家族性滲出性玻璃體視網膜病變（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一種嚴重的遺傳性玻璃體視網膜疾病。目前已發現的致病基因有 FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12、ZNF408、KIF11，其中前 4 個基因參與 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路，該通路在眼部結構的發育和新生血管形成中發揮重要作用。周邊視網膜血管化不完全及異常，和（或）視網膜血管分化異常為其顯著臨床特征，但 FEVR 患者臨床表現多樣，輕者可無任何癥狀，重者發生視網膜脫離甚至失明。眼底血管造影及遺傳學篩查是主要的診斷方式，早期篩查對此病的治療及預后有重要意義。疾病初期激光治療可控制其進展；晚期視網膜脫離可進行鞏膜扣帶術及玻璃體切割術，但預后差；抗血管內皮生長因子藥物對新生血管的抑制作用在其治療中可發揮一定作用。隨著對致病機制的深入研究，針對 FEVR 致病基因的選擇性靶向治療會成為某些臨床表型 FEVR 患者的治療新方向。該文主要就 FEVR 的最新研究進展進行綜述。
引用本文： 謝雪璐, 陸方. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變. 華西醫學, 2018, 33(11): 1420-1427. doi: 10.7507/1002-0179.201810052 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一種嚴重的遺傳性玻璃體視網膜疾病。Criswick 和 Schepens 最先于 1969 年報告[1]，我國國內則于 1992 年和 1995 年才有陸續報告[2-3]。FEVR 的遺傳方式多樣，具有高度遺傳異質性，基因型與表型無固定對應，與多種玻璃體視網膜疾病存在復雜的關系。不同患者之間，同一家系不同患者之間，甚至同一患者雙眼之間，嚴重程度存在差異。周邊視網膜血管化不完全的患者可無任何眼部癥狀，當血管異常導致視網膜缺氧進一步發展時，可引起不同程度的病變及視力障礙。FEVR 是除早產兒視網膜病變和外傷外，導致兒童視網膜脫離最常見的因素之一[4]，目前越來越得到國內外學者的關注。現就近些年來對于 FEVR 的研究進展綜述如下。
1 遺傳學與發病機制新進展
FEVR 是一種遺傳性玻璃體視網膜疾病，大多數為常染色體顯性遺傳[5-6]，也可為常染色體隱性遺傳[7-8]和 X 性染色體連鎖遺傳[9-10]，具有高度遺傳異質性[11]。迄今為止，已篩查出 6 個 FEVR 致病基因，分別是 frizzled 4（FZD4，EVR1），low-density lipoprotein receptor-related protein 5（LRP5，EVR4），Norrin（NDP，EVR2），tetraspanin 12（TSPAN12），zinc finger protein 408（ZNF408），kinesin family member 11（KIF11）。其中 FZD4、NDP、LRP5 和 TSPAN12 這 4 個基因編碼的蛋白質均存在于進化高度保守且在眼部結構的發育和新生血管形成中發揮重要作用的 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路中。目前這些基因只能解釋 50% 左右的 FEVR 病例[12]。
1.1 FZD4 基因
FZD4 位于 11q14.2，EVR1 基因座上[13]，常引起常染色體顯性 FEVR[14]，已有超過 60 個 FZD4 基因突變位點被報道。Jia 等[15]在 2010 年的研究中，由 FZD4 突變導致的 FEVR，在中國人中約占 31.3%［95% 置信區間（20.0%，45.3%）］，在幾個其他種族中的研究結果為 20%～40%[13, 16-17]。
FZD4 是 Frizzled 基因家族成員之一，其編碼的蛋白質含有 537 個氨基酸，具有七跨膜螺旋結構，形成 3 個細胞內環和 3 個細胞外環。位于細胞內 C 端的 PDZ 結構域，為細胞內受體提供作用位點；細胞外 N 端的高度保守的半胱氨酸富集區域（cysteine rich domain，CRD），是 Wnt 信號通路位于細胞表面的受體，可與其共同受體 LRP5 共同激活經典 Wnt 信號通路或 Norrin-β-catenin 信號通路，使 β-catenin 穩定化并在神經視網膜、睫狀緣和其他眼部結構中發生 T 細胞因子依賴的基因轉錄，使發育中的視網膜逐步血管化[18]。除此之外，Frizzled 家族在胎盤的發育中也起著重要的作用，并與腫瘤、心肌肥厚、精神分裂癥等疾病的發生有關。
Xu 等[18]的研究發現 FZD4–/–小鼠的視網膜及小腦出現高背景的組織染色，提示血管滲透性增高或發生了出血，與 FEVR 臨床表現相似，證實其對視網膜血管發育或保持血管的完整性起著重要作用。Qin 等[19]和 Xu 等[18]的研究發現一些 FZD4 突變能導致其活性比野生型降低 30%～99%，W319X 使 FZD4 活性比野生型降低了 99%，臨床改變更為嚴重，自嬰兒時期患者即雙目失明；M105V 與 R417Q 只分別比野生型降低了 33% 和 48%，所引起的臨床表現較輕。Jia 等[15]則認為，在一些病例中 FZD4 的表達活性降低到 50% 可能不足以引起常染色體顯性遺傳 FEVR。Kondo 等[20]發現攜帶 R417Q 純核突變患者比其攜帶雜核突變父母存在更為嚴重的視網膜病變。由此可見，基因結構突變所導致的 FZD4 劑量敏感性與表型呈現出對應關系，能夠為疾病的預測、轉歸以及遺傳咨詢提供幫助。Milhem 等[21]對 15 個已知的 FZD4 錯義突變進行研究后認為，FZD4 錯義突變引起蛋白轉運缺陷所造成的單倍劑量不足，是導致 FEVR 的主要分子機制，同時也表明部分轉運缺陷是可校正的，這也可能會成為某些臨床表型 FEVR 患者的治療新方向。
1.2 LRP5 基因
LRP5 位于 11q13.4，EVR4 基因座上[22]，常引起常染色體顯性 FEVR[23]和常染色體隱性 FEVR[8]，已有超過 80 個 LRP5 基因突變位點被報道。
LRP5 編碼一個含有 1 615 個氨基酸的細胞表面受體蛋白，屬于低密度脂蛋白受體超家族。它包含 4 個細胞外結構域，每個細胞外結構域由 5 個 TWTD LDL-class B 重復片段和 1 個 LDL-class B 重復片段組成并形成 β 螺旋，前 2 個 β 螺旋對 Wnt/Frizzled 復合體的相互作用起著重要作用[24]。細胞質內的 3 個 LDL-class A 重復片段和 TM 結構域，對通路下游的信號傳導起著重要作用。LRP5 在視網膜、骨、肝、心臟和皮膚等組織的發育過程中高度表達，并能夠通過受體介導的胞吞作用與多種配體結合，并與 FZD4 或者 Frizzled 家族中的其他成員協同作用于經典 Wnt 信號通路或 Norrin-β-catenin 信號通路誘導靶基因的轉錄[25]，促進視網膜及其他組織的發育。
Qin 等[19]于 2008 年對存在于 LRP5 上的 2 個突變（R444C 和 A522T）進行功能研究時發現，二者分別使 Norrin-β-catenin 信號通路表達下調 45% 和 26%。 Xia 等[26]在 2008 年的研究中介紹了具有移碼突變的 r18 基因突變小鼠，發生了視網膜血管變細及視網膜血管滲透性增高導致的視網膜出血，與 FEVR 部分臨床表現相似。他們認為突變導致 LRP5 位于細胞質內的 3 個 LDL-class A 重復片段結構消失，使信號不能被傳遞給 Wnt/β-catenin 信號通路的下游而導致上述病變。此外，位于 LRP5 上的突變還引起常染色體隱性遺傳骨質疏松-假性神經膠質[27]，這些基因突變多聚集于 2-5 號外顯子上，而 FEVR 致病突變在 LRP5 上的分布則相對分散[28]。
Qin 等[29]在 2005 年描述了一個同時存在 FZD4（R417Q）突變和 LRP5（R444C）突變的患者，發現位于相互獨立的兩個 FEVR 致病基因上的突變存在協同效應，說明 FEVR 并不是簡單的單基因遺傳病，而是具有復雜遺傳特質的遺傳病，這也可能是導致 FEVR 臨床表現輕重不一的原因之一。
1.3 NDP 基因
NDP 位于 X 染色體 11.4，EVR2 基因座上[30]，常引起 X 連鎖 FEVR[9-10]，同時也是 Norrie 病的致病基因。迄今為止，已有超過 90 個 NDP 基因突變位點被報道。引起 FEVR 的突變只占其中的小部分，以錯義突變居多；大部分突變引起 Norrie 病，以缺失或者無義突變居多；少數突變還與永存原始玻璃體增生癥、Coats 病和早產兒視網膜病變有關（retinopathy of prematurity，ROP）[31]。
NDP 編碼的 Norrin 是一個含有 133 個氨基酸且富含半胱氨酸的分泌蛋白。Norrin 包括 2 個主要部分：一部分是位于蛋白質 N 端決定蛋白質定位的信號肽；另一部分是由 6 個半胱氨酸形成的特征性半胱氨酸結，是受體結合和后續信號轉導所需的結構構象[32]。雖然 Norrin 與 Wnt 信號通路家族的蛋白在結構上不相關，但在功能上與 Frizzled4 受體具有高親和力，能與 FZD4 的 CRD 結構域相互作用，形成配體受體對，并與作為共同受體的 LRP5 結合，激活 FZD4/LRP5/β-catenin 信號通路和 Wnt 信號通路[18]。NDP 影響眼部和耳部血管的發育[18]，同時還對視網膜血管的發生、神經細胞的分化增殖起著重要作用[33-34]。
Xu 等[18]及 Qin 等[19]的研究發現，NDP 突變可使 Wnt 信號通路活性有不同程度的降低。Nikopoulos 等[28]于 2010 年的研究發現，NDP 無義突變使蛋白質被截斷，可啟動無義密碼子介導的信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）降解機制，使 NDP 活性下降甚至缺失；一些拼接突變，使 mRNA 轉錄發生差錯，干擾 mRNA 的穩定性。至今為止，Ndph 敲除小鼠模型已復制出了全部 Norrie 病和部分 FEVR 的臨床癥狀，包括眼部視網膜和聽力缺損[33-34]，證實 Norrin 基因在玻璃體血管退化、視網膜發育過程中血管萌芽，尤其是深層毛細血管網形成中具有重要作用。2013 年 Lee 等[35]的試驗發現 Norrin 蛋白在小鼠和人類發育的視網膜中表達，其主要來源為毛細血管內皮細胞，參與發育中視網膜內皮細胞的自我生成和自我保護，對視網膜正常發育和毛細血管維持起著重要作用。
1.4 TSPAN12 基因
TSPAN12 位于 7q31.31 上，基因突變可以導致常染色體顯性遺傳 FEVR[36-37]及常染色體隱性遺傳[38]，由 TSPAN12 突變導致的 FEVR 在 0%～10% [36, 38]。
TSPAN12 編碼一個具有 305 個氨基酸組成的具有四跨膜結構的蛋白質，屬于四分子交聯體超家族。4 個跨膜結構通過 3 個環狀結構相連接，其 N 端和 C 端均位于細胞質中，研究表明它是 Norrin/FZD4/LRP5/β-catenin 信號通路的一個組成部分。該家族成員通過參與一系列細胞膜相關活動，在調節細胞的黏附、增殖及細胞的信號轉導方面有重要作[39]。Junge 等[40]通過大量的細胞實驗和遺傳交互性研究得出 TSPAN12 與 Norrin-FZD4-LRP5 信號復合體有關，并可以增強 Norrin-β-catenin 信號水平；他們同時還發現增加 TSPAN12 蛋白質表達還可以挽救因 NDP 或 FZD4 突變所致的 β-catenin 信號水平降低。Poulter 等[38]發現 TSPAN12 純核突變的患者，或同時存在 2 個突變位點的患者病情較重，從而推測等位基因純合突變的累加效應以及突變劑量會影響表型。此結論再次證實了 FVER 致病基因結構突變所導致的劑量敏感性與表型有一定對應關系。
1.5 ZNF408 基因
ZNF408 位于 11p11.2 上，此 FEVR 致病基因最早是 Collin 等[12]在一個常染色體顯性遺傳荷蘭家系中發現的，其突變為 H455Y，為錯義突變。
ZNF408 編碼的轉錄因子屬于 C2H2 型鋅指蛋白。其所含 SET 結構域，被認為與在染色質調控的基因表達中蛋白質之間的相互作用有關[41]。Collin 等[12]用嗎啡啉修飾的反義寡核苷酸制作了斑馬魚 ZNF408 表達下調的動物模型，發現視網膜血管系統發育異常，首次揭示了 ZNF408 在視網膜血管生成中起著重要作用，但其在調節通路中的作用尚未知曉。盡管如此，ZNF408 基因突變在 FEVR 患者中篩查出的頻率卻很低，Collin 等[12]對另外 132 例患者進行 ZNF408 基因測序后，只有一個日本家系被發現存在 ZNF408 基因上的突變 S126N。Salvo 等[42]對 92 例 FEVR 患者進行基因測序發現的 49 個突變中，僅篩查出一個位于 ZNF408 基因上的錯義突變 R148Q。
1.6 KIF11 基因
Ostergaard 等[43]于 2012 年發現 KIF11 基因突變能導致小頭畸形-淋巴水腫-脈絡膜視網膜發育異常（microcephaly lymphoedema chorioretinal dyplasia，MLCRD）這一罕見疾病。同時，KIF11 還與脈絡膜視網膜發育異常-小頭畸形-智力發育遲滯有關。2014 年 Robitaille 等[44]發現 FEVR 與 MLCRD 表型存在重疊，并在 FEVR 患者中找到發生突變的 KIF11 基因，首次提出 KIF11 突變可能與 FEVR 患者的周邊視網膜血管發育異常有關。KIF11 位于 10q24.1 上，編碼 Eg5 蛋白，屬于驅動蛋白超家族 ，KIF11 在有絲分裂期間定位于紡錘體微管，是細胞有絲分裂進展的必要條件[44]。有研究發現，突變的 KIF11 基因影響二級運動神經元和少突膠質細胞的正常發育以及神經膠質細胞活力，在有絲分裂中突變的神經膠質細胞被捕獲，隨即發生細胞凋亡[45]。Birtel 等[46]發現 KIF11 在成年鼠視網膜表達，免疫組織化學提示其位于視網膜色素上皮層、光感受細胞內段和連接纖毛，以及視網膜神經細胞突觸連接的內外叢狀層。但進一步研究發現 KIF11 位于鏈接子中心粒、端粒和鏈接纖毛上，而不是光感受器終末突觸，進而推測 KIF11 相關疾病代表了一種纖毛病。同時意味著，除了經典的 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路，還可能存在其他機制導致 FEVR 的發生。
Hu 等[47]發現一對具有 KIF11 基因 QT964 雜核突變的兄妹，其父母測序結果未發現任何異常，有意思的是在患者母親的基因型分析中發現存在小變異鋒，提示患者母親可能是一個特殊的嵌合體，最終他們在患者母親的白細胞中發現 7% 低拷貝數的異常基因。意味著嵌合體可能能夠解釋一部分先證者上一代基因測序結果陰性的情況，同時也提示嵌合體可能是 FEVR 表型輕重不一的原因之一。
1.7 EVR3 基因座
EVR3，位于 11p12-p13 上，最初是在一個蘇格蘭 FEVR 家系中被發現的，遺傳方式是常染色體顯性遺傳[48]。 EVR3 的跨度為 14 cm，兩邊被 GATA34E08（端粒）和 D11S4102（著絲粒）標記[48]。到目前為止沒有其他家系被報道存在這一位點的突變，它的突變基因仍然不明確。
1.8 22q11.2 位點上的微重復序列
Gandhi 等[49]通過基因芯片篩查并用熒光原位雜交技術驗證，發現一個具有雙眼黃斑鐮狀褶皺的小女孩，其 22q11.2 位點上有微重復序列。他們認為位于 22q11.2 染色體的微重復序列與黃斑褶皺的發生有關，可能是引起 FEVR 發生的新基因。
以上 FEVR 致病基因突變引起的蛋白質結構改變雖然被證實與 FEVR 的發生有關，但在突變攜帶者中，仍有 25% 的不外顯率[50]。基因突變所導致的劑量敏感性與表型的關系、基因突變單倍劑量不足、致病基因協同效應、嵌合體攜帶者以及 FEVR 致病基因導致的其他疾病與 FEVR 表型存在重疊的現象，都可能是 FEVR 臨床癥狀輕重不一的潛在原因，這些因素導致 FEVR 的臨床診斷存在一定的難度。所以，遺傳學方面的研究對于診斷和預測 FEVR 的轉歸和預后，具有十分重要的作用。盡管如此，仍有 40% 左右的 FEVR 患者并沒有任何已知基因的突變[23, 29, 50]。KIF11 基因的發現則揭示了除了經典的 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路，還可能存在其他的機制導致 FEVR 的發生，因此，仍有新的 FEVR 致病基因及致病機制有待發現。只有對 FEVR 致病機制更為深入的研究，才有希望針對 FEVR 基因選擇性的靶向治療，使具有某些臨床表型的 FEVR 患者得到治愈。
2 臨床表現及診斷
FEVR 臨床表現多樣，輕重程度差異巨大[2]，雙眼發病程度可不一致[51]，對臨床診斷造成一定困難，但因 FEVR 是導致兒童視網膜脫離最常見的病因之一[4]，精準的臨床診斷對于患者和家屬來說十分重要。
多數 FEVR 患者在嬰幼兒時期就已發病，常無早產、吸氧史，主要以斜視就診或在體檢時發現。有些患者則不會表現出任何眼部癥狀，處于靜止期，只偶然在眼底熒光造影時才發現周邊部視網膜血管發育異常、新生血管形成。新生血管形成可進一步導致視網膜牽引及黃斑異位、視網膜鐮狀褶皺、視網膜滲出出血，最終發生晶狀體后纖維增殖膜，出現全視網膜脫離，引起嚴重的視力障礙甚至失明。FEVR 病程并不是按照從輕到重逐漸發展，有些患者在就診時就已出現嚴重眼部癥狀，而處于靜止期患者仍有可能突然進入活動期，并迅速進展，最終導致視力損害[52]。
FEVR 中存在相同基因突變位點的患者，臨床表現并不完全相同；具有相似臨床表現的患者，可能是由不同基因突變位點引起的。多數研究結果表明，大部分 FEVR 基因型與表型之間沒有特定的對應關系，但在 LRP5 中，一些特定的突變位點或氨基酸多態性位點與膠質瘤綜合征、硬化性骨發育不良、高骨密度癥等有關[27]。有研究根據 FEVR 的臨床表現將 FEVR 劃分為 3 期[5]。 1998 年，有研究給出了一個具有更多描述性的，且與 ROP 分期相類似的分期方法，其將 FEVR 分為 5 期[51]：第 1 期，周邊視網膜存在無血管區，但未出現新生血管；第 2 期，周邊視網膜存在無血管區，同時存在新生血管；第 3 期，未累及黃斑部的次全視網膜脫離；第 4 期，累及黃斑部的次全視網膜脫離；第 5 期，全視網膜脫離，開漏斗形或閉漏斗形。其中 2、3、4、5 期根據有無滲出分為 A、B 期 2 個亞型，無滲出為 A 期，有滲出為 B 期。至今為止，多數文獻對于 FEVR 的臨床表現并沒有進行分期，而只是原始癥狀的描述，FEVR 復雜臨床表現的劃分仍有待進一步探討。
圖1
FEVR 各期眼底彩色像
圖片來源于四川大學華西醫院眼科。a. 第 1 期病變，為 FEVR 最常見的臨床表現，視網膜周邊存在無血管區；b. 第 2 期病變，視網膜周邊無血管區及新生血管滲漏熒光素，但不伴滲出性視網膜脫離；c、d. 同一患者眼底照相，為第 3 期病變，視網膜周邊局限性視網膜脫離，但不累及黃斑區；e. 第 4 期病變，視網膜局限性脫離，累及黃斑區；f. 第 5 期病變，患者散瞳后，見晶狀體透明，其后纖維血管增殖膜牽拉睫狀突，全視網膜脫離
FEVR 患者尤其是晚期患者的臨床表現，往往較重且不具有特異性，并與許多玻璃體視網膜疾病表現相似，如 ROP、永存原始玻璃體增生癥、眼弓蛔蟲病、Coats 病和 Norrie 病等，需要相互鑒別。在診斷時，除對于患者進行仔細的眼科檢查外，了解患者有無家族史、發病年齡、早產史、吸氧史及其他系統癥狀也十分重要。值得注意的是，Ranchod 等[53]的研究中，154 例患者中只有 18% 的患者有明確的家族史，且患者家屬中只有 19% 有眼部疾病。陽性家族史雖然對于 FEVR 的診斷具有重要意義，但沒有陽性家族史的 FEVR 患者也不能否定其診斷。雖然 FEVR 患者常無早產及吸氧史，但早產兒中仍存在 FEVR 患者，且吸氧可能會進一步促進病變加重[54]。對 LRP5 突變患者進行骨密度檢測，KIF11 突變患者進行頭圍測量，可能會對治療產生一定指導作用。一些沒有任何眼部癥狀，但存在可疑的視網膜周邊毛細血管無灌注及新生血管的患者，可進行眼底血管造影檢查進一步確定診斷；對于不能配合檢查的兒童，造影可在全身麻醉下進行。雙眼發病輕重不同的患者，應通過病情較輕的患眼作出診斷。當診斷仍不明確時，可考慮通過全外顯子測序來明確診斷，但測序結果為陰性時仍不能否定其診斷。
3 治療及預后
FEVR 因其病程進展不可預知性需要終生隨訪。但此病的早期篩查仍存在較大難度，大多數患者在初次就診時已處于疾病活動期，甚至已經出現了嚴重并發癥。臨床上，某些家系中一部分無癥狀的 FEVR 患者不愿來醫院接受眼科檢查和基因篩查，導致這些無癥狀患者病情不能被監測，因此 FEVR 的發病率可能超過現有文獻報道。早期發現 FEVR 對于觀察這一疾病的發生發展、所采取的防治措施是否有效、手術時間的確定以及術后效果的評估有著重要的意義。
目前，對處于靜止期的患者，可定期隨訪，是否對這類患者進行預防性治療仍需要臨床試驗的支持。FEVR 患者疾病的進展與 ROP 發病機制相似，故激光治療可對病情的控制起到一定作用。Pendergast 等[51]于 1998 年給 7 例病變處于早中期的患者激光治療后只有 1 例患者預后不佳，發生視網膜脫離，他們認為對于早期未發生視網膜脫離的患者，采取激光光凝視網膜周邊無灌注區及新生血管預后效果較好。但 Margolis 等[55]于 2004 年報道了 1 例 17 個月大的患兒，其雙眼在激光治療前均處于缺血性視網膜病變，在相同的激光治療后一只眼的視網膜牽拉加重為鐮狀視網膜褶皺。他們認為即使在疾病早期給予適當的激光治療，也不能完全阻止疾病進一步發展。雖然 FEVR 的發病機制與 ROP 相似，但二者對于激光治療的反應性可能存在一定差異。目前傳統觀點認為，針對嬰幼兒型 FEVR，新生血管一旦出現即可激光治療。<3 歲且 2 期以上患兒，可在未出現滲出時盡早采用激光光凝；>3 歲且 2A 期以下病變，需密切隨訪觀察；2B 期伴有滲出或伴新生血管時，應采用激光光凝治療[56]。
Nishina 等[57]觀察了 147 例先天性視網膜褶皺 FEVR 患者的自然病程后發現：其中 12.9% 進展為牽拉性視網膜脫離，8.2% 進展為孔源性視網膜脫離，7.5% 出現纖維血管增殖膜，1.4% 進展為滲出性視網膜脫離。FEVR 網脫患者中大部分為兒童和青少年[58]，此時，及時的手術治療顯得尤為重要。患者可進行鞏膜扣帶術、玻璃體切割術（聯合或不聯合晶狀體切割）、鞏膜扣帶術聯合玻璃體視網膜手術。對于裂孔位于赤道或赤道前，無明顯增殖改變，或增殖局限于赤道部患者，采取鞏膜外手術，通過封閉視網膜裂孔，也完全可以達到視網膜的解剖復位，同時避免了玻璃體手術相關并發癥的發生[59]。存在活動性纖維血管增生的患者，仍以玻璃體視網膜手術為主，目的在于解除視網膜后極部牽拉[60]，但大部分患者預后差。
隨著抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物在一系列視網膜新生血管性疾病治療中顯示出顯著效果，抗 VEGF 藥物也被應用于 FEVR[60]。Tagami 等[61]于 2008 年報道了 1 例 36 歲的女性患者，右眼存在視網膜赤道部與鋸齒緣間的視網膜病變及輕度玻璃體出血，左眼與右眼相似但癥狀較輕；患者雙眼玻璃體腔注射貝伐珠單抗（1.25 mg/0.05 mL）后發生了良好轉歸，雙眼新生血管纖維化，并在右眼注射后為期 4 個月、左眼注射后為期 1 個月的隨訪期中，未再出現新生血管。雖然，VEGF 在 FEVR 發病中所產生的影響并未完全明確，但抗 VEGF 藥物對新生血管的抑制作用明顯，對 FEVR 的治療發揮了一定的作用。盡管如此，Hocaoglu 等[62]認為，單次劑量的抗 VEGF 治療并不能完全抑制疾病進展，聯合激光或冷凍術破壞異常血管是抗 VEGF 治療的成功與否的關鍵。與此同時，對于 FEVR 兒童患者來說抗 VEGF 藥物的安全性仍需考慮，且抗 VEGF 治療后出現新生血管膜急性纖維化也可能加重牽拉性視網膜脫離，抗 VEGF 藥物治療 FEVR 的遠期效果仍需要長期的臨床觀察。
4 結語
FEVR 是導致兒童及青少年視網膜脫離及視力損害的重要原因之一[4, 63]，臨床表現多樣化，其典型表現為周邊視網膜血管形成不完全、末梢毛細血管呈毛刷狀。早期篩查對此病的治療有重要意義，眼底血管造影及遺傳學篩查是此病的主要診斷方式，尤其是基因檢測手段的逐漸應用，提高了此病的檢出率。早期患者可行激光治療并監控其進展，但不能完全阻止其發展；晚期患者，可進行鞏膜扣帶術及玻璃體視網膜切割術（聯合或不聯合晶狀體切割），但預后差；抗 VEGF 藥物抑制新生血管作用明顯，對 FEVR 的治療可發揮一定作用。隨著對 FEVR 致病機制的深入研究，針對 FEVR 致病基因選擇性靶向治療，可能使某些臨床表型的 FEVR 患者得到有效治療。隨著眼科醫務工作者對 FEVR 重視程度的提高，顯微玻璃體視網膜手術的發展，抗 VEGF 治療應用的增加，以及基因篩查手段的應用和 FEVR 致病基因更為深入研究，FEVR 的診出率和治療效果不斷提高，我們相信由 FEVR 引起的失明患者將越來越少。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一種嚴重的遺傳性玻璃體視網膜疾病。Criswick 和 Schepens 最先于 1969 年報告[1]，我國國內則于 1992 年和 1995 年才有陸續報告[2-3]。FEVR 的遺傳方式多樣，具有高度遺傳異質性，基因型與表型無固定對應，與多種玻璃體視網膜疾病存在復雜的關系。不同患者之間，同一家系不同患者之間，甚至同一患者雙眼之間，嚴重程度存在差異。周邊視網膜血管化不完全的患者可無任何眼部癥狀，當血管異常導致視網膜缺氧進一步發展時，可引起不同程度的病變及視力障礙。FEVR 是除早產兒視網膜病變和外傷外，導致兒童視網膜脫離最常見的因素之一[4]，目前越來越得到國內外學者的關注。現就近些年來對于 FEVR 的研究進展綜述如下。
1 遺傳學與發病機制新進展
FEVR 是一種遺傳性玻璃體視網膜疾病，大多數為常染色體顯性遺傳[5-6]，也可為常染色體隱性遺傳[7-8]和 X 性染色體連鎖遺傳[9-10]，具有高度遺傳異質性[11]。迄今為止，已篩查出 6 個 FEVR 致病基因，分別是 frizzled 4（FZD4，EVR1），low-density lipoprotein receptor-related protein 5（LRP5，EVR4），Norrin（NDP，EVR2），tetraspanin 12（TSPAN12），zinc finger protein 408（ZNF408），kinesin family member 11（KIF11）。其中 FZD4、NDP、LRP5 和 TSPAN12 這 4 個基因編碼的蛋白質均存在于進化高度保守且在眼部結構的發育和新生血管形成中發揮重要作用的 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路中。目前這些基因只能解釋 50% 左右的 FEVR 病例[12]。
1.1 FZD4 基因
FZD4 位于 11q14.2，EVR1 基因座上[13]，常引起常染色體顯性 FEVR[14]，已有超過 60 個 FZD4 基因突變位點被報道。Jia 等[15]在 2010 年的研究中，由 FZD4 突變導致的 FEVR，在中國人中約占 31.3%［95% 置信區間（20.0%，45.3%）］，在幾個其他種族中的研究結果為 20%～40%[13, 16-17]。
FZD4 是 Frizzled 基因家族成員之一，其編碼的蛋白質含有 537 個氨基酸，具有七跨膜螺旋結構，形成 3 個細胞內環和 3 個細胞外環。位于細胞內 C 端的 PDZ 結構域，為細胞內受體提供作用位點；細胞外 N 端的高度保守的半胱氨酸富集區域（cysteine rich domain，CRD），是 Wnt 信號通路位于細胞表面的受體，可與其共同受體 LRP5 共同激活經典 Wnt 信號通路或 Norrin-β-catenin 信號通路，使 β-catenin 穩定化并在神經視網膜、睫狀緣和其他眼部結構中發生 T 細胞因子依賴的基因轉錄，使發育中的視網膜逐步血管化[18]。除此之外，Frizzled 家族在胎盤的發育中也起著重要的作用，并與腫瘤、心肌肥厚、精神分裂癥等疾病的發生有關。
Xu 等[18]的研究發現 FZD4–/–小鼠的視網膜及小腦出現高背景的組織染色，提示血管滲透性增高或發生了出血，與 FEVR 臨床表現相似，證實其對視網膜血管發育或保持血管的完整性起著重要作用。Qin 等[19]和 Xu 等[18]的研究發現一些 FZD4 突變能導致其活性比野生型降低 30%～99%，W319X 使 FZD4 活性比野生型降低了 99%，臨床改變更為嚴重，自嬰兒時期患者即雙目失明；M105V 與 R417Q 只分別比野生型降低了 33% 和 48%，所引起的臨床表現較輕。Jia 等[15]則認為，在一些病例中 FZD4 的表達活性降低到 50% 可能不足以引起常染色體顯性遺傳 FEVR。Kondo 等[20]發現攜帶 R417Q 純核突變患者比其攜帶雜核突變父母存在更為嚴重的視網膜病變。由此可見，基因結構突變所導致的 FZD4 劑量敏感性與表型呈現出對應關系，能夠為疾病的預測、轉歸以及遺傳咨詢提供幫助。Milhem 等[21]對 15 個已知的 FZD4 錯義突變進行研究后認為，FZD4 錯義突變引起蛋白轉運缺陷所造成的單倍劑量不足，是導致 FEVR 的主要分子機制，同時也表明部分轉運缺陷是可校正的，這也可能會成為某些臨床表型 FEVR 患者的治療新方向。
1.2 LRP5 基因
LRP5 位于 11q13.4，EVR4 基因座上[22]，常引起常染色體顯性 FEVR[23]和常染色體隱性 FEVR[8]，已有超過 80 個 LRP5 基因突變位點被報道。
LRP5 編碼一個含有 1 615 個氨基酸的細胞表面受體蛋白，屬于低密度脂蛋白受體超家族。它包含 4 個細胞外結構域，每個細胞外結構域由 5 個 TWTD LDL-class B 重復片段和 1 個 LDL-class B 重復片段組成并形成 β 螺旋，前 2 個 β 螺旋對 Wnt/Frizzled 復合體的相互作用起著重要作用[24]。細胞質內的 3 個 LDL-class A 重復片段和 TM 結構域，對通路下游的信號傳導起著重要作用。LRP5 在視網膜、骨、肝、心臟和皮膚等組織的發育過程中高度表達，并能夠通過受體介導的胞吞作用與多種配體結合，并與 FZD4 或者 Frizzled 家族中的其他成員協同作用于經典 Wnt 信號通路或 Norrin-β-catenin 信號通路誘導靶基因的轉錄[25]，促進視網膜及其他組織的發育。
Qin 等[19]于 2008 年對存在于 LRP5 上的 2 個突變（R444C 和 A522T）進行功能研究時發現，二者分別使 Norrin-β-catenin 信號通路表達下調 45% 和 26%。 Xia 等[26]在 2008 年的研究中介紹了具有移碼突變的 r18 基因突變小鼠，發生了視網膜血管變細及視網膜血管滲透性增高導致的視網膜出血，與 FEVR 部分臨床表現相似。他們認為突變導致 LRP5 位于細胞質內的 3 個 LDL-class A 重復片段結構消失，使信號不能被傳遞給 Wnt/β-catenin 信號通路的下游而導致上述病變。此外，位于 LRP5 上的突變還引起常染色體隱性遺傳骨質疏松-假性神經膠質[27]，這些基因突變多聚集于 2-5 號外顯子上，而 FEVR 致病突變在 LRP5 上的分布則相對分散[28]。
Qin 等[29]在 2005 年描述了一個同時存在 FZD4（R417Q）突變和 LRP5（R444C）突變的患者，發現位于相互獨立的兩個 FEVR 致病基因上的突變存在協同效應，說明 FEVR 并不是簡單的單基因遺傳病，而是具有復雜遺傳特質的遺傳病，這也可能是導致 FEVR 臨床表現輕重不一的原因之一。
1.3 NDP 基因
NDP 位于 X 染色體 11.4，EVR2 基因座上[30]，常引起 X 連鎖 FEVR[9-10]，同時也是 Norrie 病的致病基因。迄今為止，已有超過 90 個 NDP 基因突變位點被報道。引起 FEVR 的突變只占其中的小部分，以錯義突變居多；大部分突變引起 Norrie 病，以缺失或者無義突變居多；少數突變還與永存原始玻璃體增生癥、Coats 病和早產兒視網膜病變有關（retinopathy of prematurity，ROP）[31]。
NDP 編碼的 Norrin 是一個含有 133 個氨基酸且富含半胱氨酸的分泌蛋白。Norrin 包括 2 個主要部分：一部分是位于蛋白質 N 端決定蛋白質定位的信號肽；另一部分是由 6 個半胱氨酸形成的特征性半胱氨酸結，是受體結合和后續信號轉導所需的結構構象[32]。雖然 Norrin 與 Wnt 信號通路家族的蛋白在結構上不相關，但在功能上與 Frizzled4 受體具有高親和力，能與 FZD4 的 CRD 結構域相互作用，形成配體受體對，并與作為共同受體的 LRP5 結合，激活 FZD4/LRP5/β-catenin 信號通路和 Wnt 信號通路[18]。NDP 影響眼部和耳部血管的發育[18]，同時還對視網膜血管的發生、神經細胞的分化增殖起著重要作用[33-34]。
Xu 等[18]及 Qin 等[19]的研究發現，NDP 突變可使 Wnt 信號通路活性有不同程度的降低。Nikopoulos 等[28]于 2010 年的研究發現，NDP 無義突變使蛋白質被截斷，可啟動無義密碼子介導的信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）降解機制，使 NDP 活性下降甚至缺失；一些拼接突變，使 mRNA 轉錄發生差錯，干擾 mRNA 的穩定性。至今為止，Ndph 敲除小鼠模型已復制出了全部 Norrie 病和部分 FEVR 的臨床癥狀，包括眼部視網膜和聽力缺損[33-34]，證實 Norrin 基因在玻璃體血管退化、視網膜發育過程中血管萌芽，尤其是深層毛細血管網形成中具有重要作用。2013 年 Lee 等[35]的試驗發現 Norrin 蛋白在小鼠和人類發育的視網膜中表達，其主要來源為毛細血管內皮細胞，參與發育中視網膜內皮細胞的自我生成和自我保護，對視網膜正常發育和毛細血管維持起著重要作用。
1.4 TSPAN12 基因
TSPAN12 位于 7q31.31 上，基因突變可以導致常染色體顯性遺傳 FEVR[36-37]及常染色體隱性遺傳[38]，由 TSPAN12 突變導致的 FEVR 在 0%～10% [36, 38]。
TSPAN12 編碼一個具有 305 個氨基酸組成的具有四跨膜結構的蛋白質，屬于四分子交聯體超家族。4 個跨膜結構通過 3 個環狀結構相連接，其 N 端和 C 端均位于細胞質中，研究表明它是 Norrin/FZD4/LRP5/β-catenin 信號通路的一個組成部分。該家族成員通過參與一系列細胞膜相關活動，在調節細胞的黏附、增殖及細胞的信號轉導方面有重要作[39]。Junge 等[40]通過大量的細胞實驗和遺傳交互性研究得出 TSPAN12 與 Norrin-FZD4-LRP5 信號復合體有關，并可以增強 Norrin-β-catenin 信號水平；他們同時還發現增加 TSPAN12 蛋白質表達還可以挽救因 NDP 或 FZD4 突變所致的 β-catenin 信號水平降低。Poulter 等[38]發現 TSPAN12 純核突變的患者，或同時存在 2 個突變位點的患者病情較重，從而推測等位基因純合突變的累加效應以及突變劑量會影響表型。此結論再次證實了 FVER 致病基因結構突變所導致的劑量敏感性與表型有一定對應關系。
1.5 ZNF408 基因
ZNF408 位于 11p11.2 上，此 FEVR 致病基因最早是 Collin 等[12]在一個常染色體顯性遺傳荷蘭家系中發現的，其突變為 H455Y，為錯義突變。
ZNF408 編碼的轉錄因子屬于 C2H2 型鋅指蛋白。其所含 SET 結構域，被認為與在染色質調控的基因表達中蛋白質之間的相互作用有關[41]。Collin 等[12]用嗎啡啉修飾的反義寡核苷酸制作了斑馬魚 ZNF408 表達下調的動物模型，發現視網膜血管系統發育異常，首次揭示了 ZNF408 在視網膜血管生成中起著重要作用，但其在調節通路中的作用尚未知曉。盡管如此，ZNF408 基因突變在 FEVR 患者中篩查出的頻率卻很低，Collin 等[12]對另外 132 例患者進行 ZNF408 基因測序后，只有一個日本家系被發現存在 ZNF408 基因上的突變 S126N。Salvo 等[42]對 92 例 FEVR 患者進行基因測序發現的 49 個突變中，僅篩查出一個位于 ZNF408 基因上的錯義突變 R148Q。
1.6 KIF11 基因
Ostergaard 等[43]于 2012 年發現 KIF11 基因突變能導致小頭畸形-淋巴水腫-脈絡膜視網膜發育異常（microcephaly lymphoedema chorioretinal dyplasia，MLCRD）這一罕見疾病。同時，KIF11 還與脈絡膜視網膜發育異常-小頭畸形-智力發育遲滯有關。2014 年 Robitaille 等[44]發現 FEVR 與 MLCRD 表型存在重疊，并在 FEVR 患者中找到發生突變的 KIF11 基因，首次提出 KIF11 突變可能與 FEVR 患者的周邊視網膜血管發育異常有關。KIF11 位于 10q24.1 上，編碼 Eg5 蛋白，屬于驅動蛋白超家族 ，KIF11 在有絲分裂期間定位于紡錘體微管，是細胞有絲分裂進展的必要條件[44]。有研究發現，突變的 KIF11 基因影響二級運動神經元和少突膠質細胞的正常發育以及神經膠質細胞活力，在有絲分裂中突變的神經膠質細胞被捕獲，隨即發生細胞凋亡[45]。Birtel 等[46]發現 KIF11 在成年鼠視網膜表達，免疫組織化學提示其位于視網膜色素上皮層、光感受細胞內段和連接纖毛，以及視網膜神經細胞突觸連接的內外叢狀層。但進一步研究發現 KIF11 位于鏈接子中心粒、端粒和鏈接纖毛上，而不是光感受器終末突觸，進而推測 KIF11 相關疾病代表了一種纖毛病。同時意味著，除了經典的 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路，還可能存在其他機制導致 FEVR 的發生。
Hu 等[47]發現一對具有 KIF11 基因 QT964 雜核突變的兄妹，其父母測序結果未發現任何異常，有意思的是在患者母親的基因型分析中發現存在小變異鋒，提示患者母親可能是一個特殊的嵌合體，最終他們在患者母親的白細胞中發現 7% 低拷貝數的異常基因。意味著嵌合體可能能夠解釋一部分先證者上一代基因測序結果陰性的情況，同時也提示嵌合體可能是 FEVR 表型輕重不一的原因之一。
1.7 EVR3 基因座
EVR3，位于 11p12-p13 上，最初是在一個蘇格蘭 FEVR 家系中被發現的，遺傳方式是常染色體顯性遺傳[48]。 EVR3 的跨度為 14 cm，兩邊被 GATA34E08（端粒）和 D11S4102（著絲粒）標記[48]。到目前為止沒有其他家系被報道存在這一位點的突變，它的突變基因仍然不明確。
1.8 22q11.2 位點上的微重復序列
Gandhi 等[49]通過基因芯片篩查并用熒光原位雜交技術驗證，發現一個具有雙眼黃斑鐮狀褶皺的小女孩，其 22q11.2 位點上有微重復序列。他們認為位于 22q11.2 染色體的微重復序列與黃斑褶皺的發生有關，可能是引起 FEVR 發生的新基因。
以上 FEVR 致病基因突變引起的蛋白質結構改變雖然被證實與 FEVR 的發生有關，但在突變攜帶者中，仍有 25% 的不外顯率[50]。基因突變所導致的劑量敏感性與表型的關系、基因突變單倍劑量不足、致病基因協同效應、嵌合體攜帶者以及 FEVR 致病基因導致的其他疾病與 FEVR 表型存在重疊的現象，都可能是 FEVR 臨床癥狀輕重不一的潛在原因，這些因素導致 FEVR 的臨床診斷存在一定的難度。所以，遺傳學方面的研究對于診斷和預測 FEVR 的轉歸和預后，具有十分重要的作用。盡管如此，仍有 40% 左右的 FEVR 患者并沒有任何已知基因的突變[23, 29, 50]。KIF11 基因的發現則揭示了除了經典的 Wnt 和 Norrin-β-catenin 信號通路，還可能存在其他的機制導致 FEVR 的發生，因此，仍有新的 FEVR 致病基因及致病機制有待發現。只有對 FEVR 致病機制更為深入的研究，才有希望針對 FEVR 基因選擇性的靶向治療，使具有某些臨床表型的 FEVR 患者得到治愈。
2 臨床表現及診斷
FEVR 臨床表現多樣，輕重程度差異巨大[2]，雙眼發病程度可不一致[51]，對臨床診斷造成一定困難，但因 FEVR 是導致兒童視網膜脫離最常見的病因之一[4]，精準的臨床診斷對于患者和家屬來說十分重要。
多數 FEVR 患者在嬰幼兒時期就已發病，常無早產、吸氧史，主要以斜視就診或在體檢時發現。有些患者則不會表現出任何眼部癥狀，處于靜止期，只偶然在眼底熒光造影時才發現周邊部視網膜血管發育異常、新生血管形成。新生血管形成可進一步導致視網膜牽引及黃斑異位、視網膜鐮狀褶皺、視網膜滲出出血，最終發生晶狀體后纖維增殖膜，出現全視網膜脫離，引起嚴重的視力障礙甚至失明。FEVR 病程并不是按照從輕到重逐漸發展，有些患者在就診時就已出現嚴重眼部癥狀，而處于靜止期患者仍有可能突然進入活動期，并迅速進展，最終導致視力損害[52]。
FEVR 中存在相同基因突變位點的患者，臨床表現并不完全相同；具有相似臨床表現的患者，可能是由不同基因突變位點引起的。多數研究結果表明，大部分 FEVR 基因型與表型之間沒有特定的對應關系，但在 LRP5 中，一些特定的突變位點或氨基酸多態性位點與膠質瘤綜合征、硬化性骨發育不良、高骨密度癥等有關[27]。有研究根據 FEVR 的臨床表現將 FEVR 劃分為 3 期[5]。 1998 年，有研究給出了一個具有更多描述性的，且與 ROP 分期相類似的分期方法，其將 FEVR 分為 5 期[51]：第 1 期，周邊視網膜存在無血管區，但未出現新生血管；第 2 期，周邊視網膜存在無血管區，同時存在新生血管；第 3 期，未累及黃斑部的次全視網膜脫離；第 4 期，累及黃斑部的次全視網膜脫離；第 5 期，全視網膜脫離，開漏斗形或閉漏斗形。其中 2、3、4、5 期根據有無滲出分為 A、B 期 2 個亞型，無滲出為 A 期，有滲出為 B 期。至今為止，多數文獻對于 FEVR 的臨床表現并沒有進行分期，而只是原始癥狀的描述，FEVR 復雜臨床表現的劃分仍有待進一步探討。
圖1
FEVR 各期眼底彩色像
圖片來源于四川大學華西醫院眼科。a. 第 1 期病變，為 FEVR 最常見的臨床表現，視網膜周邊存在無血管區；b. 第 2 期病變，視網膜周邊無血管區及新生血管滲漏熒光素，但不伴滲出性視網膜脫離；c、d. 同一患者眼底照相，為第 3 期病變，視網膜周邊局限性視網膜脫離，但不累及黃斑區；e. 第 4 期病變，視網膜局限性脫離，累及黃斑區；f. 第 5 期病變，患者散瞳后，見晶狀體透明，其后纖維血管增殖膜牽拉睫狀突，全視網膜脫離
FEVR 患者尤其是晚期患者的臨床表現，往往較重且不具有特異性，并與許多玻璃體視網膜疾病表現相似，如 ROP、永存原始玻璃體增生癥、眼弓蛔蟲病、Coats 病和 Norrie 病等，需要相互鑒別。在診斷時，除對于患者進行仔細的眼科檢查外，了解患者有無家族史、發病年齡、早產史、吸氧史及其他系統癥狀也十分重要。值得注意的是，Ranchod 等[53]的研究中，154 例患者中只有 18% 的患者有明確的家族史，且患者家屬中只有 19% 有眼部疾病。陽性家族史雖然對于 FEVR 的診斷具有重要意義，但沒有陽性家族史的 FEVR 患者也不能否定其診斷。雖然 FEVR 患者常無早產及吸氧史，但早產兒中仍存在 FEVR 患者，且吸氧可能會進一步促進病變加重[54]。對 LRP5 突變患者進行骨密度檢測，KIF11 突變患者進行頭圍測量，可能會對治療產生一定指導作用。一些沒有任何眼部癥狀，但存在可疑的視網膜周邊毛細血管無灌注及新生血管的患者，可進行眼底血管造影檢查進一步確定診斷；對于不能配合檢查的兒童，造影可在全身麻醉下進行。雙眼發病輕重不同的患者，應通過病情較輕的患眼作出診斷。當診斷仍不明確時，可考慮通過全外顯子測序來明確診斷，但測序結果為陰性時仍不能否定其診斷。
3 治療及預后
FEVR 因其病程進展不可預知性需要終生隨訪。但此病的早期篩查仍存在較大難度，大多數患者在初次就診時已處于疾病活動期，甚至已經出現了嚴重并發癥。臨床上，某些家系中一部分無癥狀的 FEVR 患者不愿來醫院接受眼科檢查和基因篩查，導致這些無癥狀患者病情不能被監測，因此 FEVR 的發病率可能超過現有文獻報道。早期發現 FEVR 對于觀察這一疾病的發生發展、所采取的防治措施是否有效、手術時間的確定以及術后效果的評估有著重要的意義。
目前，對處于靜止期的患者，可定期隨訪，是否對這類患者進行預防性治療仍需要臨床試驗的支持。FEVR 患者疾病的進展與 ROP 發病機制相似，故激光治療可對病情的控制起到一定作用。Pendergast 等[51]于 1998 年給 7 例病變處于早中期的患者激光治療后只有 1 例患者預后不佳，發生視網膜脫離，他們認為對于早期未發生視網膜脫離的患者，采取激光光凝視網膜周邊無灌注區及新生血管預后效果較好。但 Margolis 等[55]于 2004 年報道了 1 例 17 個月大的患兒，其雙眼在激光治療前均處于缺血性視網膜病變，在相同的激光治療后一只眼的視網膜牽拉加重為鐮狀視網膜褶皺。他們認為即使在疾病早期給予適當的激光治療，也不能完全阻止疾病進一步發展。雖然 FEVR 的發病機制與 ROP 相似，但二者對于激光治療的反應性可能存在一定差異。目前傳統觀點認為，針對嬰幼兒型 FEVR，新生血管一旦出現即可激光治療。<3 歲且 2 期以上患兒，可在未出現滲出時盡早采用激光光凝；>3 歲且 2A 期以下病變，需密切隨訪觀察；2B 期伴有滲出或伴新生血管時，應采用激光光凝治療[56]。
Nishina 等[57]觀察了 147 例先天性視網膜褶皺 FEVR 患者的自然病程后發現：其中 12.9% 進展為牽拉性視網膜脫離，8.2% 進展為孔源性視網膜脫離，7.5% 出現纖維血管增殖膜，1.4% 進展為滲出性視網膜脫離。FEVR 網脫患者中大部分為兒童和青少年[58]，此時，及時的手術治療顯得尤為重要。患者可進行鞏膜扣帶術、玻璃體切割術（聯合或不聯合晶狀體切割）、鞏膜扣帶術聯合玻璃體視網膜手術。對于裂孔位于赤道或赤道前，無明顯增殖改變，或增殖局限于赤道部患者，采取鞏膜外手術，通過封閉視網膜裂孔，也完全可以達到視網膜的解剖復位，同時避免了玻璃體手術相關并發癥的發生[59]。存在活動性纖維血管增生的患者，仍以玻璃體視網膜手術為主，目的在于解除視網膜后極部牽拉[60]，但大部分患者預后差。
隨著抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物在一系列視網膜新生血管性疾病治療中顯示出顯著效果，抗 VEGF 藥物也被應用于 FEVR[60]。Tagami 等[61]于 2008 年報道了 1 例 36 歲的女性患者，右眼存在視網膜赤道部與鋸齒緣間的視網膜病變及輕度玻璃體出血，左眼與右眼相似但癥狀較輕；患者雙眼玻璃體腔注射貝伐珠單抗（1.25 mg/0.05 mL）后發生了良好轉歸，雙眼新生血管纖維化，并在右眼注射后為期 4 個月、左眼注射后為期 1 個月的隨訪期中，未再出現新生血管。雖然，VEGF 在 FEVR 發病中所產生的影響并未完全明確，但抗 VEGF 藥物對新生血管的抑制作用明顯，對 FEVR 的治療發揮了一定的作用。盡管如此，Hocaoglu 等[62]認為，單次劑量的抗 VEGF 治療并不能完全抑制疾病進展，聯合激光或冷凍術破壞異常血管是抗 VEGF 治療的成功與否的關鍵。與此同時，對于 FEVR 兒童患者來說抗 VEGF 藥物的安全性仍需考慮，且抗 VEGF 治療后出現新生血管膜急性纖維化也可能加重牽拉性視網膜脫離，抗 VEGF 藥物治療 FEVR 的遠期效果仍需要長期的臨床觀察。
4 結語
FEVR 是導致兒童及青少年視網膜脫離及視力損害的重要原因之一[4, 63]，臨床表現多樣化，其典型表現為周邊視網膜血管形成不完全、末梢毛細血管呈毛刷狀。早期篩查對此病的治療有重要意義，眼底血管造影及遺傳學篩查是此病的主要診斷方式，尤其是基因檢測手段的逐漸應用，提高了此病的檢出率。早期患者可行激光治療并監控其進展，但不能完全阻止其發展；晚期患者，可進行鞏膜扣帶術及玻璃體視網膜切割術（聯合或不聯合晶狀體切割），但預后差；抗 VEGF 藥物抑制新生血管作用明顯，對 FEVR 的治療可發揮一定作用。隨著對 FEVR 致病機制的深入研究，針對 FEVR 致病基因選擇性靶向治療，可能使某些臨床表型的 FEVR 患者得到有效治療。隨著眼科醫務工作者對 FEVR 重視程度的提高，顯微玻璃體視網膜手術的發展，抗 VEGF 治療應用的增加，以及基因篩查手段的應用和 FEVR 致病基因更為深入研究，FEVR 的診出率和治療效果不斷提高，我們相信由 FEVR 引起的失明患者將越來越少。
