急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）作為復雜重癥腎臟疾病一直是國際國內研究的焦點和熱點。我國在 AKI 流行病學的研究領域已經取得長足進步，初步明確了我國 AKI 的發病率、地域分布特征及危險因素等，但進一步的 AKI 預防和治療的問題隨之而來。針對 AKI 疾病本身的高死亡率和高致殘率的診治，該文匯總并解析了我國 AKI 患者防治的兩大難題：生物標志物早期預警和 AKI 治療策略，并對目前的新觀點和研究進展進行綜述。目的是使中國腎臟病學者和專科醫生明確 AKI 的防治重點，規范 AKI 的防治策略，提出我國 AKI 防治未來研究的方向，探尋適合我國 AKI 的診斷標準和診療規范。
引用本文： 馮哲, 陳香美. 中國急性腎損傷的防治策略. 華西醫學, 2018, 33(7): 777-781. doi: 10.7507/1002-0179.201806095 復制
眾所周知，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是常見的臨床綜合征，具有很高的死亡風險和進展至慢性腎臟病的風險。AKI 已成為世界范圍內的一個公共衛生問題。2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）AKI 臨床實踐指南[1]建立，全球以及中國 AKI 流行病學現狀逐漸被明確。一項納入 765 項研究、樣本量超過 7 700 萬（迄今為止最大）的 AKI Meta 分析顯示住院患者 AKI 發病率和病死率均為 21%；也就是每 5 個成年人，就有 1 個住院期間發生 AKI；每 5 個 AKI 患者，就有 1 個住院期間發生死亡[2]。AKI 已成為全球公共衛生問題。來自北京大學第一醫院的中國多中心研究顯示住院患者 AKI 的發生率分別為 1%（KDIGO 標準）和 2%（擴大標準），病死率為 12.4%，而漏診率高達 74.2%[3]。解放軍總醫院牽頭全國 21 個省市 38 家三級醫院、22 家二級醫院，利用 AKI 資源庫和協同網絡，完成了 191 035 例住院患者的調查，發現 AKI 檢出率為 0.97%，全因死亡率為 16.5%[4]。
面對如此嚴峻的 AKI 流行病學現狀，預防和治療的問題隨之而來。AKI 目前的防治仍以對癥支持治療為主，包括：及時糾正可逆性病因、盡早干預治療，保持有效腎臟灌注，維持水電解質、酸堿平衡和內環境的穩定，有效控制感染，加強營養支持，防治并發癥，腎臟替代療法。很多方面并不規范或者缺乏來自高質量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的研究證據。盡管臨床實踐指南的出版重點在于優化質量、可靠性，但在臨床實踐過程中仍然存在很大差異性。
在此篇述評中，我們總結了我國 AKI 患者防治的兩大難題：生物標志物早期預警和 AKI 治療策略，并對目前的新觀點和研究進展進行綜述。
1 AKI 生物標志物
AKI 預后差，盡早診斷和盡快治療可極大程度上改善 AKI 患者預后，現有的尿量和肌酐無法實現，理想的 AKI 標志物可以解決這個問題。同時，理想的 AKI 標志物應該還可以判斷 AKI 性質、嚴重程度、持續時間和預后，定位 AKI 損傷部位，監測治療效果等。國內關于 AKI 生物標志物的研究相對缺乏，只能參考國外的數據和隊列研究，這也是我國今后需要迎頭趕上的研究領域。
目前已知的 AKI 生物標志物[5]很多，包括：① 中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）：當缺血或腎毒性損傷后，腎組織內處于轉錄和蛋白質水平上的 NAGL 水平顯著上升，血漿和尿液 NGAL 可以用來預測 AKI 的發生發展；② 腎損傷分子-1（kidney injury molecule 1，KIM-1）：KIM-1 蛋白定位于近端小管上皮細胞，正常腎臟的基礎表達水平較低，AKI 損傷 48 h 后近端小管上皮細胞增殖分化，KIM-1 水平升高；③ 白細胞介素-18 （interleukin-18，IL-18）：IL-18 在腎局部缺血-再灌注損傷、甘油注射及順鉑介導的腎損傷后大量升高，IL-18 可能在 AKI 發展階段的炎癥過程中扮演重要角色；④ 血管緊張素原：尿血管緊張素原水平和 AKI 進展及預后有關；⑤ 組織金屬蛋白酶抑制劑-2（tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2）：TIMP-2 是一種新型的 AKI 標志物，可在 AKI 不同臨床階段發揮作用，但其作用較復雜；⑥ 胰島素樣生長因子結合蛋白 7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）：和 TIMP-2 一樣，IGFBP7 在最近的研究中才被發現是 AKI 標志物，均屬于細胞周期停滯標志物。
AKI 是一種臨床綜合征，病因及發病機制復雜。因此，通過單一的 AKI 標志物完美地預測和監測 AKI 的發生、發展、預后似乎難以實現。Alge等[6]將 AKI 的臨床階段分為起始、發展、修復和慢性腎損傷 4 個階段，描述了不同臨床階段的 AKI 標志物，體現了 AKI 發生發展的動態變化過程。① 起始階段：腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）急速降低，此階段生物標志物預警有限。② 發展階段：GFR 繼續下降，腎功能急劇惡化，IL-18 在發展階段達到高峰；血管緊張素原在發展階段升高，并促使慢性腎損傷的發生；與 IL-18 和血管緊張素原相反，NGAL 和肝型脂肪酸結合蛋白（liver type fatty acid binding protein，L-FABP）具有腎臟保護作用；TIMP-2 和 IGFBP7 是最近發現的 AKI 早期標志物，被發現也具有腎臟保護作用。③ 修復階段：包括正常細胞和生理功能的重建，這個階段要在初始損傷 2～3 d 后才開始，持續 1 周以上。持續升高的 NGAL 和 L-FABP 可能與修復有關；尿液 KIM-1 濃度在損傷后 48 h 達峰值，也是一種預修復性標志物。④ 血管緊張素原已經被認為是慢性腎臟病過程的標志物，尿液血管緊張素原被認為可以反映腎內腎素-血管緊張素系統活性，是慢性腎臟病的一個促進因子，AKI 期間尿液血管緊張素原升高可能促進慢性腎臟病發生；同樣，AKI 后期 KIM-1 和 NGAL 表達依然升高，表明腎臟損傷在繼續，并向慢性腎臟疾病轉化。
第 10 屆急性透析質量倡議（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）會議提出新的概念框架[7]：將 AKI 標志物分為功能改變和腎臟損傷兩類，功能改變標志物包括肌酐、血清胱抑素 C、尿量等，腎臟損傷標志物包括蛋白尿、NGAL、KIM-1、L-FABP 等。結合功能損傷和腎損傷標志物將腎臟分為 4 種狀態：腎功能無改變+無腎損傷、腎功能無改變+腎損傷、腎功能下降+無腎損傷、腎功能改變+腎損傷，這 4 種狀態可以隨著時間進行相互轉化，需要動態評估。這個概念需要在未來的臨床實踐研究中不斷檢驗和證實。
AKI 生物標志物的研究已經從單一的某個特異性指標轉變為一系列或一組指標，未來需要更多的臨床研究證實。
2 AKI 的腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）
RRT 承擔著重癥 AKI 治療的重任。AKI 患者的 RRT 治療雖取得一定進展，但仍不能給出明確的答案，這其中包括 RRT 開始的時機、RRT 治療劑量、RRT 治療模式和 RRT 終止時機等問題。
2.1 AKI 患者 RRT 開始時機
“何時開始 RRT”是 AKI 患者 RRT 治療首先需要解決的問題。人們認為早開始 RRT 有利于糾正內環境紊亂，有助于保護腎外器官功能和改善臨床轉歸。但是早開始也存在一定弊端，包括深靜脈置管相關風險，體外循環相關風險，耗費額外醫療資源，部分可能并不需要 RRT 的患者涉及倫理學、衛生經濟學問題。KDIGO 2012 AKI 指南[1]建議：如果存在危及生命的水、電解質和酸堿紊亂，應緊急開始 RRT（未分級）；不要僅用血尿素氮和肌酐的閾值來決定是否開始 RRT，需要考慮更廣泛的臨床背景、是否存在可以通過 RRT 改善的疾病狀態，以及實驗室檢查的變化趨勢（未分級）。
但是這些建議依據的研究等級較低，近期出現了一些質量上乘的 RCT 研究。Wierstra 等[8]進行的 Meta 分析納入了 36 個研究，其中包括 7 個 RCT 研究，結果顯示危重癥 AKI 患者的生存率沒有因為早開始 RRT 得到改善。2015 年發表在 Kidney Int 上的多中心 RCT 研究納入 101 例不需要緊急 RRT 的重癥 AKI 患者，早期 RRT 定義為隨機化分組<12 h，晚 RRT 定義為具備經典指征即開始 RRT，兩組間 90 d 病死率分別為 33%vs. 36%，無統計學差異[9]。2016 年 Gaudry 等[10]在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一篇多中心（31 家）RCT 研究，稱為 AKIKI 研究，共納入 619 例 KDIGO 3 期 AKI 患者，早期 RRT 定義為 KDIGO 3 期<6 h，拖延 RRT 定義為具備經典指征或不開始 RRT，早期 RRT 組病死率為 48.5%，拖延 RRT 組病死率為 49.7%，兩組 60 d 病死率無統計學差異。同時間發表在《美國醫學會雜志》上的單中心 ELAIN RCT 研究[11]，納入 231 例 KDIGO 2 期及以上的 AKI 患者，早期 RRT 定義為 KDIGO 2 期<8 h，晚期 RRT 定義為 KDIGO 3 期<12 h 或不開始 RRT，結果顯示與晚期 RRT （病死率 54.7%）相比，早期 RRT（病死率 39.3%）能降低 90 d 病死率。
由此可以看出現有的研究多以回顧性、觀察性研究為主，這些研究結果多認為早開始 RRT 優于晚開始；為數不多的 RCT 研究樣本量不大，入選標準差異大，時機定義不統一，得出的結論不一致。所以 RRT 開始的最佳時機目前尚未明確。
第 17 屆 ADQI 會議[12]在 2016 年 6 月召開，以精準連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為主題，推薦：① 當代謝和液體需求超過腎臟功能時應開始 RRT，供需平衡是關鍵，不應以 AKI 分期來判斷時機；② 對腎臟需求取決于非腎臟合并癥、急性疾病嚴重程度、溶質和液體負荷程度；③ 腎功能評估方法很多，可以通過腎損傷指標預測腎功能變化；④ 每天至少評估 1 次腎臟供需失衡的變化；⑤ 多臟器支持狀態下，RRT 時機需要與其他治療綜合考慮；⑥ 決定開始治療后應在 3 h 內盡快開始。這或許給 AKI 的 RRT 治療時機的選擇帶來曙光。
2.2 AKI 患者 RRT 治療劑量
國際多中心 RCT ATN Study 研究比較了間斷性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）6 次/周或 CRRT 35 mL/（kg·h）或持續緩慢低效血液透析（sustained low efficiency dialysis，SLED）6 次/周 vs. IHD 3 次/周或 CRRT 20 mL/（kg·h）或 SLED 3 次/周，結果發現兩組間 60 d 病死率（53.6% vs. 51.5%）、28 d 腎功能恢復（完全恢復 15.4% vs. 18.4%，部分恢復 8.9% vs. 9.0%）都沒有統計學差異[13]。國際多中心 RCT RENAL Study 比較 CRRT 40 mL/（kg·h）vs. CRRT 25 mL/（kg·h），90 d 病死率（44.7% vs. 44.7%）沒有統計學差異[14-15]。但是實際治療中，因濾器效能降低等，處方劑量通常高于實際劑量 20%～25%。
RRT 劑量雖不能完全統一，但基本一致。KDIGO AKI 臨床實踐指南推薦的最低 CRRT 劑量為 20～25 mL/（kg·h）（未分級）。英國腎臟病學會建議：對 AKI 和多臟器功能衰竭的劑量相當于后稀釋超濾至少為 25 mL/（kg·h），前稀釋需酌情增加[16]。中華醫學會重癥醫學分會建議：重癥合并急性腎衰竭患者連續性靜脈-靜脈血液濾過劑量不低于 35 mL/（kg·h）（B 級），高容量血液濾過用于感染性休克劑量不低于 45 mL/（kg·h）（D） [16]。因此 CRRT 劑量需要根據患者的臨床情況綜合判斷。對于膿毒血癥休克合并 AKI 的患者，CRRT 劑量通常要高于推薦治療劑量 20%～25%。對于嚴重代謝性酸中毒或二甲雙胍、甲氨蝶呤中毒等患者，CRRT 劑量可能需要提高至 40 mL/（kg·h）[17]。理想的 RRT 治療劑量還需大規模 RCT 研究進一步證實。
2.3 AKI 患者 RRT 治療模式：間斷 RRT vs. CRRT？
目前的 RCT 研究無法得出最優的治療模式。這是因為各種治療模式都有自己的優缺點，他們之間不是競爭關系，而是互補關系。
ADQI 會議推薦：RRT 模式的選擇取決于技術應用能力及其可及性，同時結合患者的現實需要和內在風險[12]。當患者不能耐受液體平衡和代謝物波動時，需要 CRRT。只有當 AKI 患者需要移動治療，且液體和代謝物波動能夠耐受時才考慮間斷和延長的間斷 RRT。
在治療的過程中，可能存在治療模式的轉換：當“需求-能力”失衡或治療首要目的已經改變，且替代模式更具優勢時，才考慮模式轉換[12]。因此臨床醫生應該個體化評估不同患者在不同的疾病階段的需求，選擇最適合的治療模式。
2.4 AKI 患者 RRT 停止時機的選擇
KDIGO 的 AKI 臨床實踐指南推薦當腎功能恢復到能滿足患者的需要，或 RRT 不再符合治療需要時，停止 RRT（未分級）；同時建議不要使用利尿劑來幫助腎功能恢復，或用以減少 RRT 的療程或頻率（2B） [1]。
ADQI 會議推薦：當腎臟功能能夠滿足需求或治療目標改變時，可以考慮撤離 RRT；治療過程中需要通過監測尿量和血清肌酐來評估腎功能恢復情況；在多臟器支持的患者，停機時機需要考慮其他臟器支持治療情況[12]。
由此可見停機時機應遵循個體化原則。
3 AKI 的其他防治措施
另外，還存在一些防治 AKI 的方式，但是能用于臨床的為數不多。
Joannidis 等[18]系統性回顧了 1966 年—2017 年 3 月發表的可能保護 AKI 發生和發展的研究，包括容量擴張、利尿劑的使用、升壓藥、血管擴張劑、鎮靜劑等方面。現將其中的 8 種有循證醫學證據的防治 AKI 進展的措施推薦如下。
3.1 擴容治療
推薦對于容量不足的患者進行限制性液體復蘇，避免容量超負荷（1C）；不推薦使用羥乙基淀粉擴容（1A），不建議使用明膠或右旋糖酐進行液體復蘇（2C）；注射造影劑的患者出現低血容量或脫水，推薦使用等張晶體液（1B）。當使用含氯豐富的液體時，推薦規律監測血氯水平和酸堿狀態。
3.2 利尿劑
不推薦單純用袢利尿劑預防 AKI（1B）。
3.3 升壓藥的選擇
對于膿毒血癥休克的患者，推薦滴定升壓藥，使平均動脈壓維持在 65～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（1B）；但是對于合并慢性高血壓的膿毒血癥休克患者，平均動脈壓維持在 80～85 mm Hg（1C）；對于急性腦出血伴有嚴重的高血壓患者，收縮壓降低至 140～190 mm Hg（1C）；如果必須使用升壓藥治療低血壓，推薦首選去甲腎上腺素（1B）。
3.4 血管擴張劑的選擇
不推薦使用小劑量多巴胺預防 AKI（1A）；推薦不使用左孟西旦保護膿毒血癥 AKI 腎功能（1B），不推薦使用左孟西旦保護術前左心功能差或術后需要血流動力學支持的心臟手術患者的腎功能（1B）。
3.5 鎮靜劑的選擇
目前不推薦鎮靜劑防治 AKI，雖然有研究顯示小劑量鎮靜劑如丙泊酚或右美托咪定可能降低 AKI 發生率。
3.6 代謝干預
不推薦使用高劑量的Ⅳ selenium 保護危重患者腎功能（1B）。
3.7 他汀類藥物
不推薦圍手術期使用高劑量他汀類藥物預防心臟手術后 AKI（1A）。
3.8 缺血預處理
不建議使用缺血預處理預防危重患者 AKI （2A）。
4 結語
鑒于目前 AKI 的診治現狀，未來中國的學者們需從以下幾個方面進一步深入研究：① 炎癥和抗炎機制在 AKI 發病過程越來越重要，如何精確調控需要進一步解析，從中發現新的干預靶點。② 生物標志物是學術界一直關注的焦點，也是迫切需要解決的問題。單一的生物標志物預測效果有限，多種生物標志物組合可能效果良好。需要進一步開展隊列研究取得新的令人信服的證據。③ 精準藥物治療是未來的發展方向，研發 AKI 的精準腎臟靶向藥物，增強治療作用，減輕全身毒副作用尤為重要。④ AKI 患者的 RRT 治療需要更多 RCT 研究支持，精準 RRT 進一步確定 AKI 患者血液凈化的時機、方式和劑量的治療策略，或許會帶來 RRT 治療 AKI 的曙光。⑤ 干細胞技術發展迅速，臨床應用指日可待，這種新的治療策略需要從干細胞來源、移植方式、治療劑量、安全性評估以及干細胞臨床轉化中制劑的質量控制等方面進行實踐。
未來的 AKI 診治不僅理論要發展，實踐更為重要，對腎臟病專科醫師的規范化培訓，使得 AKI 治療的規范化、同質化是提升我國 AKI 救治成功率，降低致殘率的關鍵；開展我國自己的隊列研究，提供中國人自己的循證醫學證據遠比機械性地盲從國外指南更為重要。需要加大力度建立適合我國 AKI 的診斷標準和診療規范。
眾所周知，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是常見的臨床綜合征，具有很高的死亡風險和進展至慢性腎臟病的風險。AKI 已成為世界范圍內的一個公共衛生問題。2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）AKI 臨床實踐指南[1]建立，全球以及中國 AKI 流行病學現狀逐漸被明確。一項納入 765 項研究、樣本量超過 7 700 萬（迄今為止最大）的 AKI Meta 分析顯示住院患者 AKI 發病率和病死率均為 21%；也就是每 5 個成年人，就有 1 個住院期間發生 AKI；每 5 個 AKI 患者，就有 1 個住院期間發生死亡[2]。AKI 已成為全球公共衛生問題。來自北京大學第一醫院的中國多中心研究顯示住院患者 AKI 的發生率分別為 1%（KDIGO 標準）和 2%（擴大標準），病死率為 12.4%，而漏診率高達 74.2%[3]。解放軍總醫院牽頭全國 21 個省市 38 家三級醫院、22 家二級醫院，利用 AKI 資源庫和協同網絡，完成了 191 035 例住院患者的調查，發現 AKI 檢出率為 0.97%，全因死亡率為 16.5%[4]。
面對如此嚴峻的 AKI 流行病學現狀，預防和治療的問題隨之而來。AKI 目前的防治仍以對癥支持治療為主，包括：及時糾正可逆性病因、盡早干預治療，保持有效腎臟灌注，維持水電解質、酸堿平衡和內環境的穩定，有效控制感染，加強營養支持，防治并發癥，腎臟替代療法。很多方面并不規范或者缺乏來自高質量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的研究證據。盡管臨床實踐指南的出版重點在于優化質量、可靠性，但在臨床實踐過程中仍然存在很大差異性。
在此篇述評中，我們總結了我國 AKI 患者防治的兩大難題：生物標志物早期預警和 AKI 治療策略，并對目前的新觀點和研究進展進行綜述。
1 AKI 生物標志物
AKI 預后差，盡早診斷和盡快治療可極大程度上改善 AKI 患者預后，現有的尿量和肌酐無法實現，理想的 AKI 標志物可以解決這個問題。同時，理想的 AKI 標志物應該還可以判斷 AKI 性質、嚴重程度、持續時間和預后，定位 AKI 損傷部位，監測治療效果等。國內關于 AKI 生物標志物的研究相對缺乏，只能參考國外的數據和隊列研究，這也是我國今后需要迎頭趕上的研究領域。
目前已知的 AKI 生物標志物[5]很多，包括：① 中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）：當缺血或腎毒性損傷后，腎組織內處于轉錄和蛋白質水平上的 NAGL 水平顯著上升，血漿和尿液 NGAL 可以用來預測 AKI 的發生發展；② 腎損傷分子-1（kidney injury molecule 1，KIM-1）：KIM-1 蛋白定位于近端小管上皮細胞，正常腎臟的基礎表達水平較低，AKI 損傷 48 h 后近端小管上皮細胞增殖分化，KIM-1 水平升高；③ 白細胞介素-18 （interleukin-18，IL-18）：IL-18 在腎局部缺血-再灌注損傷、甘油注射及順鉑介導的腎損傷后大量升高，IL-18 可能在 AKI 發展階段的炎癥過程中扮演重要角色；④ 血管緊張素原：尿血管緊張素原水平和 AKI 進展及預后有關；⑤ 組織金屬蛋白酶抑制劑-2（tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2）：TIMP-2 是一種新型的 AKI 標志物，可在 AKI 不同臨床階段發揮作用，但其作用較復雜；⑥ 胰島素樣生長因子結合蛋白 7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）：和 TIMP-2 一樣，IGFBP7 在最近的研究中才被發現是 AKI 標志物，均屬于細胞周期停滯標志物。
AKI 是一種臨床綜合征，病因及發病機制復雜。因此，通過單一的 AKI 標志物完美地預測和監測 AKI 的發生、發展、預后似乎難以實現。Alge等[6]將 AKI 的臨床階段分為起始、發展、修復和慢性腎損傷 4 個階段，描述了不同臨床階段的 AKI 標志物，體現了 AKI 發生發展的動態變化過程。① 起始階段：腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）急速降低，此階段生物標志物預警有限。② 發展階段：GFR 繼續下降，腎功能急劇惡化，IL-18 在發展階段達到高峰；血管緊張素原在發展階段升高，并促使慢性腎損傷的發生；與 IL-18 和血管緊張素原相反，NGAL 和肝型脂肪酸結合蛋白（liver type fatty acid binding protein，L-FABP）具有腎臟保護作用；TIMP-2 和 IGFBP7 是最近發現的 AKI 早期標志物，被發現也具有腎臟保護作用。③ 修復階段：包括正常細胞和生理功能的重建，這個階段要在初始損傷 2～3 d 后才開始，持續 1 周以上。持續升高的 NGAL 和 L-FABP 可能與修復有關；尿液 KIM-1 濃度在損傷后 48 h 達峰值，也是一種預修復性標志物。④ 血管緊張素原已經被認為是慢性腎臟病過程的標志物，尿液血管緊張素原被認為可以反映腎內腎素-血管緊張素系統活性，是慢性腎臟病的一個促進因子，AKI 期間尿液血管緊張素原升高可能促進慢性腎臟病發生；同樣，AKI 后期 KIM-1 和 NGAL 表達依然升高，表明腎臟損傷在繼續，并向慢性腎臟疾病轉化。
第 10 屆急性透析質量倡議（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）會議提出新的概念框架[7]：將 AKI 標志物分為功能改變和腎臟損傷兩類，功能改變標志物包括肌酐、血清胱抑素 C、尿量等，腎臟損傷標志物包括蛋白尿、NGAL、KIM-1、L-FABP 等。結合功能損傷和腎損傷標志物將腎臟分為 4 種狀態：腎功能無改變+無腎損傷、腎功能無改變+腎損傷、腎功能下降+無腎損傷、腎功能改變+腎損傷，這 4 種狀態可以隨著時間進行相互轉化，需要動態評估。這個概念需要在未來的臨床實踐研究中不斷檢驗和證實。
AKI 生物標志物的研究已經從單一的某個特異性指標轉變為一系列或一組指標，未來需要更多的臨床研究證實。
2 AKI 的腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）
RRT 承擔著重癥 AKI 治療的重任。AKI 患者的 RRT 治療雖取得一定進展，但仍不能給出明確的答案，這其中包括 RRT 開始的時機、RRT 治療劑量、RRT 治療模式和 RRT 終止時機等問題。
2.1 AKI 患者 RRT 開始時機
“何時開始 RRT”是 AKI 患者 RRT 治療首先需要解決的問題。人們認為早開始 RRT 有利于糾正內環境紊亂，有助于保護腎外器官功能和改善臨床轉歸。但是早開始也存在一定弊端，包括深靜脈置管相關風險，體外循環相關風險，耗費額外醫療資源，部分可能并不需要 RRT 的患者涉及倫理學、衛生經濟學問題。KDIGO 2012 AKI 指南[1]建議：如果存在危及生命的水、電解質和酸堿紊亂，應緊急開始 RRT（未分級）；不要僅用血尿素氮和肌酐的閾值來決定是否開始 RRT，需要考慮更廣泛的臨床背景、是否存在可以通過 RRT 改善的疾病狀態，以及實驗室檢查的變化趨勢（未分級）。
但是這些建議依據的研究等級較低，近期出現了一些質量上乘的 RCT 研究。Wierstra 等[8]進行的 Meta 分析納入了 36 個研究，其中包括 7 個 RCT 研究，結果顯示危重癥 AKI 患者的生存率沒有因為早開始 RRT 得到改善。2015 年發表在 Kidney Int 上的多中心 RCT 研究納入 101 例不需要緊急 RRT 的重癥 AKI 患者，早期 RRT 定義為隨機化分組<12 h，晚 RRT 定義為具備經典指征即開始 RRT，兩組間 90 d 病死率分別為 33%vs. 36%，無統計學差異[9]。2016 年 Gaudry 等[10]在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一篇多中心（31 家）RCT 研究，稱為 AKIKI 研究，共納入 619 例 KDIGO 3 期 AKI 患者，早期 RRT 定義為 KDIGO 3 期<6 h，拖延 RRT 定義為具備經典指征或不開始 RRT，早期 RRT 組病死率為 48.5%，拖延 RRT 組病死率為 49.7%，兩組 60 d 病死率無統計學差異。同時間發表在《美國醫學會雜志》上的單中心 ELAIN RCT 研究[11]，納入 231 例 KDIGO 2 期及以上的 AKI 患者，早期 RRT 定義為 KDIGO 2 期<8 h，晚期 RRT 定義為 KDIGO 3 期<12 h 或不開始 RRT，結果顯示與晚期 RRT （病死率 54.7%）相比，早期 RRT（病死率 39.3%）能降低 90 d 病死率。
由此可以看出現有的研究多以回顧性、觀察性研究為主，這些研究結果多認為早開始 RRT 優于晚開始；為數不多的 RCT 研究樣本量不大，入選標準差異大，時機定義不統一，得出的結論不一致。所以 RRT 開始的最佳時機目前尚未明確。
第 17 屆 ADQI 會議[12]在 2016 年 6 月召開，以精準連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為主題，推薦：① 當代謝和液體需求超過腎臟功能時應開始 RRT，供需平衡是關鍵，不應以 AKI 分期來判斷時機；② 對腎臟需求取決于非腎臟合并癥、急性疾病嚴重程度、溶質和液體負荷程度；③ 腎功能評估方法很多，可以通過腎損傷指標預測腎功能變化；④ 每天至少評估 1 次腎臟供需失衡的變化；⑤ 多臟器支持狀態下，RRT 時機需要與其他治療綜合考慮；⑥ 決定開始治療后應在 3 h 內盡快開始。這或許給 AKI 的 RRT 治療時機的選擇帶來曙光。
2.2 AKI 患者 RRT 治療劑量
國際多中心 RCT ATN Study 研究比較了間斷性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）6 次/周或 CRRT 35 mL/（kg·h）或持續緩慢低效血液透析（sustained low efficiency dialysis，SLED）6 次/周 vs. IHD 3 次/周或 CRRT 20 mL/（kg·h）或 SLED 3 次/周，結果發現兩組間 60 d 病死率（53.6% vs. 51.5%）、28 d 腎功能恢復（完全恢復 15.4% vs. 18.4%，部分恢復 8.9% vs. 9.0%）都沒有統計學差異[13]。國際多中心 RCT RENAL Study 比較 CRRT 40 mL/（kg·h）vs. CRRT 25 mL/（kg·h），90 d 病死率（44.7% vs. 44.7%）沒有統計學差異[14-15]。但是實際治療中，因濾器效能降低等，處方劑量通常高于實際劑量 20%～25%。
RRT 劑量雖不能完全統一，但基本一致。KDIGO AKI 臨床實踐指南推薦的最低 CRRT 劑量為 20～25 mL/（kg·h）（未分級）。英國腎臟病學會建議：對 AKI 和多臟器功能衰竭的劑量相當于后稀釋超濾至少為 25 mL/（kg·h），前稀釋需酌情增加[16]。中華醫學會重癥醫學分會建議：重癥合并急性腎衰竭患者連續性靜脈-靜脈血液濾過劑量不低于 35 mL/（kg·h）（B 級），高容量血液濾過用于感染性休克劑量不低于 45 mL/（kg·h）（D） [16]。因此 CRRT 劑量需要根據患者的臨床情況綜合判斷。對于膿毒血癥休克合并 AKI 的患者，CRRT 劑量通常要高于推薦治療劑量 20%～25%。對于嚴重代謝性酸中毒或二甲雙胍、甲氨蝶呤中毒等患者，CRRT 劑量可能需要提高至 40 mL/（kg·h）[17]。理想的 RRT 治療劑量還需大規模 RCT 研究進一步證實。
2.3 AKI 患者 RRT 治療模式：間斷 RRT vs. CRRT？
目前的 RCT 研究無法得出最優的治療模式。這是因為各種治療模式都有自己的優缺點，他們之間不是競爭關系，而是互補關系。
ADQI 會議推薦：RRT 模式的選擇取決于技術應用能力及其可及性，同時結合患者的現實需要和內在風險[12]。當患者不能耐受液體平衡和代謝物波動時，需要 CRRT。只有當 AKI 患者需要移動治療，且液體和代謝物波動能夠耐受時才考慮間斷和延長的間斷 RRT。
在治療的過程中，可能存在治療模式的轉換：當“需求-能力”失衡或治療首要目的已經改變，且替代模式更具優勢時，才考慮模式轉換[12]。因此臨床醫生應該個體化評估不同患者在不同的疾病階段的需求，選擇最適合的治療模式。
2.4 AKI 患者 RRT 停止時機的選擇
KDIGO 的 AKI 臨床實踐指南推薦當腎功能恢復到能滿足患者的需要，或 RRT 不再符合治療需要時，停止 RRT（未分級）；同時建議不要使用利尿劑來幫助腎功能恢復，或用以減少 RRT 的療程或頻率（2B） [1]。
ADQI 會議推薦：當腎臟功能能夠滿足需求或治療目標改變時，可以考慮撤離 RRT；治療過程中需要通過監測尿量和血清肌酐來評估腎功能恢復情況；在多臟器支持的患者，停機時機需要考慮其他臟器支持治療情況[12]。
由此可見停機時機應遵循個體化原則。
3 AKI 的其他防治措施
另外，還存在一些防治 AKI 的方式，但是能用于臨床的為數不多。
Joannidis 等[18]系統性回顧了 1966 年—2017 年 3 月發表的可能保護 AKI 發生和發展的研究，包括容量擴張、利尿劑的使用、升壓藥、血管擴張劑、鎮靜劑等方面。現將其中的 8 種有循證醫學證據的防治 AKI 進展的措施推薦如下。
3.1 擴容治療
推薦對于容量不足的患者進行限制性液體復蘇，避免容量超負荷（1C）；不推薦使用羥乙基淀粉擴容（1A），不建議使用明膠或右旋糖酐進行液體復蘇（2C）；注射造影劑的患者出現低血容量或脫水，推薦使用等張晶體液（1B）。當使用含氯豐富的液體時，推薦規律監測血氯水平和酸堿狀態。
3.2 利尿劑
不推薦單純用袢利尿劑預防 AKI（1B）。
3.3 升壓藥的選擇
對于膿毒血癥休克的患者，推薦滴定升壓藥，使平均動脈壓維持在 65～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（1B）；但是對于合并慢性高血壓的膿毒血癥休克患者，平均動脈壓維持在 80～85 mm Hg（1C）；對于急性腦出血伴有嚴重的高血壓患者，收縮壓降低至 140～190 mm Hg（1C）；如果必須使用升壓藥治療低血壓，推薦首選去甲腎上腺素（1B）。
3.4 血管擴張劑的選擇
不推薦使用小劑量多巴胺預防 AKI（1A）；推薦不使用左孟西旦保護膿毒血癥 AKI 腎功能（1B），不推薦使用左孟西旦保護術前左心功能差或術后需要血流動力學支持的心臟手術患者的腎功能（1B）。
3.5 鎮靜劑的選擇
目前不推薦鎮靜劑防治 AKI，雖然有研究顯示小劑量鎮靜劑如丙泊酚或右美托咪定可能降低 AKI 發生率。
3.6 代謝干預
不推薦使用高劑量的Ⅳ selenium 保護危重患者腎功能（1B）。
3.7 他汀類藥物
不推薦圍手術期使用高劑量他汀類藥物預防心臟手術后 AKI（1A）。
3.8 缺血預處理
不建議使用缺血預處理預防危重患者 AKI （2A）。
4 結語
鑒于目前 AKI 的診治現狀，未來中國的學者們需從以下幾個方面進一步深入研究：① 炎癥和抗炎機制在 AKI 發病過程越來越重要，如何精確調控需要進一步解析，從中發現新的干預靶點。② 生物標志物是學術界一直關注的焦點，也是迫切需要解決的問題。單一的生物標志物預測效果有限，多種生物標志物組合可能效果良好。需要進一步開展隊列研究取得新的令人信服的證據。③ 精準藥物治療是未來的發展方向，研發 AKI 的精準腎臟靶向藥物，增強治療作用，減輕全身毒副作用尤為重要。④ AKI 患者的 RRT 治療需要更多 RCT 研究支持，精準 RRT 進一步確定 AKI 患者血液凈化的時機、方式和劑量的治療策略，或許會帶來 RRT 治療 AKI 的曙光。⑤ 干細胞技術發展迅速，臨床應用指日可待，這種新的治療策略需要從干細胞來源、移植方式、治療劑量、安全性評估以及干細胞臨床轉化中制劑的質量控制等方面進行實踐。
未來的 AKI 診治不僅理論要發展，實踐更為重要，對腎臟病專科醫師的規范化培訓，使得 AKI 治療的規范化、同質化是提升我國 AKI 救治成功率，降低致殘率的關鍵；開展我國自己的隊列研究，提供中國人自己的循證醫學證據遠比機械性地盲從國外指南更為重要。需要加大力度建立適合我國 AKI 的診斷標準和診療規范。