產碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌（carbapenemase producing Enterobacteriaceae，CPE）已成為全球公共衛生的一項重大挑戰，可能將感染患者置于無法醫治的風險中。由于對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥，可用治療方法常常極為有限。為了防止 CPE 在醫療機構中的出現和傳播，許多國際指南在循證醫學的基礎上提出了新的防控策略。該文介紹了一些已被證明有效的防控關鍵策略：首先是通過主動篩查，盡早識別 CPE 攜帶者；在等待微生物篩查結果時，疑似 CPE 攜帶者在單人病房進行預防性隔離，同時醫務人員執行接觸隔離。主動的監測培養和及時的預防性隔離將限制 CPE 在醫院內的出現和傳播。其次，整合強化院內基礎感染防控措施的最佳實踐至關重要，包括全面實施手衛生、正確使用個人防護用品、通過抗菌藥物管理減少抗菌藥物濫用、有效的環境清潔和消毒、員工教育和反饋、開展醫院感染監測。這種整體方法能有效減少 CPE 在醫療機構內的立足點。
引用本文： 喬甫, 程棣妍, 司徒永康. 防控產碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌新觀點. 華西醫學, 2019, 34(3): 239-242. doi: 10.7507/1002-0179.201902044 復制
近年來，產碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌（carbapenemase producing Enterobacteriaceae，CPE）的感染和暴發在全球不同醫療機構廣泛出現。由其引起的感染發病率和病死率均高，并且醫院控制相關感染暴發的成本高昂。本文總結了 CPE 暴發控制和國際 CPE 防控指南中的相關措施[1-8]，概述了最新的防控建議和策略以供醫療機構參考。
1 什么是 CPE？對醫療機構有什么挑戰？
腸桿菌科細菌是正常人群腸道中定植的革蘭陰性菌，其中引起感染的常見病原體主要有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌和變形桿菌等。這類細菌是傳播抗菌藥物抗性的主要載體，也是引起社區感染和醫院感染最常見的革蘭陰性細菌。CPE 是對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的腸桿菌科細菌，而碳青霉烯類抗菌藥物通常被認為是治療嚴重感染的最后一道防線。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗菌藥物產生抗性的主要方式是通過產生碳青霉烯酶，臨床分離株中常見的碳青霉烯酶主要包括 IMP、NDM、VIM、KPC 和 OXA-48。每種碳青霉烯酶對其他 β-內酰胺類、復合 β-內酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類抗菌藥物的活性略有不同。治療由 CPE 引起的感染越來越困難，因為這些細菌通常是泛耐藥或全耐藥的。對于有嚴重基礎疾病的患者來說，CPE 的感染風險和死亡風險大大增加。此外，CPE 具有高度傳播性，極可能在醫療機構中引起暴發。隨著 CPE 的全球傳播，全球不同地區的急癥護理機構和長期護理機構（long-term care facility，LTCF）中發生了一系列暴發事件。為控制 CPE 的暴發，醫療機構通常會付出高昂的代價，一項對 CPE 暴發處置的成本效益研究顯示，英國某 5 家醫療機構在 10 個月內因 CPE 暴發的花費為 110 萬歐元[9]。因此，制定預防和控制 CPE 的指南成為當務之急。
2 早期發現
2.1 早期發現有流行病學關聯的未識別 CPE 攜帶者的重要性
CPE 定植通常發生在 CPE 感染之前或與 CPE 感染共存。CPE 的攜帶者或臨床感染患者可作為傳染源，導致其他患者攜帶、感染 CPE 甚至引起 CPE 暴發。在進入衛生機構時發現定植患者非常重要，因為定植患者的轉移被認為是 CPE 侵入和傳播的主要危險因素。這在全球層面得到了明確證實[10]。從 CPE 檢出率高的國家跨境轉移出的患者，已導致既往 CPE 檢出率低或未檢出過 CPE 的國家 CPE 的傳入。因此，盡早識別 CPE 定植患者有助于發現最有可能繼發 CPE 感染的患者，并及早啟動感染預防與控制（infection prevention and control，IPC）措施。
2.2 有流行病學關聯的攜帶 CPE 危險人群
研究顯示，攜帶 CPE 的危險人群主要包括：① 在同一國家不同醫療機構之間轉院的患者；② 跨境轉院的患者；③ 前期入住過急癥護理機構者；④ 前期入住過 LTCF 者；⑤ 從醫院出院后患者（引起家庭內傳播）；⑥ 國外旅行史（如休閑游或出國就醫）。這些患者可能有 CPE 高危環境的流行病學暴露史，從而成為 CPE 攜帶者。因此，獲取詳細的就醫史和旅行史非常重要。入院患者需要被詢問的相關問題有：① 過去 12 個月內患者是否曾在醫療機構內過夜？② 過去 12 個月內患者是否為透析依賴者或者接受過癌癥化學治療？③ 過去 12 個月內患者是否有已知的 CPE 攜帶史？④ 患者既往是否與已知 CPE 攜帶者有過接觸？
CPE 發病率較高或曾有暴發的地區的醫療機構是 CPE 的儲源。過去 12 個月內曾在這些醫療機構過夜的患者以及再入院或轉院的患者，都應被定義為“風險患者”并應在入院時篩查 CPE。這是因為即使僅有 1 例攜帶者在入院時未被檢測出來，也可引起 CPE 的傳播。目前，已有許多國家的醫療機構對過去 12 個月內有過海外住院史的患者開展 CPE 主動篩查。另外，在過去的 12 個月內進行血液透析或腹膜透析的門診患者以及在過去 12 個月內在門診或住院部通過長期靜脈導管接受癌癥化學治療的癌癥（血液病及實體瘤）患者也是攜帶 CPE 的風險人群[2]。
應仔細評估已知的 CPE 攜帶者。持續攜帶者可成為傳播源頭。高危人群包括從急癥護理機構和 LTCF 出院或重新入院的患者，以及返回的旅行者。之所以定義 12 個月的期限，是因為在一項關于急性護理出院患者 CPE 清除率的研究中，陰性培養的中位時間為 387 d，并且約 40% 的患者在 12 個月時仍為 CPE 攜帶者[11]。LTCF 的住院患者亦是如此，由于經常入住或再入住急癥護理機構、已知合并癥、抗菌藥物使用率高以及經常依賴護理，LTCF 患者持續攜帶的風險增加。此外，由于資源缺乏和人力約束，在 LTCF 中常常難以落實隔離和 IPC 措施。因此，LTCF 居住者也被認為是所有類型衛生保健機構中 CPE 的傳染源。
2.3 CPE 篩查策略中需要關注的其他人群
衛生機構可以考慮篩查與確診的 CPE 病例接觸不足 24 h、但可能增加傳播或獲得 CPE 風險的患者。例如有智力或認知障礙、參與群體活動或免疫抑制的患者，以及罹患血液病或腫瘤、進行移植手術和入住重癥監護病房的患者[7]。
2.4 聚集或暴發情況下的接觸者篩查
在醫療環境中與已知 CPE 攜帶者接觸的其他患者應視為密切接觸者。當 CPE 聚集或暴發情況發生時，對接觸者進行跟蹤至關重要。一項以色列的病例對照研究報道，暴露于新診斷 CPE 患者≥3 d，是醫院機構內 CPE 攜帶的危險因素[12]。盡管澳大利亞的指南建議接觸時間超過 24 h，但難以確定具體接觸時間。暴露于 CPE 定植或感染患者的所有接觸者均應進行 CPE 篩查，以阻斷隨后可能引起暴發的傳播擴散。
2.5 微生物實驗室能力需求
醫療機構應建立或可以使用具備檢測 CPE 臨床和篩查樣本能力的微生物實驗室[2]。微生物分析應按照國際公認的標準，即歐盟藥物敏感性試驗標準委員會或美國臨床和實驗室標準研究所制定的標準[13-14]，包括質量控制程序。臨床樣本的微生物篩查和處理的具體算法需要結合當地抗菌藥物耐藥性流行病學、治療習慣和 IPC 政策。微生物分析結果應及時報告給臨床工作人員，臨床或流行病學上的重要發現也應立即與臨床工作人員和 IPC 小組直接聯系，確保后續的規范隨訪。所有微生物實驗室都應與參考實驗室建立聯系，并參與抗菌藥物敏感性試驗的外部質量控制。
3 針對 CPE 攜帶高風險患者的即刻 IPC 措施
若患者為“可能攜帶”CPE 的高風險患者，在患者入院時立即采取初步的 IPC 措施[5]，主要包括：① 通過采集患者的肛拭子或其他存在活動性感染或定植的部位標本，主動篩查 CPE。② 在等待篩查結果期間，將患者置于單人病房預隔離。單人病房最好配有獨立浴室以減少交叉傳播的風險。若無可用單間，可將攜帶或感染相同 CPE 的患者集中隔離。③ 所有進入房間的人員均采取接觸隔離措施。存在一種或多種風險的患者須在入院時主動篩查 CPE 定植或感染。主動篩查的最佳樣本是糞便標本，如直腸拭子或糞便，以及活動性感染部位的標本，如傷口引流物或導尿管中的尿液。與微生物學密切合作至關重要。微生物實驗室應采用最優、最靈敏的方法檢測 CPE，并及時提供結果，以促進迅速實施 IPC 措施。如果篩查結果是 CPE 陰性，可考慮中止患者隔離和接觸隔離措施，除非有繼續執行這些措施的指征，如定植其他多重耐藥菌（multidrug-resistant organism，MDRO）或存在可傳播感染。必須對所有患者持續落實基礎感染控制措施。
4 強化基礎 IPC 措施，以控制 CPE 感染或定植
IPC 小組應負責制定并推行 IPC 指南。CPE 預防工作要獲得成功，最重要的是在整個醫療機構中對所有患者實施基礎 IPC 措施并進行監測[2]。入院篩查“高危”CPE 攜帶者、預先隔離和實施基礎 IPC 措施是醫療機構整體防控 CPE 的“三部曲”。
基礎 IPC 措施包括：① 啟動有效的抗菌藥物管理項目，確保合理使用抗菌藥物，并根據國家指南和當地微生物敏感性提供醫療機構治療和預防建議，幫助選擇經驗性抗菌藥物。② 按照世界衛生組織手衛生 5 個時刻實施有效的手衛生，防止 CPE 和其他 MDRO 的傳播。③ 醫療機構應加強微生物實驗室的能力建設，確保其有能力及時檢出臨床標本和篩查標本中的 CPE，并有確保陽性結果能夠快速傳遞給相關工作人員以便執行正確的 IPC 措施和合理使用抗菌藥物的機制。④ 當發現患者疑似或確認 CPE 或 MDRO 陽性時，應將患者隔離至有獨立廁所的單間，并采取接觸隔離措施；在隔離病房內應使用手套和隔離衣。⑤ 加強溝通，包括實驗室和病房員工之間、不同病房的員工之間、醫療機構之間，確保信息暢通。通過標注醫療記錄和使用患者管理信息技術系統實施報警；確保在患者/居民轉移時，向接收機構通報當地、當前或最近發生的聚集或暴發情況。⑥ 加強環境清潔，特別是對 CPE/MDRO 攜帶者附近區域，轉出或出院時對房間進行終末消毒。⑦ 當暴發難以控制時，可考慮使用消毒劑沐浴。⑧ 參照 CPE/MDRO 對所有與患者有接觸的員工進行持續教育和培訓，定期進行依從性檢查并反饋給一線工作人員以改善質量。⑨ 根據病房的工作量、醫務人員的技能水平以及護理的患者敏銳度來配置足夠的人員。⑩ 開展醫院感染常規以發現聚集和暴發。
醫院 IPC 團隊應在醫院內貫徹 IPC 指導方針，貫徹執行醫院的基本措施和 CPE 的具體防控措施，這是重中之重。IPC 團隊應對一線員工進行教育培訓、依從性檢查、審核和反饋。醫院感染的監測和暴發檢測也是 IPC 小組的職責。
5 結語
CPE 正在全球范圍內廣泛傳播。對于 CPE 流行較低的醫療機構或國家，應立即采取措施阻止 CPE 的侵入和傳播。對“高危”患者進行 CPE 攜帶情況的入院篩查能有效預防 CPE 暴發。這一新策略強調早期識別 CPE 感染患者或攜帶者，然后迅速實施預隔離。同時還應強化基礎 IPC 措施以提升 CPE 和 MDRO 控制能力。國際指南推薦的主動篩查、預隔離和持續的良好感染控制措施是行之有效的“三部曲”。當然，控制 CPE 的傳播需要多學科團隊的共同努力，衛生行政部門、醫務人員、IPC 人員應該攜手同行，遵循新指南，采取新措施，共同應對 CPE 的傳播。
近年來，產碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌（carbapenemase producing Enterobacteriaceae，CPE）的感染和暴發在全球不同醫療機構廣泛出現。由其引起的感染發病率和病死率均高，并且醫院控制相關感染暴發的成本高昂。本文總結了 CPE 暴發控制和國際 CPE 防控指南中的相關措施[1-8]，概述了最新的防控建議和策略以供醫療機構參考。
1 什么是 CPE？對醫療機構有什么挑戰？
腸桿菌科細菌是正常人群腸道中定植的革蘭陰性菌，其中引起感染的常見病原體主要有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌和變形桿菌等。這類細菌是傳播抗菌藥物抗性的主要載體，也是引起社區感染和醫院感染最常見的革蘭陰性細菌。CPE 是對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的腸桿菌科細菌，而碳青霉烯類抗菌藥物通常被認為是治療嚴重感染的最后一道防線。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗菌藥物產生抗性的主要方式是通過產生碳青霉烯酶，臨床分離株中常見的碳青霉烯酶主要包括 IMP、NDM、VIM、KPC 和 OXA-48。每種碳青霉烯酶對其他 β-內酰胺類、復合 β-內酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類抗菌藥物的活性略有不同。治療由 CPE 引起的感染越來越困難，因為這些細菌通常是泛耐藥或全耐藥的。對于有嚴重基礎疾病的患者來說，CPE 的感染風險和死亡風險大大增加。此外，CPE 具有高度傳播性，極可能在醫療機構中引起暴發。隨著 CPE 的全球傳播，全球不同地區的急癥護理機構和長期護理機構（long-term care facility，LTCF）中發生了一系列暴發事件。為控制 CPE 的暴發，醫療機構通常會付出高昂的代價，一項對 CPE 暴發處置的成本效益研究顯示，英國某 5 家醫療機構在 10 個月內因 CPE 暴發的花費為 110 萬歐元[9]。因此，制定預防和控制 CPE 的指南成為當務之急。
2 早期發現
2.1 早期發現有流行病學關聯的未識別 CPE 攜帶者的重要性
CPE 定植通常發生在 CPE 感染之前或與 CPE 感染共存。CPE 的攜帶者或臨床感染患者可作為傳染源，導致其他患者攜帶、感染 CPE 甚至引起 CPE 暴發。在進入衛生機構時發現定植患者非常重要，因為定植患者的轉移被認為是 CPE 侵入和傳播的主要危險因素。這在全球層面得到了明確證實[10]。從 CPE 檢出率高的國家跨境轉移出的患者，已導致既往 CPE 檢出率低或未檢出過 CPE 的國家 CPE 的傳入。因此，盡早識別 CPE 定植患者有助于發現最有可能繼發 CPE 感染的患者，并及早啟動感染預防與控制（infection prevention and control，IPC）措施。
2.2 有流行病學關聯的攜帶 CPE 危險人群
研究顯示，攜帶 CPE 的危險人群主要包括：① 在同一國家不同醫療機構之間轉院的患者；② 跨境轉院的患者；③ 前期入住過急癥護理機構者；④ 前期入住過 LTCF 者；⑤ 從醫院出院后患者（引起家庭內傳播）；⑥ 國外旅行史（如休閑游或出國就醫）。這些患者可能有 CPE 高危環境的流行病學暴露史，從而成為 CPE 攜帶者。因此，獲取詳細的就醫史和旅行史非常重要。入院患者需要被詢問的相關問題有：① 過去 12 個月內患者是否曾在醫療機構內過夜？② 過去 12 個月內患者是否為透析依賴者或者接受過癌癥化學治療？③ 過去 12 個月內患者是否有已知的 CPE 攜帶史？④ 患者既往是否與已知 CPE 攜帶者有過接觸？
CPE 發病率較高或曾有暴發的地區的醫療機構是 CPE 的儲源。過去 12 個月內曾在這些醫療機構過夜的患者以及再入院或轉院的患者，都應被定義為“風險患者”并應在入院時篩查 CPE。這是因為即使僅有 1 例攜帶者在入院時未被檢測出來，也可引起 CPE 的傳播。目前，已有許多國家的醫療機構對過去 12 個月內有過海外住院史的患者開展 CPE 主動篩查。另外，在過去的 12 個月內進行血液透析或腹膜透析的門診患者以及在過去 12 個月內在門診或住院部通過長期靜脈導管接受癌癥化學治療的癌癥（血液病及實體瘤）患者也是攜帶 CPE 的風險人群[2]。
應仔細評估已知的 CPE 攜帶者。持續攜帶者可成為傳播源頭。高危人群包括從急癥護理機構和 LTCF 出院或重新入院的患者，以及返回的旅行者。之所以定義 12 個月的期限，是因為在一項關于急性護理出院患者 CPE 清除率的研究中，陰性培養的中位時間為 387 d，并且約 40% 的患者在 12 個月時仍為 CPE 攜帶者[11]。LTCF 的住院患者亦是如此，由于經常入住或再入住急癥護理機構、已知合并癥、抗菌藥物使用率高以及經常依賴護理，LTCF 患者持續攜帶的風險增加。此外，由于資源缺乏和人力約束，在 LTCF 中常常難以落實隔離和 IPC 措施。因此，LTCF 居住者也被認為是所有類型衛生保健機構中 CPE 的傳染源。
2.3 CPE 篩查策略中需要關注的其他人群
衛生機構可以考慮篩查與確診的 CPE 病例接觸不足 24 h、但可能增加傳播或獲得 CPE 風險的患者。例如有智力或認知障礙、參與群體活動或免疫抑制的患者，以及罹患血液病或腫瘤、進行移植手術和入住重癥監護病房的患者[7]。
2.4 聚集或暴發情況下的接觸者篩查
在醫療環境中與已知 CPE 攜帶者接觸的其他患者應視為密切接觸者。當 CPE 聚集或暴發情況發生時，對接觸者進行跟蹤至關重要。一項以色列的病例對照研究報道，暴露于新診斷 CPE 患者≥3 d，是醫院機構內 CPE 攜帶的危險因素[12]。盡管澳大利亞的指南建議接觸時間超過 24 h，但難以確定具體接觸時間。暴露于 CPE 定植或感染患者的所有接觸者均應進行 CPE 篩查，以阻斷隨后可能引起暴發的傳播擴散。
2.5 微生物實驗室能力需求
醫療機構應建立或可以使用具備檢測 CPE 臨床和篩查樣本能力的微生物實驗室[2]。微生物分析應按照國際公認的標準，即歐盟藥物敏感性試驗標準委員會或美國臨床和實驗室標準研究所制定的標準[13-14]，包括質量控制程序。臨床樣本的微生物篩查和處理的具體算法需要結合當地抗菌藥物耐藥性流行病學、治療習慣和 IPC 政策。微生物分析結果應及時報告給臨床工作人員，臨床或流行病學上的重要發現也應立即與臨床工作人員和 IPC 小組直接聯系，確保后續的規范隨訪。所有微生物實驗室都應與參考實驗室建立聯系，并參與抗菌藥物敏感性試驗的外部質量控制。
3 針對 CPE 攜帶高風險患者的即刻 IPC 措施
若患者為“可能攜帶”CPE 的高風險患者，在患者入院時立即采取初步的 IPC 措施[5]，主要包括：① 通過采集患者的肛拭子或其他存在活動性感染或定植的部位標本，主動篩查 CPE。② 在等待篩查結果期間，將患者置于單人病房預隔離。單人病房最好配有獨立浴室以減少交叉傳播的風險。若無可用單間，可將攜帶或感染相同 CPE 的患者集中隔離。③ 所有進入房間的人員均采取接觸隔離措施。存在一種或多種風險的患者須在入院時主動篩查 CPE 定植或感染。主動篩查的最佳樣本是糞便標本，如直腸拭子或糞便，以及活動性感染部位的標本，如傷口引流物或導尿管中的尿液。與微生物學密切合作至關重要。微生物實驗室應采用最優、最靈敏的方法檢測 CPE，并及時提供結果，以促進迅速實施 IPC 措施。如果篩查結果是 CPE 陰性，可考慮中止患者隔離和接觸隔離措施，除非有繼續執行這些措施的指征，如定植其他多重耐藥菌（multidrug-resistant organism，MDRO）或存在可傳播感染。必須對所有患者持續落實基礎感染控制措施。
4 強化基礎 IPC 措施，以控制 CPE 感染或定植
IPC 小組應負責制定并推行 IPC 指南。CPE 預防工作要獲得成功，最重要的是在整個醫療機構中對所有患者實施基礎 IPC 措施并進行監測[2]。入院篩查“高危”CPE 攜帶者、預先隔離和實施基礎 IPC 措施是醫療機構整體防控 CPE 的“三部曲”。
基礎 IPC 措施包括：① 啟動有效的抗菌藥物管理項目，確保合理使用抗菌藥物，并根據國家指南和當地微生物敏感性提供醫療機構治療和預防建議，幫助選擇經驗性抗菌藥物。② 按照世界衛生組織手衛生 5 個時刻實施有效的手衛生，防止 CPE 和其他 MDRO 的傳播。③ 醫療機構應加強微生物實驗室的能力建設，確保其有能力及時檢出臨床標本和篩查標本中的 CPE，并有確保陽性結果能夠快速傳遞給相關工作人員以便執行正確的 IPC 措施和合理使用抗菌藥物的機制。④ 當發現患者疑似或確認 CPE 或 MDRO 陽性時，應將患者隔離至有獨立廁所的單間，并采取接觸隔離措施；在隔離病房內應使用手套和隔離衣。⑤ 加強溝通，包括實驗室和病房員工之間、不同病房的員工之間、醫療機構之間，確保信息暢通。通過標注醫療記錄和使用患者管理信息技術系統實施報警；確保在患者/居民轉移時，向接收機構通報當地、當前或最近發生的聚集或暴發情況。⑥ 加強環境清潔，特別是對 CPE/MDRO 攜帶者附近區域，轉出或出院時對房間進行終末消毒。⑦ 當暴發難以控制時，可考慮使用消毒劑沐浴。⑧ 參照 CPE/MDRO 對所有與患者有接觸的員工進行持續教育和培訓，定期進行依從性檢查并反饋給一線工作人員以改善質量。⑨ 根據病房的工作量、醫務人員的技能水平以及護理的患者敏銳度來配置足夠的人員。⑩ 開展醫院感染常規以發現聚集和暴發。
醫院 IPC 團隊應在醫院內貫徹 IPC 指導方針，貫徹執行醫院的基本措施和 CPE 的具體防控措施，這是重中之重。IPC 團隊應對一線員工進行教育培訓、依從性檢查、審核和反饋。醫院感染的監測和暴發檢測也是 IPC 小組的職責。
5 結語
CPE 正在全球范圍內廣泛傳播。對于 CPE 流行較低的醫療機構或國家，應立即采取措施阻止 CPE 的侵入和傳播。對“高危”患者進行 CPE 攜帶情況的入院篩查能有效預防 CPE 暴發。這一新策略強調早期識別 CPE 感染患者或攜帶者，然后迅速實施預隔離。同時還應強化基礎 IPC 措施以提升 CPE 和 MDRO 控制能力。國際指南推薦的主動篩查、預隔離和持續的良好感染控制措施是行之有效的“三部曲”。當然，控制 CPE 的傳播需要多學科團隊的共同努力，衛生行政部門、醫務人員、IPC 人員應該攜手同行，遵循新指南，采取新措施，共同應對 CPE 的傳播。