血清蛋白電泳顯示多克隆高球蛋白血癥，而單克隆高球蛋白血癥較少（10%）。本例患者類風濕因子及抗核抗體陽性，但血清蛋白電泳陰性。③ 也有研究表明兩者存在相同的主要組織相容性復合體位點 HLA-DR4^[15]。④ Solomou 等^[16]研究表明 T-bet 與人類多種自身免疫性疾病有關，其在 T-LGLL 中的過表達和組成活性可能有助于揭示 T-LGLL 與自身免疫疾病之間的共同發病機制^[17]。

綜上所述，CD4^–CD8^–亞型的 T-LGLL 是罕見的，盡管該亞型的 T-LGLL 骨髓或脾臟受累突出，但大多數病例中外周血缺乏淋巴細胞增多或 LGL 增加，使得早期識別疾病變得困難，并且 CD4^–CD8^– T-LGLL 的免疫表型和脾臟受累的模式與 HSTCL 重疊，這可能導致誤診。該亞型易合并自身免疫性疾病，故當類風濕關節炎、純紅細胞再生障礙性貧血等自身免疫性疾病患者外周血中性粒細胞減少、淋巴細胞比例增高但淋巴細胞計數不高，或外周血、骨髓涂片未見明顯的 LGL 時，應考慮到特殊表型的 LGLL 或 HSTCL 等可能，應進一步行骨髓活檢、免疫分型、基因重排、染色體核型分析、肝脾穿刺活檢等檢查，防止疾病的漏診或誤診。

病例介紹　患者，男，63 歲，因“全身關節疼痛伴粒細胞缺乏 4 個月”于 2018 年 9 月 17 日就診于甘肅省人民醫院。患者于 4 個月前無明顯誘因出現膝關節、雙上肢關節疼痛，以指間關節為主，無活動障礙，發病初期未引起重視，未予特殊診治，此后上述癥狀間斷出現，并漸有雙手近端、掌指關節疼痛加重，握拳不實，雙腕、雙肘、雙膝關節疼痛，晨僵明顯，合并有膝關節畸形，走路跛行，為求進一步診治，遂就診于當地醫院。入院后完善相關檢查，血常規示血紅蛋白 121 g/L，白細胞計數 1.4×10⁹/L，血小板計數 89×10⁹/L，中性粒細胞計數 0.06×10⁹/L，淋巴細胞比率 76.9%；類風濕因子 100.8 U/mL；自身抗體：抗環瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide，CCP）陽性，余無特殊異常。腹部彩色多普勒超聲（彩超）：輕度脾大（長 124 mm，厚 41 mm）。診斷為類風濕關節炎，予以抗炎、止痛等對癥治療（具體藥物、劑量不詳）后好轉出院。出院后口服潑尼松 2 片/次，2 次/d，上述癥狀未緩解并漸進性加重，在當地醫院復查血常規提示白細胞計數、中性粒細胞計數進行性下降（白細胞計數波動在 0.8×10⁹/L～1.5×10⁹/L，中性粒細胞計數波動在 0.01×10⁹/L～0.05×10⁹/L）。為求進一步診治，就診于我院血液科門診，門診以“粒細胞缺乏、類風濕關節炎”收住。患者既往無特殊疾病史。

入院體格檢查：體溫 36.8℃，脈搏 91 次/min，呼吸 23 次/min，血壓 128/102 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；輕度貧血貌，皮膚未見瘀斑瘀點，淺表淋巴結未捫及腫大；雙肺呼吸音清晰，心率 91 次/min，律齊；腹軟，肝、脾肋下未捫及；雙手近端指間關節腫痛，雙腕關節活動稍受限，雙肘關節不能伸直，膝關節畸形，走路跛行。實驗室檢查：血紅蛋白 121 g/L，白細胞計數 2.0×10⁹/L，血小板計數 209×10⁹/L，中性粒細胞數 0.09×10⁹/L，淋巴細胞計數 1.42×10⁹/L，淋巴細胞比率 71.4%；類風濕因子 131 U/mL；自身抗體：CCP 陽性，余無特殊異常；C 反應蛋白 11.1 mg/L，鐵蛋白 375.78 ng/mL，血細胞沉降率 16 mm/h；結核抗體（免疫球蛋白 M）陽性，結核菌特異性細胞免疫檢測、腫瘤標志物、EB 病毒抗體全套、生化常規、凝血功能、免疫球蛋白 G4、血清蛋白電泳+血清免疫固定電泳等未見明顯異常。后復查血常規示白細胞計數波動在 1.4×10⁹/L～1.6×10⁹/L，中性粒細胞計數波動在 0.09×10⁹/L～0.18×10⁹/L，淋巴細胞比例波動在 68%～74%，淋巴細胞計數均<2×10⁹/L。腹部彩超：輕度脾大（脾厚 46 mm）。心臟彩超：全心輕度增大，肺動脈壓增高（收縮壓 45 mm Hg）。骨髓細胞形態學：粒系增生減低，占 31.5%，紅系增生，占 31.5%，淋巴細胞占 34%，形態如常；外周血：白細胞數目減少，且以淋巴細胞為主，血小板不少。骨髓活檢（圖 1）：淋巴比例增高，散在或灶狀分布，形態輕度異型；纖維組織增生。網狀纖維染色（MF-2 級）。流式細胞學檢查：CD3⁺CD8^–CD4^–CD57^部分+CD56^–CD16^–Perforin^部分+ TCRg/d⁺GranzymeB^部分+CD2⁺CD5^–CD7⁺ T-大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocytic，LGL），占淋巴細胞比例 31.5%。基因重排：IgH 陰性。TCRγ 陽性。骨髓染色體核型分析：未見克隆性異常。肺功能檢查未見明顯異常。診斷：CD3⁺CD4^–CD8^– T-大顆粒淋巴細胞白血病（large granular lymphocytic leukemia，LGLL），類風濕關節炎。

圖1 大顆粒淋巴細胞白血病骨髓相關病理圖（HE ×400）

骨髓增生極度活躍，淋巴比例增高，散在或灶狀分布，形態輕度異型，纖維組織增生，網狀纖維染色（MF-2 級）

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

入院后予以甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg，靜脈滴注，1 次/d，輔以谷胺酰胺呱侖酸鈉顆粒（0.67 g/次，3 次/d）護胃、維 D 鈣咀嚼片（0.3 g/次，1 次/d）補鈣等對癥處理后好轉出院。出院后口服環孢素 150 mg/次，早晚各 1 次（間隔 12 h）。目前患者定期復查，一般狀況良好，血常規提示中性粒細胞計數較前上升，各關節疼痛減輕，超聲提示脾臟較初診時縮小。

討論　以往對 T-LGLL 的診斷除注意外周血 LGL 比例增高外，還強調其絕對值>2×10⁹/L 和增高持續時間超過 6 個月，但 Bareau 等^[1]進行的研究表明 39% 的 LGL 計數低于 1×10⁹/L（范圍 0.4×10⁹/L～1×10⁹/L）。Chen 等^[2]報道了 7 例 CD4^–CD8^– T-LGLL，結果表明 7 例患者中僅 1 例 LGL>0.4×l0⁹/L，這與 TCRαβ⁺ T-LGLL 和 CD8⁺ TCRγδ⁺ T-LGLL 有所差異，后兩者分別有 100%（89/89）和 95%（42/44）患者 LGL>0.4×10⁹/L。絕大多數 T-LGLL 顯示 CD3⁺、CD4^–、CD8⁺、CD16⁺、CD27^–、CD28^–、CD45R0^–、CD57⁺ 表型。少見的變種包括 CD4⁺、CD4/8 雙陰性以及 TCR 為 γ 者。Chen 等^[2]報道的 7 例免疫表型均為 CD3⁺、CD2⁺、CD7⁺、CD4^–、CD8^–，5 例外周血涂片可見相對減少或細胞質顆粒不突出的 LGL。研究表明 T-LGL 的 CD4^–/CD8^– 變體是一種罕見亞型 T-LGLL，起源于細胞毒性 T 細胞，其具有模擬肝脾 T 細胞淋巴瘤（hepatosplenic T-cell lymphoma，HSTCL）的臨床和免疫表型特征，在這兩個實體中，血液中通常沒有外周血淋巴細胞增多或 LGL 存在^[3]。HSTCL 和 T-LGLL 具有相同的免疫表型，即 CD3⁺、CD2⁺、CD7⁺、CD4^–、CD8^–和 TCRγδ^+[2]。在臨床工作中應注意兩者的鑒別，兩者可通過細胞遺傳學染色體核型分析進行鑒別，HSTCL 通常合并染色體 7q(i7q) 異常。本例患者伴有脾臟腫大，但染色體核型分析未見 i7q 異常，暫可排除該疾病。本例情況與文獻報道相似，初診時外周血淋巴細胞比例增高，但淋巴細胞絕對計數仍在正常范圍，且骨髓形態學檢查未發現 LGL，這可能是造成診斷延誤的主要原因。

Chen 等^[2]研究表明 CD4^–CD8^– T-LGLL 優先影響老年人，患者通常表現貧血、全血細胞減少、脾臟腫大，7 例患者中，5 例發生中性粒細胞減少癥，4 例發生貧血，6 例發生脾臟腫大；7 例患者均發生自身免疫性疾病，其中有 2 例合并類風濕關節炎，3 例合并自身免疫性溶血，2 例合并重紅細胞再生障礙性貧血；同時指出該類型與 CD8⁺TCRaβ⁺ T-LGLL 和 CD8⁺TCRγδ⁺ T-LGLL 兩者的臨床表現有所差異，該類型發生貧血、自身免疫性溶血、重紅細胞再生障礙性貧血以及類風濕關節炎的比率高于后兩者。本例患者以類風濕關節炎的關節疼痛為首發癥狀，合并中性粒細胞減少癥。研究表明 CD3⁺TCRγδ⁺和 CD3⁺TCRaβ⁺CD4^–CD8^–淋巴細胞的持續性克隆擴增，與中性粒細胞減少癥有關^[4]。類風濕關節炎患者常伴隨血液系統損害，如貧血、血小板減低和粒細胞減少等，中性粒細胞減少是最突出的血清學異常，原因與自身免疫反應、細胞及體液因素參與下抑制中性粒細胞的生成以及 LGL 增殖等有關^[4-5]。該患者發病初期中性粒細胞減少未引起重視，造成疾病延誤診斷。所以當類風濕關節炎患者外周血出現中性粒細胞減少、淋巴細胞比例增高但淋巴細胞計數不高，或外周血、骨髓涂片未見明顯的 LGL 時，應考慮到特殊亞型的 LGLL 或 HSTCL 的可能，應進一步排除血液惡性腫瘤可能。

LGLL 多數為惰性，進展緩慢，生存周期長，無癥狀患者可長期隨訪觀察，無需特殊處理。對于粒細胞缺乏、輸血依賴或重度血小板減少或伴有自身免疫性疾病的患者，應給予積極的治療^[6]。目前常用的治療方案有甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素和潑尼松單用或聯合使用。甲氨蝶呤被推薦為治療 LGLL 的一線方案，一項前瞻性研究中，10 例 T-LGLL 患者使用 10 mg/m²、1 次/周的甲氨蝶呤治療，有或沒有潑尼松，5 例患者進入血液學完全反應，其中 3 例患者 T 細胞克隆消失^[7]。Shi 等^[8]研究表明，攜帶 STAT3 突變的 LGLL 患者更容易發生類風濕關節炎，并且對甲氨蝶呤表現出良好的治療反應。本例患者家屬拒絕使用甲氨蝶呤治療，故給予環孢素治療，目前患者關節疼痛癥狀改善，超聲顯示脾臟較診斷前有所縮小，血常規提示白細胞計數、中性粒細胞計數較前上升。也有研究表明長期接觸腫瘤壞死因子 α 阻斷劑的類風濕關節炎患者有更高的風險出現 LGL 的克隆擴增^[9]，這一發現可提示臨床醫生在已知 T 細胞畸變的類風濕關節炎患者中避免使用這些物質。本例患者治療初期未使用腫瘤壞死因子 α 阻斷劑，可排除 LGLL 的發病與藥物作用有關。

相關文獻報道中，類風濕關節炎的患者發生腫瘤的概率較正常人群高^[10]，但合并 T-LGLL 極其少見。Lamy 等^[6]研究表明類風濕關節炎存在于 11%～36% 的患者中，并且大多數在 LGLL 發作之前被診斷出來。我國目前報道的類風濕關節炎合并 LGLL 病例只有 2 例^[11-12]。綜合目前國內外的研究，兩者之間可能存在以下關系：① Hodge 等^[13]研究發現，白細胞介素（interleukin，IL）-2 家族中的 IL-15 是自身免疫性疾病和腫瘤的關鍵因子。Lamy 等^[6]研究表明 IL-15 和血小板衍生生長因子是促進 LGL 存活的主要調節因子。IL-15 和血小板衍生生長因子是 FAS/Fas 配體、Janus 激酶/信號轉導和轉錄激活因子和磷脂酰肌醇 3 激酶、絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶/腎素血管緊張素系統、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B、核因子 κB 以及鞘脂等通路的調節劑^[13-14]，而以上通路的激活引起了凋亡抵抗，尤其對于 Fas 依賴的凋亡具有抵抗作用，長此以往就容易導致 LGL 的發生。② 一些自身免疫性疾病患者，如純紅細胞再生障礙性貧血、類風濕關節炎等大多存在 T-LGL 克隆擴增現象。Schwaneck 等^[9]研究在 2013 年 11 月—2015 年 8 月期間招募了 529 例類風濕關節炎患者，進行八色流式細胞術以篩選 LGL 的異常 T 細胞群，結果提示 19 例患者中發現了克隆性 T-LGL 擴增，其患病率為 3.5%。在 LGLL 患者中，也常可見到自身免疫性疾病的特征，如類風濕因子、抗核抗體陽性，多克隆高球蛋白血癥，循環免疫復臺物升高等。Bareau 等^[1]研究表明分別在 42% 和 50% 的 LGLL 患者中可檢測到類風濕因子和抗核抗體，38% 的患者血清蛋白電泳顯示多克隆高球蛋白血癥，而單克隆高球蛋白血癥較少（10%）。本例患者類風濕因子及抗核抗體陽性，但血清蛋白電泳陰性。③ 也有研究表明兩者存在相同的主要組織相容性復合體位點 HLA-DR4^[15]。④ Solomou 等^[16]研究表明 T-bet 與人類多種自身免疫性疾病有關，其在 T-LGLL 中的過表達和組成活性可能有助于揭示 T-LGLL 與自身免疫疾病之間的共同發病機制^[17]。

綜上所述，CD4^–CD8^–亞型的 T-LGLL 是罕見的，盡管該亞型的 T-LGLL 骨髓或脾臟受累突出，但大多數病例中外周血缺乏淋巴細胞增多或 LGL 增加，使得早期識別疾病變得困難，并且 CD4^–CD8^– T-LGLL 的免疫表型和脾臟受累的模式與 HSTCL 重疊，這可能導致誤診。該亞型易合并自身免疫性疾病，故當類風濕關節炎、純紅細胞再生障礙性貧血等自身免疫性疾病患者外周血中性粒細胞減少、淋巴細胞比例增高但淋巴細胞計數不高，或外周血、骨髓涂片未見明顯的 LGL 時，應考慮到特殊表型的 LGLL 或 HSTCL 等可能，應進一步行骨髓活檢、免疫分型、基因重排、染色體核型分析、肝脾穿刺活檢等檢查，防止疾病的漏診或誤診。