急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）可表現為由多種原因造成的腎功能急劇下降，是影響多器官多系統的臨床重癥，病死率較高。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）具有血流動力學穩定、有效清除中大分子、改善炎癥狀態、精確控制容量負荷等多種優勢，在 AKI 的救治中發揮著重要作用。受循證醫學證據所限，CRRT 治療 AKI 的開始時機和終止時機一直存在不同觀點。該文從 AKI 的定義及分級、CRRT 治療 AKI 的指征、開始時機及終止時機的選擇等方面進行了綜述。
引用本文： 趙宇亮, 買紅霞, 付平. 連續性腎臟替代治療應用于急性腎損傷的時機選擇. 華西醫學, 2018, 33(7): 806-809. doi: 10.7507/1002-0179.201806152 復制
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）可表現為由多種原因造成的腎功能急劇下降，是影響多器官多系統的臨床重癥。按照 AKI 的“風險-損傷-衰竭-失功-終末期腎病”（risk，injury，failure，loss，end-stage renal disease，RIFLE）定義[1]，約 8% 的住院患者、超過 50% 的危重病患者合并有 AKI[2-3]，而罹患 AKI 并需要透析干預者占所有危重病患者的 5%，其病死率為 30%～60%[4-5]。隨著醫療技術的進步，容量管理、內環境監控、器官支持的水平不斷提高，然而 AKI 的病死率仍然居高不下，促使我們不斷優化 AKI 的治療理念和治療策略[6]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是指一組體外血液凈化技術，是所有連續、緩慢清除水分和溶質治療方式的總稱，治療時間為每天 24 h 或接近 24 h。相對于普通透析，CRRT 具有血流動力學穩定、有效清除中大分子、改善炎癥狀態、精確控制容量負荷等多種優勢，在 AKI 的救治中發揮著重要作用[7]。由于 AKI 病因和臨床癥候的異質性，受循證醫學證據所限，CRRT 治療 AKI 的開始時機和終止時機一直存在不同觀點。本文結合現有的文獻資料，對 CRRT 治療 AKI 的時機選擇進行綜述。
1 AKI 的定義及分級
2012 年，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving the Global Outcome，KDIGO）發布了《KDIGO 急性腎損傷臨床實踐指南》[8]，在既往 REFLE 標準和急性腎損傷協作網標準（AKIN 標準）基礎上，提出全面和統一的 AKI 定義。該指南在 AKI 的定義上兼顧了實驗室指標（血肌酐）和臨床指標（尿量），并同時考慮了血肌酐的相對水平和絕對水平。根據 KDIGO 指南，AKI 被定義為：48 h 內血肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L），或者 7 d 內血肌酐升至≥1.5 倍基線值，或者連續 6 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
AKI 分級對于診療和預后有積極意義。由于腎小球濾過率只能估算，而血肌酐值和尿量則能夠準確測量，因此 KDIGO 指南在 AKI 的分級中采用血肌酐和尿量作為評價指標。如果肌酐和尿量的分級不一致，應采納較高（較重）的等級[9]。AKI 的分級標準見參考文獻[8]。
2 CRRT 治療 AKI 的臨床指征
CRRT 不僅具有腎臟替代治療的作用，也具有支持穩定內環境的作用，因此其臨床指征包括 2 個方面：當腎臟暫時失去功能（AKI），喪失排泄體內代謝廢物和調節酸堿電解質平衡的功能，需要使用 CRRT 進行替代腎功能；當機體出現多臟器功能衰竭、嚴重感染、毒素蓄積等，需要 CRRT 確保內環境的穩定[7]。CRRT 治療 AKI 的臨床指征包括：① AKI 伴水電解質及酸堿紊亂；② AKI 伴心功能不全；③ AKI 伴肺水腫；④ AKI 伴顱內壓升高或腦水腫；⑤ AKI 伴血流動力學不穩定；⑥ AKI 伴高分解代謝；⑦ 老年人 AKI；⑧ 復雜性 AKI。CRRT 治療內環境失衡的臨床指征包括：① 嚴重的酸堿電解質紊亂；② 全身性炎癥反應綜合征或膿毒血癥；③ 藥物或毒物中毒；④ 腫瘤溶解綜合征；⑤ 多器官功能障礙（重癥急性壞死性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征、心力衰竭等）；⑥ 熱射病；⑦ 擠壓綜合征；⑧ 嚴重燒傷；⑨ 乳酸酸中毒。CRRT 作為一種器官替代治療手段，早已經超出了 AKI 時替代腎臟功能的范疇。隨著 CRRT 所衍生出的各種雜合血液凈化模式的出現，CRRT 已成為搶救重癥患者不可或缺的治療手段之一。
3 CRRT 治療 AKI 的開始時機
隨著 AKI 概念的普及，AKI 早期識別率逐漸升高。CRRT 介入 AKI 的開始時機，成為學界爭論的焦點。早期開始 CRRT 有助于早期穩定患者內環境，但反映到患者腎臟恢復和存活率等硬終點指標上的獲益目前仍有爭議，且治療花費的增加無疑是需要考慮的因素。目前常以患者出現容量過載或者溶質失衡（氮質血癥、高鉀血癥、嚴重酸中毒等）作為開始腎臟替代治療的指征；在無上述指征時，醫生傾向于延后啟動 CRRT。顯然，保守的策略固然穩妥，但可能貽誤早期治療；過早啟動 CRRT 則有過度治療之嫌[6]。有鑒于此，2012 年 KDIGO-AKI 指南認為，當 AKI 患者出現危及生命的水鹽酸堿失衡時，應該開始腎臟替代治療。在決策時，不應拘泥于確切的血尿素氮或血肌酐值，而應該對指標的變化趨勢作出預判[8]。
早在 2002 年，一篇比較早期和晚期 CRRT 干預治療 AKI 的隨機對照試驗研究指出，在頑固性少尿 AKI 患者中早期開始（入組 7 h）CRRT 與晚期開始（入組 32 h）CRRT 在病死率以及腎功能恢復方面無差別[10]。2015 年 Combes 等[11]亦報道：對于心臟術后休克合并重癥 AKI 患者，早期開始 CRRT 相較于晚期不能降低 30 d 病死率。相反，我們一項探討 CRRT 介入時機與重癥 AKI 患者預后的關系的研究則發現：早期進行 CRRT 治療能明顯降低重癥 AKI 患者住院病死率，改善腎功能[12]。2016 年 Wierstra 等[13]發表的一項納入 36 項臨床研究的 Meta 分析認為早期開始腎臟替代治療不能改善 AKI 患者存活率及縮短住院時間。近年，2 項大規模的隨機對照試驗研究針對該問題得出了迥然不同的結論。2016 年 AKIKI 研究小組發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究論文提出早期和晚期行腎臟替代治療對于重癥 AKI 患者的病死率影響無差異[14]。同在 2016 年另一項發表于《美國醫學會雜志》的 ELAIN 研究則發現早期性腎臟替代治療能夠減少 90 d 病死率[15]。由于 AKIKI 研究和 ELAIN 研究在患者群體、腎臟損傷程度、腎外器官受累及程度、CRRT 模式等方面的差異，上述兩項研究無法就 CRRT 治療 AKI 的時機得出一致結論[16]。2017 年納入 9 篇隨機對照試驗研究的 Meta 分析顯示，與晚期行腎臟替代治療相比，早期開始治療并不能改善重癥 AKI 患者預后，但亞組分析則顯示對于外科手術術后的患者早期行 CRRT 治療能夠降低住院期間病死率[17]。
需要注意的是，啟動 CRRT 時機的“早”和“晚”，通常有不同評價標準，例如基于時間的標準（如進入重癥監護病房的時間、診斷 AKI 的時間）、基于臨床指標的標準（如尿量、肌酐）、基于 AKI 分期的標準。不同標準對于指導 CRRT 治療 AKI 的價值不盡相同。如 Perez-Fernandez 等[18]認為，使用基于尿量的標準來決定啟動 CRRT 的時機會降低 AKI 患者的存活率。除上述研究外，一些正在進行的臨床試驗也將為我們帶來新的啟示，如 STARRT-AKI（Standard Versus Accelerated Initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury）研究擬納入來自全球 60 多個中心的患者，該研究以 KDIGO AKI 2 級或達到“特定臨床標準”作為啟動 CRRT 早或晚的分界點[19]。盡管早期啟動 CRRT 的獲益尚未完全被證實，令人欣慰的是目前的研究都認為早期 CRRT 不會惡化患者預后或導致嚴重不良事件，在重癥監護病房中早期實施 CRRT 是相對安全的。
4 CRRT 治療 AKI 的終止時機
終止 CRRT 是治療 AKI 的另一個關鍵步驟。2012 年 KDIGO 指南對此語焉不詳，認為當患者腎功能已經恢復，或與治療期待不符時，應該停止腎臟替代治療[8]，說明目前能明確幫助臨床醫師決策的證據較為缺乏。此外，指南認為使用利尿劑無助于加速腎臟恢復或降低 CRRT 的治療強度。臨床上多以腎功能恢復或出現明確的恢復趨勢、尿量逐漸增加、在不使用血管活性藥物時血流動力學穩定等為 CRRT 的終止治療時機。有學者認為，過度延長 CRRT 治療時間反而可能延緩腎功能恢復，其機制可能和腎臟低灌注、促小管修復的生長因子被清除等有關[20]。
關注 CRRT 終止時機的研究相對較少。在一項納入 304 例術后 AKI 患者的病例對照研究中，停止透析后再次開始透析的危險因素包括透析的總時間、較高的序貫器官衰竭評分、停透第 1 天少尿、年齡超過 65 歲[21]。在一項前瞻性觀察性研究的后效研究中，529 例 AKI 患者 CRRT 至少成功停機 7 d 的預測因素是停機前 24 h 的尿量[22]。觀察性的 BEST Kidney 研究報道每天小便量 400 mL（不使用利尿劑）是成功停止透析的較好預測指標，其靈敏度、特異度分別達到 46.5%、80.9%；而使用利尿劑時 24 h 尿量 2 330 mL 則是恰當的停透指標，其陽性預測值達到 87.9%[21]。在 AKIKI 研究中，終止透析的指征是 24 h 尿量超過 500 mL（無利尿劑）和 2 000 mL（使用利尿劑），或者血肌酐自行下降[14]。ELAIN 研究的停透標準為 24 h 尿量超過 400 mL（無利尿劑）和 2 100 mL（使用利尿劑）[15]。
一項納入 60 例患者的回顧性單中心隊列研究認為，24 h 尿素氮排泄率>1.35 mmol/kg 是停透的最佳預測指標，其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積高達 0.96[23]。Froehlich 等[24]開展的一項前瞻性研究發現終止 CRRT 前 12 h 測定的 2 h 肌酐清除率（2h-CrCl）是預測成功停機的指標［比值比=1.108，95% 置信區間（1.05，1.17）/血肌酐清除率每 1 mL/min 增量，P<0.001］，其靈敏度、特異度、陽性預測值分別為 75.5%、84.4% 和 88.8%。此外 ATN 研究也將 2h-CrCl 作為終止透析的指標之一[25]。Viallet 等[26]的研究則發現停止透析后 1 d 的 24 h 尿肌酐是成功停機的預測因子，ROC 曲線下面積為 0.86［95% 置信區間（0.75，0.97）］。24 h 尿肌酐達到 5.2 mmoL 時 84% 的患者可成功終止腎臟替代治療，且利尿劑的使用并不影響 24 h 尿肌酐。
5 結語
選擇恰當的時機實施 CRRT 對治療 AKI 至關重要，但現有臨床證據仍較為缺乏，尚不足以提供確切的結論。ELAIN 研究和 AKIKI 研究雖然提供了新的證據，但臨床實踐仍然更多依靠各醫療機構自己的經驗和策略。國際急性透析質量倡議組織也認為 CRRT 開始、維持、終止的時機應該個體化，并充分考慮醫療資源的供需關系[27]。今后需要更多高質量的研究，如正在實施的 STARRT-AKI 研究，對 CRRT 治療 AKI 的時機提供具體的建議。
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）可表現為由多種原因造成的腎功能急劇下降，是影響多器官多系統的臨床重癥。按照 AKI 的“風險-損傷-衰竭-失功-終末期腎病”（risk，injury，failure，loss，end-stage renal disease，RIFLE）定義[1]，約 8% 的住院患者、超過 50% 的危重病患者合并有 AKI[2-3]，而罹患 AKI 并需要透析干預者占所有危重病患者的 5%，其病死率為 30%～60%[4-5]。隨著醫療技術的進步，容量管理、內環境監控、器官支持的水平不斷提高，然而 AKI 的病死率仍然居高不下，促使我們不斷優化 AKI 的治療理念和治療策略[6]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是指一組體外血液凈化技術，是所有連續、緩慢清除水分和溶質治療方式的總稱，治療時間為每天 24 h 或接近 24 h。相對于普通透析，CRRT 具有血流動力學穩定、有效清除中大分子、改善炎癥狀態、精確控制容量負荷等多種優勢，在 AKI 的救治中發揮著重要作用[7]。由于 AKI 病因和臨床癥候的異質性，受循證醫學證據所限，CRRT 治療 AKI 的開始時機和終止時機一直存在不同觀點。本文結合現有的文獻資料，對 CRRT 治療 AKI 的時機選擇進行綜述。
1 AKI 的定義及分級
2012 年，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving the Global Outcome，KDIGO）發布了《KDIGO 急性腎損傷臨床實踐指南》[8]，在既往 REFLE 標準和急性腎損傷協作網標準（AKIN 標準）基礎上，提出全面和統一的 AKI 定義。該指南在 AKI 的定義上兼顧了實驗室指標（血肌酐）和臨床指標（尿量），并同時考慮了血肌酐的相對水平和絕對水平。根據 KDIGO 指南，AKI 被定義為：48 h 內血肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L），或者 7 d 內血肌酐升至≥1.5 倍基線值，或者連續 6 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
AKI 分級對于診療和預后有積極意義。由于腎小球濾過率只能估算，而血肌酐值和尿量則能夠準確測量，因此 KDIGO 指南在 AKI 的分級中采用血肌酐和尿量作為評價指標。如果肌酐和尿量的分級不一致，應采納較高（較重）的等級[9]。AKI 的分級標準見參考文獻[8]。
2 CRRT 治療 AKI 的臨床指征
CRRT 不僅具有腎臟替代治療的作用，也具有支持穩定內環境的作用，因此其臨床指征包括 2 個方面：當腎臟暫時失去功能（AKI），喪失排泄體內代謝廢物和調節酸堿電解質平衡的功能，需要使用 CRRT 進行替代腎功能；當機體出現多臟器功能衰竭、嚴重感染、毒素蓄積等，需要 CRRT 確保內環境的穩定[7]。CRRT 治療 AKI 的臨床指征包括：① AKI 伴水電解質及酸堿紊亂；② AKI 伴心功能不全；③ AKI 伴肺水腫；④ AKI 伴顱內壓升高或腦水腫；⑤ AKI 伴血流動力學不穩定；⑥ AKI 伴高分解代謝；⑦ 老年人 AKI；⑧ 復雜性 AKI。CRRT 治療內環境失衡的臨床指征包括：① 嚴重的酸堿電解質紊亂；② 全身性炎癥反應綜合征或膿毒血癥；③ 藥物或毒物中毒；④ 腫瘤溶解綜合征；⑤ 多器官功能障礙（重癥急性壞死性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征、心力衰竭等）；⑥ 熱射病；⑦ 擠壓綜合征；⑧ 嚴重燒傷；⑨ 乳酸酸中毒。CRRT 作為一種器官替代治療手段，早已經超出了 AKI 時替代腎臟功能的范疇。隨著 CRRT 所衍生出的各種雜合血液凈化模式的出現，CRRT 已成為搶救重癥患者不可或缺的治療手段之一。
3 CRRT 治療 AKI 的開始時機
隨著 AKI 概念的普及，AKI 早期識別率逐漸升高。CRRT 介入 AKI 的開始時機，成為學界爭論的焦點。早期開始 CRRT 有助于早期穩定患者內環境，但反映到患者腎臟恢復和存活率等硬終點指標上的獲益目前仍有爭議，且治療花費的增加無疑是需要考慮的因素。目前常以患者出現容量過載或者溶質失衡（氮質血癥、高鉀血癥、嚴重酸中毒等）作為開始腎臟替代治療的指征；在無上述指征時，醫生傾向于延后啟動 CRRT。顯然，保守的策略固然穩妥，但可能貽誤早期治療；過早啟動 CRRT 則有過度治療之嫌[6]。有鑒于此，2012 年 KDIGO-AKI 指南認為，當 AKI 患者出現危及生命的水鹽酸堿失衡時，應該開始腎臟替代治療。在決策時，不應拘泥于確切的血尿素氮或血肌酐值，而應該對指標的變化趨勢作出預判[8]。
早在 2002 年，一篇比較早期和晚期 CRRT 干預治療 AKI 的隨機對照試驗研究指出，在頑固性少尿 AKI 患者中早期開始（入組 7 h）CRRT 與晚期開始（入組 32 h）CRRT 在病死率以及腎功能恢復方面無差別[10]。2015 年 Combes 等[11]亦報道：對于心臟術后休克合并重癥 AKI 患者，早期開始 CRRT 相較于晚期不能降低 30 d 病死率。相反，我們一項探討 CRRT 介入時機與重癥 AKI 患者預后的關系的研究則發現：早期進行 CRRT 治療能明顯降低重癥 AKI 患者住院病死率，改善腎功能[12]。2016 年 Wierstra 等[13]發表的一項納入 36 項臨床研究的 Meta 分析認為早期開始腎臟替代治療不能改善 AKI 患者存活率及縮短住院時間。近年，2 項大規模的隨機對照試驗研究針對該問題得出了迥然不同的結論。2016 年 AKIKI 研究小組發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究論文提出早期和晚期行腎臟替代治療對于重癥 AKI 患者的病死率影響無差異[14]。同在 2016 年另一項發表于《美國醫學會雜志》的 ELAIN 研究則發現早期性腎臟替代治療能夠減少 90 d 病死率[15]。由于 AKIKI 研究和 ELAIN 研究在患者群體、腎臟損傷程度、腎外器官受累及程度、CRRT 模式等方面的差異，上述兩項研究無法就 CRRT 治療 AKI 的時機得出一致結論[16]。2017 年納入 9 篇隨機對照試驗研究的 Meta 分析顯示，與晚期行腎臟替代治療相比，早期開始治療并不能改善重癥 AKI 患者預后，但亞組分析則顯示對于外科手術術后的患者早期行 CRRT 治療能夠降低住院期間病死率[17]。
需要注意的是，啟動 CRRT 時機的“早”和“晚”，通常有不同評價標準，例如基于時間的標準（如進入重癥監護病房的時間、診斷 AKI 的時間）、基于臨床指標的標準（如尿量、肌酐）、基于 AKI 分期的標準。不同標準對于指導 CRRT 治療 AKI 的價值不盡相同。如 Perez-Fernandez 等[18]認為，使用基于尿量的標準來決定啟動 CRRT 的時機會降低 AKI 患者的存活率。除上述研究外，一些正在進行的臨床試驗也將為我們帶來新的啟示，如 STARRT-AKI（Standard Versus Accelerated Initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury）研究擬納入來自全球 60 多個中心的患者，該研究以 KDIGO AKI 2 級或達到“特定臨床標準”作為啟動 CRRT 早或晚的分界點[19]。盡管早期啟動 CRRT 的獲益尚未完全被證實，令人欣慰的是目前的研究都認為早期 CRRT 不會惡化患者預后或導致嚴重不良事件，在重癥監護病房中早期實施 CRRT 是相對安全的。
4 CRRT 治療 AKI 的終止時機
終止 CRRT 是治療 AKI 的另一個關鍵步驟。2012 年 KDIGO 指南對此語焉不詳，認為當患者腎功能已經恢復，或與治療期待不符時，應該停止腎臟替代治療[8]，說明目前能明確幫助臨床醫師決策的證據較為缺乏。此外，指南認為使用利尿劑無助于加速腎臟恢復或降低 CRRT 的治療強度。臨床上多以腎功能恢復或出現明確的恢復趨勢、尿量逐漸增加、在不使用血管活性藥物時血流動力學穩定等為 CRRT 的終止治療時機。有學者認為，過度延長 CRRT 治療時間反而可能延緩腎功能恢復，其機制可能和腎臟低灌注、促小管修復的生長因子被清除等有關[20]。
關注 CRRT 終止時機的研究相對較少。在一項納入 304 例術后 AKI 患者的病例對照研究中，停止透析后再次開始透析的危險因素包括透析的總時間、較高的序貫器官衰竭評分、停透第 1 天少尿、年齡超過 65 歲[21]。在一項前瞻性觀察性研究的后效研究中，529 例 AKI 患者 CRRT 至少成功停機 7 d 的預測因素是停機前 24 h 的尿量[22]。觀察性的 BEST Kidney 研究報道每天小便量 400 mL（不使用利尿劑）是成功停止透析的較好預測指標，其靈敏度、特異度分別達到 46.5%、80.9%；而使用利尿劑時 24 h 尿量 2 330 mL 則是恰當的停透指標，其陽性預測值達到 87.9%[21]。在 AKIKI 研究中，終止透析的指征是 24 h 尿量超過 500 mL（無利尿劑）和 2 000 mL（使用利尿劑），或者血肌酐自行下降[14]。ELAIN 研究的停透標準為 24 h 尿量超過 400 mL（無利尿劑）和 2 100 mL（使用利尿劑）[15]。
一項納入 60 例患者的回顧性單中心隊列研究認為，24 h 尿素氮排泄率>1.35 mmol/kg 是停透的最佳預測指標，其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積高達 0.96[23]。Froehlich 等[24]開展的一項前瞻性研究發現終止 CRRT 前 12 h 測定的 2 h 肌酐清除率（2h-CrCl）是預測成功停機的指標［比值比=1.108，95% 置信區間（1.05，1.17）/血肌酐清除率每 1 mL/min 增量，P<0.001］，其靈敏度、特異度、陽性預測值分別為 75.5%、84.4% 和 88.8%。此外 ATN 研究也將 2h-CrCl 作為終止透析的指標之一[25]。Viallet 等[26]的研究則發現停止透析后 1 d 的 24 h 尿肌酐是成功停機的預測因子，ROC 曲線下面積為 0.86［95% 置信區間（0.75，0.97）］。24 h 尿肌酐達到 5.2 mmoL 時 84% 的患者可成功終止腎臟替代治療，且利尿劑的使用并不影響 24 h 尿肌酐。
5 結語
選擇恰當的時機實施 CRRT 對治療 AKI 至關重要，但現有臨床證據仍較為缺乏，尚不足以提供確切的結論。ELAIN 研究和 AKIKI 研究雖然提供了新的證據，但臨床實踐仍然更多依靠各醫療機構自己的經驗和策略。國際急性透析質量倡議組織也認為 CRRT 開始、維持、終止的時機應該個體化，并充分考慮醫療資源的供需關系[27]。今后需要更多高質量的研究，如正在實施的 STARRT-AKI 研究，對 CRRT 治療 AKI 的時機提供具體的建議。