結核病依然是全球一個嚴重的公共衛生問題。遺傳流行病學研究證明宿主基因的差異部分決定了結核易感性。結核病的發生是結核分枝桿菌和宿主基因調控免疫應答共同作用的結果。易感候選基因研究具有種族、人群、地域的差異，易感基因多態性研究應用于臨床精準診療還有相當長的一段路需要走。單基因遺傳分枝桿菌易感性疾病的研究與臨床應用可以當作精準醫療在結核病診療中的經典應用，雖屬罕見病例，但這一模式值得借鑒。
引用本文： 李濤, 盧水華. 結核病遺傳易感性研究進展及臨床應用. 華西醫學, 2018, 33(8): 939-942. doi: 10.7507/1002-0179.201808041 復制
結核病依然是全球一個嚴重的公共衛生問題。根據 2018 年世界衛生組織的最新數據顯示，結核病依然是全球十大死因之一[1]。世界衛生組織估算 2016 年中國新發結核病人數為 89.5 萬，僅次于印度和印度尼西亞，位居全球第 3 位。醫學的歷史證明了科技的進步是控制感染性疾病和非感染性疾病的關鍵。中國政府重視結核病的精準診療，“結核病精準診治新技術和新方案研究”方向已被列入我國“十三五”國家傳染病科技重大專項。要實現全球結核病的控制必須抓住目前精準醫療提供的歷史機遇，中國豐富的病例資源將會驅動結核精準醫療的進展，為結核病的精準診斷、精準預防干預及治療翻開新的一頁。精準診斷對患者疾病的分子基礎和形態學特征要建立在患者的遺傳背景之上；而精準干預和治療需要在分子水平進行功能甚至結構上的修正。結核感染的個體差異與宿主易感基因有關，研究結核易感基因可以為結核病的精準診療提供遺傳背景依據。
過去的一個世紀，許多流行病學觀察研究已經表明宿主的遺傳因素在結核病的發展過程中起著重要的作用。人體主要通過吸入空氣中由活動性肺結核患者咳嗽或打噴嚏形成的含有結核菌的微沫而感染結核。然而有趣的是，并不是所有人暴露于結核分枝桿菌都會被感染，有相當一部分個體（10%～20%）即使持續高水平暴露卻不被感染，也不會發展為臨床活動性結核病。而被感染的人群在感染結核后發展為 3 種不同的臨床狀態：① 發展為活動性結核病；② 維持潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）狀態；③ 由 LTBI 進展為活動性結核病。其中僅5%左右的感染者在 2 年內進展為活動性結核病，且這種情況常見于兒童的原發性肺結核、血行播散性結核病。其他絕大部分的感染者則為 LTBI，而 LTBI 者中僅有 5%～10% 在一生中發展為活動性結核病，剩下的 90%～95% 則維持持續感染狀態而無臨床結核病表現[2]。這種相同暴露下卻發生不同感染狀況及臨床表現的個體差異，啟發研究者思考并提出假設：結核病的易感性可能與宿主遺傳因素相關。
1926 年，結核病存在宿主遺傳易感性的假設，被一場發生在德國呂貝克的結核疫苗接種事故證實。當時，結核分枝桿菌的毒力株被錯誤地當作結核疫苗使用，251 例新生兒都接種了相同劑量的分枝桿菌強毒株。隨后 1 年內有 77 例死亡，127 例出現結核感染的不同臨床癥狀，然而還有 47 例無結核感染的任何表現。這場不幸激發了研究者們新的假設：宿主基因控制的固有免疫和適應性免疫應答可能控制了結核感染的表型。隨后，為了更精確地確定影響結核病表型的遺傳組分，研究者在 1943 年進行了同卵及異卵雙生子中結核患病一致率的比較研究[3]，發現同卵雙胞胎中結核病患病的一致率明顯高于異卵雙生。后續的研究者對早期孿生研究數據進行了更為嚴格和科學的重新分析，之前的結果得到驗證。說明即使在同一種族內，遺傳因素也對結核病發生起到不可忽視的作用[3]。基于這些早期的觀察和研究，遺傳流行病學和統計遺傳學領域飛速發展。結核病易感基因的篩選與研究主要有 2 種途徑：一是以病例對照為基礎的候選基因相關分析；二是以家系為基礎的單基因遺傳變異分析。筆者對結核病遺傳易感性研究進展及臨床應用作以下初步探討。
1 罕見結核病易感單基因遺傳缺陷研究進展與臨床應用
某些罕見的單基因遺傳缺陷，通過影響 T 細胞或吞噬細胞的功能，與嚴重或播散性結核病之間存在明顯的因果關系。這種遺傳綜合征被稱為單基因遺傳分枝桿菌易感性疾病（mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD），遵從孟德爾遺傳規律，屬于罕見的遺傳性疾病，突變患者對結核分枝桿菌及低毒力病原體尤其是卡介苗和非結核分枝桿菌高度易感，常發生于兒童，導致嚴重結核病，尤其在接種卡介苗后常發生嚴重的播散性卡介菌病，導致極高的病死率，因此 MSMD 雖然罕見，但遠遠不能被忽視。目前國內外關于 MSMD 相關的研究主要圍繞白細胞介素（interleukin，IL）-12/γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）通路，已被研究證實的 MSMD 相關基因包括 7 個常染色體基因（IFNGR1、IFNGR2、STAT1、IL12B、IL12RB1、ISG15 和 IRF8）及 2 個 X 連鎖 NEMO 和 CYBB 的 MSMD。其中 IL12B、IL12RB1和 ISG15 基因位于 IFN-γ 的上游，其突變可能影響 IFN-γ 產生；而 IFNGR1、IFNGR2、STAT1 和 IRF8 位于 IFN-γ 的下游，其突變可能影響 IFN-γ 的效能，從而與結核病易感相關[4-8]。
除此之外，其余一些罕見的原發免疫缺陷，由于遺傳因素導致免疫細胞或免疫分子缺陷引起免疫功能缺如或降低，也被發現與結核易感性明顯相關（比如慢性肉芽腫病、重癥聯合免疫缺陷、高免疫球蛋白 M 綜合征、高免疫球蛋白 E 綜合征等）。
近年來由于對兒童原發免疫缺陷的逐步重視、基于高通量二代測序技術的發展與廣泛應用以及生物信息分析技術與平臺的完善，越來越多的結核病合并原發免疫缺陷病例被早期發現；在明確診斷后進行精準干預和治療，采取有效抗結核藥物的同時，治療原發免疫缺陷，比如補充 IFN-γ、進行干細胞移植等[9]；并在高危家系中開展產前診斷，存在結核易感性相關基因突變新生兒避免接種卡介苗等干預措施。這一應用模式體現了結核病精準診療的臨床價值，讓原本感到絕望的群體看到了高科技帶來的希望。然而，大約還有一半的 MSMD 患者沒有被發現明確的遺傳突變，期待結核病免疫學研究以及新的測序與分析技術的發展，進一步推動結核病宿主相關遺傳因素的研究與轉化。
2 常見結核病易感候選基因多態性研究進展
結核病易感單基因遺傳缺陷畢竟是罕見病例，這些罕見的突變無法解釋每年全球數千萬的結核病例。結核易感性可能是由多基因共同決定的，是結核分枝桿菌和宿主之間在長期的進化過程中交互作用的結果。從 20 世紀 70 年代起，以家族研究為基礎的連鎖分析和以病例對照研究為基礎的相關分析取得了令人信服的證據，說明了宿主基因的差異部分決定了結核易感性。隨著人類基因組計劃的完成和功能基因組學研究的進展，大量疾病的相關基因不斷被發現，對結核病宿主遺傳易感性的研究報道也不斷涌現。通過全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）和尋找熱點候選基因的方法選擇研究的目標區域，選取熱點單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點（文獻中多次報道的 SNP），或功能性 SNP 位點（位于調控區或編碼區的 SNP）進行易感的相關性分析。隨著對結核病相關性基因的篩選和功能研究的不斷深入，這些易感基因對疾病發生所起的作用以及基因與基因間、基因與環境間的交互作用將被逐漸闡明，這不僅有助于更好地闡明結核分枝桿菌感染的病理學和免疫學機制，而且有助于提高結核病的精準診治水平。
近年來，國內外基于人群的研究不斷報道了一些候選基因多態性與臨床結核病之間的關聯（如 HLA、VDR、IFN-γ、IL-22、SLC11A1/NRAMP1、MBL、TLR、IL-1R、IL-6、FOXP3、SP110 等）[10-15]。與罕見的單基因遺傳變異產生的較強效果相比，結核病易感候選基因的遺傳效應相對比較溫和，引起的結核病臨床癥狀常相對較輕。這些候選基因的選擇主要基于已知研究或根據功能相關性的假設，是基于已知或可疑的抗結核作用來選擇的。比如，SLC11A1/NRAMP1 基因［溶質性載體蛋白家族 11 成員 1（solute carrier family 11 member 1，SLC11A1），曾被命名為自然抗性相關巨噬細胞蛋白（natural resistance associated macrophage protein，NRAMP1）］，參與巨噬細胞活化、中性粒細胞功能和先天免疫等其他功能。SLC11A1/NRAMP1 成為第一個被深入研究的結核病相關候選基因。繼研究發現小鼠 NRAMP1 基因易感性與分枝桿菌病的關聯后，許多研究團隊都試圖證實結核病易感性與 SLC11A1 變異的關聯，如曾有研究在加拿大原住民家族中證實。然而，不同種族人群對上述變異體的研究結果相互矛盾，SLC11A1 與結核病的關系在所有的研究中未得到一致結論[16]。
當候選基因研究之間存在截然不同的結果時，往往比較難以找到合適的驗證群體進行確認或反駁。這種情況下，候選基因研究的結果可以通過功能實驗進一步證實預先假設。比如，甘露糖結合凝集素（mannose binding lectin，MBL）基因變異在非洲加納人群結核病易感性的病例對照研究就是一個很好的例子，MBL變異與非洲分枝桿菌（mycobacterial clade M. africanum）引起感染存在特異性相關，與其他人群中研究結果出現不一致，但該關聯在功能實驗中得到證實。
然而，事實上，在結核病候選基因研究中，很多其他基因的研究結果出現不一致性是一個普遍存在的現象。候選基因研究的理想標準是足夠規模和統計學效能的獨立驗證研究。然而符合這一標準的結核病研究卻很少，多數候選基因研究都存在樣本量小的問題，一旦擴大樣本量，可能出現否定小樣本量研究的結果。
候選基因研究的局限性主要有3個方面：第一，候選基因研究只涉及整個基因組的一小部分；第二，有限的病例和對照數量；第三，候選基因在相關通路研究的功能估計不完整。因此，導致這些研究具有極低的統計效能，導致其報道的基因僅僅存在弱關聯性，也因此容易出現假陽性結果。
GWAS 技術在過去 10 年里取得了實質性進展。為了獲得顯著結果，GWAS 要求病例組和對照組有足夠樣本量。大樣本的研究發現了結核易感性或抗性關聯的基因組區域，迄今 GWAS 已在肺結核和麻風病中進行并得到全基因組顯著性結果，但基因的生物學功能在結核病的發病機制中所起的作用尚未能證實。
結核病的發生是結核分枝桿菌和宿主基因調控免疫應答共同作用的結果，也是一個非常復雜的過程。基因的多態性具有種族、人群、地域分布頻率的差異，致使很多易感基因以及 SNP 在不同種群或地區獲得的研究結果常常不一致，甚至相反。人群中臨床結核病遺傳控制的分子基礎仍然難以捉摸，關于易感基因確切的調控途徑和機制、多基因之間如何相互作用、在結核分枝桿菌感染不同狀態下機體免疫細胞的功能特征等，均有待進一步研究。因此結核病易感基因多態性研究應用于臨床精準診療還有相當長的一段路需要走。
3 小結與展望
迄今為止，遺傳流行病學研究在結核病易感候選基因研究中，已經取得了一系列的成果。由于基因多態性與結核病易感性研究存在明顯的區域、種族差異，某些易感基因針對某些特定的區域和獨立人群適用，一旦擴大人群，卻缺乏可重復性，甚至出現矛盾的驗證結果；且基因本身可能存在復雜的連鎖不平衡性，難以確定基因與疾病的真正聯系；此外由于易感基因的驗證周期長，技術難度大，因此新的候選易感基因功能研究難以在人群中開展，也是當前研究所面臨的挑戰。因此候選基因研究結果的價值曾被質疑，然而，我們不能對候選基因全盤否定。全基因組基因分型的應用已經發現在染色體基因間區域存在疾病強相關聯的位點，這些結果已經在獨立樣本中初步被證實，目前研究者們正在試圖進一步解釋其對發病機制的影響。隨著結核病相關的人類基因組研究的遺傳變異體背景的不斷完善，這種復雜多基因疾病的樣本量的增加，以及對結核病全基因組數據多重大型 Meta 分析的出現，預計未來會有更多、更強的疾病相關聯位點被發現和證實。
MSMD 的研究與臨床應用獲得了巨大的進步。基于二代測序、生物信息分析、感染性疾病免疫學的研究進展，以及多學科合作模式的推動，對于已明確與疾病相關的基因缺陷早期快速篩查、基因缺陷及功能驗證，以及驗證后的針對原發免疫缺陷的精準干預與治療，顯著降低了這類疾病的病死率，雖屬罕見病例，但可以當作是精準醫療在結核病診療中的經典應用，這一模式值得借鑒。同時，這些臨床隊列研究為結核病的免疫機制研究提供了寶貴的資源，精準診療的臨床應用與結核病免疫學、遺傳學基礎研究必將相互促進。
結核病依然是全球一個嚴重的公共衛生問題。根據 2018 年世界衛生組織的最新數據顯示，結核病依然是全球十大死因之一[1]。世界衛生組織估算 2016 年中國新發結核病人數為 89.5 萬，僅次于印度和印度尼西亞，位居全球第 3 位。醫學的歷史證明了科技的進步是控制感染性疾病和非感染性疾病的關鍵。中國政府重視結核病的精準診療，“結核病精準診治新技術和新方案研究”方向已被列入我國“十三五”國家傳染病科技重大專項。要實現全球結核病的控制必須抓住目前精準醫療提供的歷史機遇，中國豐富的病例資源將會驅動結核精準醫療的進展，為結核病的精準診斷、精準預防干預及治療翻開新的一頁。精準診斷對患者疾病的分子基礎和形態學特征要建立在患者的遺傳背景之上；而精準干預和治療需要在分子水平進行功能甚至結構上的修正。結核感染的個體差異與宿主易感基因有關，研究結核易感基因可以為結核病的精準診療提供遺傳背景依據。
過去的一個世紀，許多流行病學觀察研究已經表明宿主的遺傳因素在結核病的發展過程中起著重要的作用。人體主要通過吸入空氣中由活動性肺結核患者咳嗽或打噴嚏形成的含有結核菌的微沫而感染結核。然而有趣的是，并不是所有人暴露于結核分枝桿菌都會被感染，有相當一部分個體（10%～20%）即使持續高水平暴露卻不被感染，也不會發展為臨床活動性結核病。而被感染的人群在感染結核后發展為 3 種不同的臨床狀態：① 發展為活動性結核病；② 維持潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）狀態；③ 由 LTBI 進展為活動性結核病。其中僅5%左右的感染者在 2 年內進展為活動性結核病，且這種情況常見于兒童的原發性肺結核、血行播散性結核病。其他絕大部分的感染者則為 LTBI，而 LTBI 者中僅有 5%～10% 在一生中發展為活動性結核病，剩下的 90%～95% 則維持持續感染狀態而無臨床結核病表現[2]。這種相同暴露下卻發生不同感染狀況及臨床表現的個體差異，啟發研究者思考并提出假設：結核病的易感性可能與宿主遺傳因素相關。
1926 年，結核病存在宿主遺傳易感性的假設，被一場發生在德國呂貝克的結核疫苗接種事故證實。當時，結核分枝桿菌的毒力株被錯誤地當作結核疫苗使用，251 例新生兒都接種了相同劑量的分枝桿菌強毒株。隨后 1 年內有 77 例死亡，127 例出現結核感染的不同臨床癥狀，然而還有 47 例無結核感染的任何表現。這場不幸激發了研究者們新的假設：宿主基因控制的固有免疫和適應性免疫應答可能控制了結核感染的表型。隨后，為了更精確地確定影響結核病表型的遺傳組分，研究者在 1943 年進行了同卵及異卵雙生子中結核患病一致率的比較研究[3]，發現同卵雙胞胎中結核病患病的一致率明顯高于異卵雙生。后續的研究者對早期孿生研究數據進行了更為嚴格和科學的重新分析，之前的結果得到驗證。說明即使在同一種族內，遺傳因素也對結核病發生起到不可忽視的作用[3]。基于這些早期的觀察和研究，遺傳流行病學和統計遺傳學領域飛速發展。結核病易感基因的篩選與研究主要有 2 種途徑：一是以病例對照為基礎的候選基因相關分析；二是以家系為基礎的單基因遺傳變異分析。筆者對結核病遺傳易感性研究進展及臨床應用作以下初步探討。
1 罕見結核病易感單基因遺傳缺陷研究進展與臨床應用
某些罕見的單基因遺傳缺陷，通過影響 T 細胞或吞噬細胞的功能，與嚴重或播散性結核病之間存在明顯的因果關系。這種遺傳綜合征被稱為單基因遺傳分枝桿菌易感性疾病（mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD），遵從孟德爾遺傳規律，屬于罕見的遺傳性疾病，突變患者對結核分枝桿菌及低毒力病原體尤其是卡介苗和非結核分枝桿菌高度易感，常發生于兒童，導致嚴重結核病，尤其在接種卡介苗后常發生嚴重的播散性卡介菌病，導致極高的病死率，因此 MSMD 雖然罕見，但遠遠不能被忽視。目前國內外關于 MSMD 相關的研究主要圍繞白細胞介素（interleukin，IL）-12/γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）通路，已被研究證實的 MSMD 相關基因包括 7 個常染色體基因（IFNGR1、IFNGR2、STAT1、IL12B、IL12RB1、ISG15 和 IRF8）及 2 個 X 連鎖 NEMO 和 CYBB 的 MSMD。其中 IL12B、IL12RB1和 ISG15 基因位于 IFN-γ 的上游，其突變可能影響 IFN-γ 產生；而 IFNGR1、IFNGR2、STAT1 和 IRF8 位于 IFN-γ 的下游，其突變可能影響 IFN-γ 的效能，從而與結核病易感相關[4-8]。
除此之外，其余一些罕見的原發免疫缺陷，由于遺傳因素導致免疫細胞或免疫分子缺陷引起免疫功能缺如或降低，也被發現與結核易感性明顯相關（比如慢性肉芽腫病、重癥聯合免疫缺陷、高免疫球蛋白 M 綜合征、高免疫球蛋白 E 綜合征等）。
近年來由于對兒童原發免疫缺陷的逐步重視、基于高通量二代測序技術的發展與廣泛應用以及生物信息分析技術與平臺的完善，越來越多的結核病合并原發免疫缺陷病例被早期發現；在明確診斷后進行精準干預和治療，采取有效抗結核藥物的同時，治療原發免疫缺陷，比如補充 IFN-γ、進行干細胞移植等[9]；并在高危家系中開展產前診斷，存在結核易感性相關基因突變新生兒避免接種卡介苗等干預措施。這一應用模式體現了結核病精準診療的臨床價值，讓原本感到絕望的群體看到了高科技帶來的希望。然而，大約還有一半的 MSMD 患者沒有被發現明確的遺傳突變，期待結核病免疫學研究以及新的測序與分析技術的發展，進一步推動結核病宿主相關遺傳因素的研究與轉化。
2 常見結核病易感候選基因多態性研究進展
結核病易感單基因遺傳缺陷畢竟是罕見病例，這些罕見的突變無法解釋每年全球數千萬的結核病例。結核易感性可能是由多基因共同決定的，是結核分枝桿菌和宿主之間在長期的進化過程中交互作用的結果。從 20 世紀 70 年代起，以家族研究為基礎的連鎖分析和以病例對照研究為基礎的相關分析取得了令人信服的證據，說明了宿主基因的差異部分決定了結核易感性。隨著人類基因組計劃的完成和功能基因組學研究的進展，大量疾病的相關基因不斷被發現，對結核病宿主遺傳易感性的研究報道也不斷涌現。通過全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）和尋找熱點候選基因的方法選擇研究的目標區域，選取熱點單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點（文獻中多次報道的 SNP），或功能性 SNP 位點（位于調控區或編碼區的 SNP）進行易感的相關性分析。隨著對結核病相關性基因的篩選和功能研究的不斷深入，這些易感基因對疾病發生所起的作用以及基因與基因間、基因與環境間的交互作用將被逐漸闡明，這不僅有助于更好地闡明結核分枝桿菌感染的病理學和免疫學機制，而且有助于提高結核病的精準診治水平。
近年來，國內外基于人群的研究不斷報道了一些候選基因多態性與臨床結核病之間的關聯（如 HLA、VDR、IFN-γ、IL-22、SLC11A1/NRAMP1、MBL、TLR、IL-1R、IL-6、FOXP3、SP110 等）[10-15]。與罕見的單基因遺傳變異產生的較強效果相比，結核病易感候選基因的遺傳效應相對比較溫和，引起的結核病臨床癥狀常相對較輕。這些候選基因的選擇主要基于已知研究或根據功能相關性的假設，是基于已知或可疑的抗結核作用來選擇的。比如，SLC11A1/NRAMP1 基因［溶質性載體蛋白家族 11 成員 1（solute carrier family 11 member 1，SLC11A1），曾被命名為自然抗性相關巨噬細胞蛋白（natural resistance associated macrophage protein，NRAMP1）］，參與巨噬細胞活化、中性粒細胞功能和先天免疫等其他功能。SLC11A1/NRAMP1 成為第一個被深入研究的結核病相關候選基因。繼研究發現小鼠 NRAMP1 基因易感性與分枝桿菌病的關聯后，許多研究團隊都試圖證實結核病易感性與 SLC11A1 變異的關聯，如曾有研究在加拿大原住民家族中證實。然而，不同種族人群對上述變異體的研究結果相互矛盾，SLC11A1 與結核病的關系在所有的研究中未得到一致結論[16]。
當候選基因研究之間存在截然不同的結果時，往往比較難以找到合適的驗證群體進行確認或反駁。這種情況下，候選基因研究的結果可以通過功能實驗進一步證實預先假設。比如，甘露糖結合凝集素（mannose binding lectin，MBL）基因變異在非洲加納人群結核病易感性的病例對照研究就是一個很好的例子，MBL變異與非洲分枝桿菌（mycobacterial clade M. africanum）引起感染存在特異性相關，與其他人群中研究結果出現不一致，但該關聯在功能實驗中得到證實。
然而，事實上，在結核病候選基因研究中，很多其他基因的研究結果出現不一致性是一個普遍存在的現象。候選基因研究的理想標準是足夠規模和統計學效能的獨立驗證研究。然而符合這一標準的結核病研究卻很少，多數候選基因研究都存在樣本量小的問題，一旦擴大樣本量，可能出現否定小樣本量研究的結果。
候選基因研究的局限性主要有3個方面：第一，候選基因研究只涉及整個基因組的一小部分；第二，有限的病例和對照數量；第三，候選基因在相關通路研究的功能估計不完整。因此，導致這些研究具有極低的統計效能，導致其報道的基因僅僅存在弱關聯性，也因此容易出現假陽性結果。
GWAS 技術在過去 10 年里取得了實質性進展。為了獲得顯著結果，GWAS 要求病例組和對照組有足夠樣本量。大樣本的研究發現了結核易感性或抗性關聯的基因組區域，迄今 GWAS 已在肺結核和麻風病中進行并得到全基因組顯著性結果，但基因的生物學功能在結核病的發病機制中所起的作用尚未能證實。
結核病的發生是結核分枝桿菌和宿主基因調控免疫應答共同作用的結果，也是一個非常復雜的過程。基因的多態性具有種族、人群、地域分布頻率的差異，致使很多易感基因以及 SNP 在不同種群或地區獲得的研究結果常常不一致，甚至相反。人群中臨床結核病遺傳控制的分子基礎仍然難以捉摸，關于易感基因確切的調控途徑和機制、多基因之間如何相互作用、在結核分枝桿菌感染不同狀態下機體免疫細胞的功能特征等，均有待進一步研究。因此結核病易感基因多態性研究應用于臨床精準診療還有相當長的一段路需要走。
3 小結與展望
迄今為止，遺傳流行病學研究在結核病易感候選基因研究中，已經取得了一系列的成果。由于基因多態性與結核病易感性研究存在明顯的區域、種族差異，某些易感基因針對某些特定的區域和獨立人群適用，一旦擴大人群，卻缺乏可重復性，甚至出現矛盾的驗證結果；且基因本身可能存在復雜的連鎖不平衡性，難以確定基因與疾病的真正聯系；此外由于易感基因的驗證周期長，技術難度大，因此新的候選易感基因功能研究難以在人群中開展，也是當前研究所面臨的挑戰。因此候選基因研究結果的價值曾被質疑，然而，我們不能對候選基因全盤否定。全基因組基因分型的應用已經發現在染色體基因間區域存在疾病強相關聯的位點，這些結果已經在獨立樣本中初步被證實，目前研究者們正在試圖進一步解釋其對發病機制的影響。隨著結核病相關的人類基因組研究的遺傳變異體背景的不斷完善，這種復雜多基因疾病的樣本量的增加，以及對結核病全基因組數據多重大型 Meta 分析的出現，預計未來會有更多、更強的疾病相關聯位點被發現和證實。
MSMD 的研究與臨床應用獲得了巨大的進步。基于二代測序、生物信息分析、感染性疾病免疫學的研究進展，以及多學科合作模式的推動，對于已明確與疾病相關的基因缺陷早期快速篩查、基因缺陷及功能驗證，以及驗證后的針對原發免疫缺陷的精準干預與治療，顯著降低了這類疾病的病死率，雖屬罕見病例，但可以當作是精準醫療在結核病診療中的經典應用，這一模式值得借鑒。同時，這些臨床隊列研究為結核病的免疫機制研究提供了寶貴的資源，精準診療的臨床應用與結核病免疫學、遺傳學基礎研究必將相互促進。