頸內靜脈長期慢性回流不良，影響著腦部血液回流心臟，對顱內的組織結構產生影響，導致腦組織靜脈性缺血，進而出現一系列的癥狀與體征，但目前國內外對頸內靜脈回流異常關注不夠，有人認為是生理變異。該文從頸內靜脈異常的病理意義、可能的病因、病理機制、臨床癥狀及治療策略等方面進行闡述，為臨床工作者提供幫助。
引用本文： 楊曉燕, 閆峰, 孟然, 周炳, 吉訓明. 應關注頸內靜脈回流不良綜合征. 華西醫學, 2018, 33(6): 644-650. doi: 10.7507/1002-0179.201806054 復制
眾所周知，外周靜脈血液回流不良會引起靜脈曲張，嚴重時會出現相應區域水腫、皮膚潰瘍等癥狀。但由于頸部靜脈的復雜性、個體差異、非對稱性和豐富的側支循環[1-2]，其不能像外周靜脈和動脈系統一樣被很好地認識，國內外對其研究很少，因此很多頸內靜脈的異常不被認為是病理發現。因對頸部靜脈的先天發育異常或變異的臨床意義缺乏研究，頸部靜脈，作為腦靜脈血的引流系統，過去常常被簡單地認為是將血液從腦部引流回右心房的通路，而其在中樞神經系統中的作用被忽略了，低估了其對中樞神經系統疾病的影響。2009 年意大利血管外科醫生 Zamboni 等[3]提出“慢性腦脊髓靜脈功能不全（chronic cerebrospinal venous insufficiency，CCSVI）”的概念，認為其主要是發生于多發性硬化的一種血管性疾病，由于腦靜脈血的主要流出道（如頸內靜脈、椎靜脈）阻塞，引起腦脊髓靜脈血回流受損。隨后，頸部靜脈異常在中樞神經系統疾病中的病理生理作用得到了廣泛的研究，人們逐漸認識到頸部靜脈異常在中樞神經系統疾病發生發展中的重要作用。
目前，相關研究表明，頸部靜脈的異常不僅僅存在于多發性硬化患者中，還存在于健康人群[1]和其他神經科疾病患者[4-5]中。近來，Zamboni 等[6]也報道靜脈血管成形術對多發性硬化患者的治療無效。CCSVI 的概念受到了質疑，有學者認為 CCSVI 與多發性硬化間無直接相關性[7]。正如 Simka[8]所說，當前研究表明，CCSVI 不是一個單一的疾病，而是一組不同的解剖和功能異常的靜脈性疾病。Zivadinov 等[9]也評論道，CCSVI 是一種以頭痛、疲乏、睡眠障礙、自主神經功能失常為主要癥狀的綜合征嗎？其可能獨立于其他疾病過程，血管內治療可改善這些癥狀。相關文獻主要報道了頸部靜脈的異常，較少涉及脊髓靜脈，結合臨床經驗，我們認為頸內靜脈回流不良綜合征不涉及奇靜脈，其特征為頸內靜脈結構形態學的異常和（或）血流動力學功能性的異常，如頸內靜脈狹窄、頸內靜脈反流、頸內靜脈瓣膜異常和（或）功能不全等引起的頸內靜脈血流紊亂、血液回流不暢、紊亂的側支循環形成，影響著中樞神經系統的血液回流而出現臨床癥狀，表現為頭痛、頭暈、頭昏沉、腦鳴、耳鳴、聽力下降、眼部不適、記憶力下降、睡眠障礙、自主神經功能障礙等。
1 頸內靜脈異常的意義
由于缺乏對頸內靜脈病理生理學的了解，過去常常認為頸內靜脈的變異不是一種病理學的發現，從而忽略了頸內靜脈結構異常引起的血液動力學變化和血流紊亂，及其對腦部靜脈血回流產生的影響。隨著過去幾年知識的積累，頸內靜脈異常逐漸被認識，人們開始意識到頸內靜脈異常對腦部的流體/固體產生了復雜的動力學影響。
近來研究表明，頸內靜脈血液回流障礙引起腦靜脈引流系統的紊亂，影響整個顱內腦脊液系統的流體動力學[4, 10]，增加腦脊液的搏動性[11-12]，使腦靜脈血液瘀滯[10]、腦靜脈壓力增高[13]，降低腦灌注和腦血流量[14]。腦靜脈血液引流障礙也對腦實質結構產生影響，增加腦組織的僵硬度[15]，擴大中腦導水管[11]，引起腦白質異常出現白質疏松樣改變[16]，使視網膜小血管直徑增寬[17]。這些改變最終導致腦靜脈性缺血，與神經科很多癥狀體征相關。
2 頸內靜脈回流不良的可能病因
腦靜脈血流的頸部主要流出道為頸內靜脈系統、椎靜脈系統和頸深靜脈系統（頸部軟組織靜脈），而頸內靜脈是最大的靜脈，且是最主要的腦靜脈血回流通道[18-19]。很多原因可以引起頸內靜脈結構形態學的異常和（或）血流動力學功能性的異常，最后導致頸內靜脈回流不良。
2.1 頸內靜脈本身結構的異常
頸內靜脈管腔內的結構異常通常表現為超聲下沿靜脈管壁內皮延伸出來的異常回聲，包括畸形靜脈瓣、冗長瓣膜、隔膜、膜狀物或網狀結構[4, 7, 20]。頸內靜脈瓣異常有著各種各樣的類型[4]，如融合的瓣葉、橫向靜脈瓣、長瓣葉、異位的靜脈瓣、靜脈瓣附葉、翻轉的靜脈瓣、雙瓣膜等。冗長瓣膜是超聲下一端附著于靜脈壁的細長線性回聲結構，隔膜在超聲下顯示為兩端均附著于靜脈壁的細長線性結構，膜狀物是超聲下幾乎填塞整個靜脈管腔的膜狀結構，網狀物為多發的隔膜或叢集性的冗長瓣膜[20]。
頸內靜脈壁環周性增厚是另一種靜脈本身的異常，增厚的靜脈壁不能隨呼吸或體位變化產生擴張性改變[3, 20]。大靜脈有良好的擴張性，跨壁壓增加時，靜脈擴張以維持靜脈內壓力在正常生理范圍內。當頸內靜脈壁環周性增厚時，失去了這種擴張的代償能力，易于形成靜脈內高壓，影響著腦內靜脈血液的回流。
有學者認為在胚胎組織發育后期血管形成過程中，發育停滯組織缺陷是頸內靜脈本身異常管腔內狹窄的常見原因，包括血管發育不良、發育不全或過度增生，這些均可引起血管腔內血流不暢[21-22]。胚胎發育缺陷導致的頸內靜脈異常通常不會有進展加重的趨勢。但近來研究發現，頸內靜脈異常可進行性加重，因此認為頸內靜脈結構異常可以是一種后天獲得性的，感染、免疫炎癥、心臟疾病、過度肥胖、腸易激綜合征、單核細胞增多癥病史、吸煙等因素可增加頸內靜脈結構的異常[23-25]。血栓形成也能引起靜脈壁的異常。與正常對照相比，管腔內有缺陷的頸內靜脈超微結構顯示內皮層紊亂，且表面被纖維網狀薄層覆蓋[26]。這一病理現象是原發的，還是血流動力學改變引起內皮組織進行性丟失，或血栓和炎癥后的血管重塑，需要進一步探索。
2.2 外在的影響因素
由于頸內靜脈缺乏平滑肌層，易塌陷，常呈扁平或不規則形，其管腔直徑變化大。不同的解剖水平分段、姿勢變化、呼吸、心功能、低血容量和脫水狀態、甚至鄰近動脈的搏動均可影響頸內靜脈管腔直徑[19, 27-29]。因此，外部壓迫構成了頸內靜脈狹窄甚至閉塞的主要原因之一。不同的解剖水平分段病因不同：頸內靜脈上部的狹窄常由頸部第 1 椎骨的橫突前面壓迫所致[30]；在中段水平，鄰近結構組織可造成頸內靜脈受壓，包括來自頸內動脈的壓迫和胸鎖乳突肌群的壓迫[30]。有報道肩胛舌骨肌也可對頸內靜脈產生壓迫[31]。這些壓迫的嚴重程度是動態變化的，個人姿勢、頸部的屈伸、向同側或對側轉頭均影響壓迫的嚴重程度。
2.3 頸內靜脈血流動力學/功能性的異常
頸內靜脈血流動力學/功能性的異常提示腦靜脈血的流出存在異常，常伴或不伴靜脈結構的異常，主要包括血液反流/雙向血流、反搏血流、無血流和與姿勢控制相關的異常血流[4]。靜脈血反流是頸內靜脈重要的血流動力學特征。因為靜脈內的壓力梯度決定了血流方向，反流表明近端靜脈壓力升高，存在反方向的壓力梯度，也提示了靜脈瓣功能不全[32]。如果靜脈內壓力升高程度超過了靜脈擴張的代償能力，且靜脈瓣功能不全，靜脈血流方向將逆轉出現反流。
當一個人突然用力屏氣閉合聲門時，胸內壓急劇升高，影響靜脈血液回流、心輸出量和動脈壓，我們稱之為瓦氏動作[33]。生理條件下，類似瓦氏動作增加胸腔壓力的動作有咳嗽、舉重、排便等活動。如果存在頸內靜脈瓣膜功能不全，日常生活中完成這些動作時將出現頸內靜脈血液反流。
與年齡增加有關的許多疾病，如充血性心力衰竭、二尖瓣關閉不全、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病等，常導致中心靜脈壓升高，產生反轉性的靜脈壓力梯度，引起頸內靜脈反流[34-35]。同時，這些疾病引起的長期反復波動性增加的壓力可損傷靜脈瓣，導致靜脈瓣損害和功能不全[36-37]。頸內靜脈反流的原因還包括中央靜脈阻塞，比如來自縱隔的甲狀腺腫、縱隔腫物、動脈瘤的壓迫，靜脈血栓形成，特殊的解剖因素（左側鎖骨下靜脈成銳角注入上腔靜脈，胸骨和胸主動脈間的窄間隙可壓迫左鎖骨下靜脈致狹窄）[34-35, 38]。但其間的因果關系尚需進一步進行前瞻性觀察性研究。
3 頸內靜脈回流不良引起的相關癥狀及其可能機制
顱內淺靜脈系統和深靜脈系統的血液主要是通過橫竇引流到乙狀竇，最后流入頸內靜脈。顱底的下巖竇主要收集來自海綿竇的血液，并與眼靜脈、基底靜脈叢、前髁靜脈和側髁靜脈、前髁匯合處、椎靜脈叢相交通后，最后匯入頸內靜脈。而頸內靜脈是頸部最大的靜脈，而在大部分人中，常存在頸內靜脈的狹窄和不對稱，同時伴有豐富的頸部側支靜脈循環[1, 7]。
如果一側頸內靜脈的血流受阻，深部腦靜脈的血液可以改變流向，通過竇匯流入對側橫竇，然后引流到對側頸內靜脈。腦組織間也有豐富的靜脈側支循環，淺靜脈系統的血液可通過這些側支改變血流方向進行代償。這些代償能保障腦部靜脈血最終流回心臟。這可能是部分健康人雖有頸內靜脈狹窄但無癥狀的原因，歸因于其側支代償良好。但人群中有 10%～40% 的人缺乏竇匯，且如果發揮代償作用的其他靜脈側支循環比較小且紆曲，不足以產生有效的代償，會使得腦部深靜脈系統的血液瘀滯不能得到有效的回流[39]而出現相應癥狀。正如 Chung 等[38]所描述的，當腦部的回心血流量增加超過側支循環靜脈代償的閾值時，此時不能得到有效代償回心的瘀滯血液將在中樞神經系統疾病的病理生理中起著重要的作用。這些瘀滯的血液可引起腦組織靜脈性缺血缺氧、營養缺乏，且以深靜脈系統的引流區域為主，進而出現頭痛、記憶力損害、眼部不適、聽力喪失、疲乏、睡眠障礙、自主神經功能失調等相應臨床癥狀。Menegatti 等[40]發現，與健康對照相比，各種各樣的神經科疾病患者中，頸靜脈瓣異常者明顯增高，而瓣膜的異常與腦靜脈血液回流異常密切相關。近年研究發現，一些中樞神經系統疾病，如偏頭痛[41]、帕金森病[42]、阿爾茨海默病[43]、美尼爾綜合征[44]等，與頸內靜脈結構異常和功能異常的存在及其嚴重程度有一定相關性。
3.1 頭痛
與年齡相配的對照組相比，勞累性頭痛患者中，有著較高的頸內靜脈瓣功能不全發生率[45]。其他研究也表明偏頭痛患者中，對不同程度的瓦氏動作增加的不同壓力，頸內靜脈的血管擴張性反應均降低[41]，血流通過硬膜外靜脈、椎靜脈和頸部深靜脈等次級流出道的百分比也明顯增加[46]。偏頭痛的某些觸發因素，如壓力應激、睡眠剝奪、月經周期等，通過增加交感神經緊張性，可增加靜脈張力和靜脈內壓力[41]。對于觸發因素或瓦氏動作引起的頸內靜脈壓力增高，頸內靜脈順應性降低的偏頭痛患者，尤其是伴有頸內靜脈瓣膜功能不全的患者，對升高的靜脈壓力的緩沖作用及代償能力減弱。因此，這部分患者升高的頸內靜脈壓力可逆傳到顱內靜脈結構，導致頭痛發作[4]。
3.2 耳部癥狀
近年來，許多研究表明顱外頸內靜脈異常和美尼爾病之間存在潛在相關性[44, 47-49]。美尼爾病是一種表現為反復發作性的旋轉性眩暈、耳鳴、耳悶脹感、波動性聽力喪失等癥狀的耳科疾病。Bruno 等[47, 50]發現，原因不明對常規藥物治療無效的美尼爾病患者中，80% 的患者存在頸內靜脈異常；更為重要的是，對這部分有頸內靜脈異常的患者予以靜脈血管支架成形術治療后，在 6 個月和 24 個月的隨訪中患者癥狀得到了明顯改善。這些證據表明頸內靜脈異常和美尼爾病之間有強烈聯系。頸內靜脈異常可能是美尼爾病發病的一個解剖背景，當頸內靜脈血液回流不暢時，引起內耳的靜脈血液回流受阻。Merchant 等[51]認為，內耳靜脈血液回流不暢時，淤滯的血液最易影響的解剖區域是參與內淋巴循環穩態的血管紋細胞及纖維細胞。這部分細胞受損，導致功能失調引起代謝和內淋巴的紊亂，導致內耳迷路積水，最終引起內耳的功能異常，患者出現耳部悶脹感、耳鳴及聽力減退等癥狀。
3.3 認知功能損害
有研究發現，無明確動脈原因的短暫性全面性遺忘患者中，頸內靜脈反流和頸內靜脈狹窄功能不全的發生率高于健康對照[38, 52]，其原因可能為與短暫性全面遺忘相關的腦組織結構雙側海馬和間腦[37]，受到腦靜脈血液回流障礙的影響，出現了短暫性腦靜脈性缺血。有研究結果表明，頸內靜脈的血流異常還與阿爾茨海默病中的腦白質變性[43]、年齡相關的腦白質改變[16, 53]及原發性帕金森病患者中的白質高密度體積大小[47]有一定相關性。這些白質改變以側腦室區的靜脈周圍的白質形態改變為主，類似于腦白質疏松的改變，而腦白質疏松與長期慢性腦缺血相關[54]，且是老年人血管性癡呆和殘疾的主要原因。這些發現暗示了腦靜脈血流出障礙可引起雙側海馬和間腦的靜脈性缺血，甚至白質改變，最終導致認知功能受損。但是需要進一步的前瞻性縱向研究來對此進行證實。
3.4 眼部癥狀
短暫性單眼黑矇是以視力喪失為特點的眼科疾病，主要表現為失明、視線變暗、眼前霧狀和視物模糊，通常持續數秒到數分鐘。Chung 及其同事發現，短暫性單眼黑矇的患者中，頸內靜脈血液反流頻率增高，眼部小靜脈的直徑增寬[17, 55]。他們認為，頸內靜脈血液反流干擾了眼部靜脈血液的回流，引起眼部靜脈高壓，紊亂的眼部血流動力學是短暫性單眼黑矇發作的一個原因。此觀點得到了其他學者[56]的支持，發現眼部光學相干斷層掃描的異常嚴重程度與頸內靜脈的血流動力學異常嚴重程度相關。由此推測，慢性長期的頸內靜脈血液回流異常影響眼部靜脈血液回流，導致眼部靜脈性缺血，患者逐漸出現視物模糊、眼部干澀等不適，以及不同于近視眼或老花眼的視力異常等癥狀。
3.5 自主神經功能障礙
Sternberg 等[57]注意到，大部分伴有頸內靜脈狹窄的多發性硬化患者常同時存在自主神經功能異常的癥狀，包括靜息和站立時的心率和血壓異常、頭痛、排尿異常、排汗障礙和胃腸道功能障礙、認知損害、疲乏、睡眠障礙，且血管內成形術治療靜脈狹窄后這些癥狀得到改善。這表明頸內靜脈異常和自主神經功能障礙這兩種現象間關聯密切。盡管靜脈血管成形術對多發性硬化患者復發緩解治療的臨床有效性存在爭議[58]，但該治療解除頸內靜脈的阻塞后，這部分患者的自主神經功能障礙，比如膀胱和胃腸道功能紊亂、熱耐受性差、抑郁、疲乏和睡眠障礙得到了改善[59-60]。有文獻報道，行球囊擴張血管成形術擴張頸內靜脈后，患者血壓偏移趨向于正常[57]，此發現也支持頸部靜脈異常與自主神經功能失調可能相關。但是，自主神經功能紊亂是由異常形成的靜脈側支循環壓迫周圍自主神經節所致，還是由于丘腦靜脈性缺血導致，尚需進一步研究以鑒別。
3.6 腦鳴和（或）耳鳴
腦鳴或耳鳴，或叫顱內雜音，是指在沒有外部聲源時，仍可被感知的發生于頭部內、單側或雙側耳內的噪音，通常為嗡嗡音、鈴音、嘶嘶聲、電流音、流水聲或知了叫聲，也可聽起來像其他噪音，可為持續性（從未消失的聲音）或間歇性的，搏動性的或非搏動性的。這種雜音嚴重影響著患者的生活質量，常導致其焦慮、抑郁和失眠[61-62]。許多原因可引起此現象，包括顱內壓增高、高位頸靜脈球、頸內靜脈異常、腦脊液循環紊亂等[63]。我們推測頸靜脈回流不暢可能在一些腦鳴和（或）耳鳴患者中起著重要作用，其原因可能為頸內靜脈血液回流不良，側支代償形成，異常粗大的代償靜脈或靜脈叢內的血流音傳遞到了耳部引起。
3.7 其他癥狀
咳嗽性頭痛和咳嗽性暈厥也與瓦氏動作介導的頸內靜脈反流相關[64-65]。咳嗽等瓦氏動作時，胸內壓力增加，頸內靜脈出現反流，壓力逆傳入顱內腦靜脈循環，引起短暫性的顱內壓增高，某些腦區出現腦血流量降低并引起相應的神經功能障礙。
頸內靜脈回流不良的患者常伴有頸部不適，其原因可能是頸部異常增多及增粗的靜脈側支循環壓迫鄰近組織引起不適癥狀。
4 診斷
根據國際神經血管疾病學會的推薦[66]，彩色多普勒超聲下的頸部靜脈血流動力學異常包括以下 5 項：① 頭部位于 0° 和 90° 時，有一條流出道［頸內靜脈和（或）椎靜脈］存在反流；② 高分辨多普勒超聲有頸內靜脈近端狹窄的證據，和（或）B 型超聲存在異常（冗長瓣膜、隔膜、網狀膜、環周性增厚或無順應性）；③ 深呼吸仍探測不到頸內靜脈和（或）椎靜脈血流信號；④ 異常姿勢控制的頸靜脈血流（正常情況下，立位椎靜脈回流為主，臥位頸內靜脈回流為主）；⑤ 存在任何部位的顱內靜脈或深部腦靜脈血液反流。近來 Traboulsee 等[7]提出，在全腦血管靜脈造影下，存在血流動力學意義上的顱外頸部靜脈異常，需滿足下列中的至少 1 項：① 反流（造影劑推注完成后，大部分造影劑發生持續的逆流）；② 瘀滯：造影劑注射后顯示 4 s 以上才排空；③ 異常的側支代償。MRI 上的異常表現為頸內靜脈在磁共振 TOF 軸位或增強靜脈血管成像上的缺失或針尖樣表現，伴或不伴側支代償（頸外靜脈、頸前靜脈、面靜脈、甲狀腺靜脈或頸部深靜脈）。根據動脈的標準，目前認為在磁共振增強靜脈血管成像、全腦血管靜脈造影、血管內超聲下，相較于鄰近的近端靜脈管腔，狹窄大于 50% 時才定義為有意義的狹窄[20]。但此標準對靜脈的適用性需進一步研究。
Caprio 等[67]研究發現，超聲下的靜脈血流動力學標準只有第 4 條和第 5 條可重復性大，且在顱底上頸段區常見頸內靜脈狹窄大于 50%[2]。鑒于每項影像學檢查都有其優勢及局限，且隨著科學技術的發展出現了新的影像技術手段，如磁共振黑血序列，因此，目前認為應聯合采用多種影像學方法和多重診斷標準，從結構/形態異常，和血流動力學/功能異常的角度來對顱外頸部靜脈的異常進行評估和診斷[18]，有助于更好地理解其病理和生理意義。
5 治療
目前，對頸內靜脈異常的有效治療方法缺乏研究。2015 年歐洲指南[21]指出，靜脈異常易于發生凝血功能紊亂，尤其有血栓形成傾向者，建議給予預防性抗凝治療。盡管靜脈血管成形術對多發性硬化患者的治療效果不佳，但此治療方法的安全性已得到證實[6]。靜脈血管成形術似乎對改善其他癥狀是有效的，比如對靜脈血流動力學不良嚴重程度評分的改善[68]、減小腦室容積提高腦灌注壓[69]、美尼爾病患者癥狀和體征的改善[47]和自主神經功能障礙的改善[59]等。但對于頸內靜脈異常的患者開展大量的血管內治療仍需進一步研究。
此外，對靜脈血管成形術的真實世界縱向安全性和有效性研究表明，在 6 個月隨訪時，頸內靜脈支架術對患者的健康狀態有著積極的改善作用，包括全身疲乏、肢體麻木、平衡狀態、注意力集中和記憶力的改善，但是這種改善隨著時間的延長而消失，長期 24 個月隨訪時患者癥狀反復，改善不明顯[70]。這與 Gianesini 等[31]的報道一致，患者行頸內靜脈支架術后 6 個月隨訪時癥狀明顯改善，但 1 年時癥狀加重，經再次評估后切除對頸內靜脈造成壓迫的肩胛舌骨肌和阻塞血流的血管內纖維化分隔，24 個月隨訪時患者癥狀持續好轉，無反復[70]。對此分析，可能引起狹窄的病因不一樣，單純頸內靜脈支架治療并未解決引起狹窄的原因，所以患者癥狀短期改善后再加重。另有報道，對細胞內寄生菌肺炎衣原體引起慢性靜脈炎導致的頸部主要流出道靜脈的狹窄，聯合應用抗菌藥物延長療程治療可改善頸部靜脈的血液循環[25]。所以我們認為，應根據引起頸內靜脈異常的病因而予以個體化治療。
6 結語
長期慢性的頸內靜脈血液回流不良將會導致腦靜脈血液瘀滯，并影響腦血流量，從而影響腦組織的營養及氧供應，出現腦組織靜脈性缺血，進而出現一系列癥狀與體征，嚴重影響患者的生活質量，應對頸內靜脈回流不良引起足夠重視。但目前國內外對頸內靜脈異常的研究甚少，其流行病學、病因、病理生理、臨床表現、診斷、治療及其預后等各方面都缺乏相關的研究證據，我們應對此進行深入的研究，解決此類疾病給患者帶來的困擾。
眾所周知，外周靜脈血液回流不良會引起靜脈曲張，嚴重時會出現相應區域水腫、皮膚潰瘍等癥狀。但由于頸部靜脈的復雜性、個體差異、非對稱性和豐富的側支循環[1-2]，其不能像外周靜脈和動脈系統一樣被很好地認識，國內外對其研究很少，因此很多頸內靜脈的異常不被認為是病理發現。因對頸部靜脈的先天發育異常或變異的臨床意義缺乏研究，頸部靜脈，作為腦靜脈血的引流系統，過去常常被簡單地認為是將血液從腦部引流回右心房的通路，而其在中樞神經系統中的作用被忽略了，低估了其對中樞神經系統疾病的影響。2009 年意大利血管外科醫生 Zamboni 等[3]提出“慢性腦脊髓靜脈功能不全（chronic cerebrospinal venous insufficiency，CCSVI）”的概念，認為其主要是發生于多發性硬化的一種血管性疾病，由于腦靜脈血的主要流出道（如頸內靜脈、椎靜脈）阻塞，引起腦脊髓靜脈血回流受損。隨后，頸部靜脈異常在中樞神經系統疾病中的病理生理作用得到了廣泛的研究，人們逐漸認識到頸部靜脈異常在中樞神經系統疾病發生發展中的重要作用。
目前，相關研究表明，頸部靜脈的異常不僅僅存在于多發性硬化患者中，還存在于健康人群[1]和其他神經科疾病患者[4-5]中。近來，Zamboni 等[6]也報道靜脈血管成形術對多發性硬化患者的治療無效。CCSVI 的概念受到了質疑，有學者認為 CCSVI 與多發性硬化間無直接相關性[7]。正如 Simka[8]所說，當前研究表明，CCSVI 不是一個單一的疾病，而是一組不同的解剖和功能異常的靜脈性疾病。Zivadinov 等[9]也評論道，CCSVI 是一種以頭痛、疲乏、睡眠障礙、自主神經功能失常為主要癥狀的綜合征嗎？其可能獨立于其他疾病過程，血管內治療可改善這些癥狀。相關文獻主要報道了頸部靜脈的異常，較少涉及脊髓靜脈，結合臨床經驗，我們認為頸內靜脈回流不良綜合征不涉及奇靜脈，其特征為頸內靜脈結構形態學的異常和（或）血流動力學功能性的異常，如頸內靜脈狹窄、頸內靜脈反流、頸內靜脈瓣膜異常和（或）功能不全等引起的頸內靜脈血流紊亂、血液回流不暢、紊亂的側支循環形成，影響著中樞神經系統的血液回流而出現臨床癥狀，表現為頭痛、頭暈、頭昏沉、腦鳴、耳鳴、聽力下降、眼部不適、記憶力下降、睡眠障礙、自主神經功能障礙等。
1 頸內靜脈異常的意義
由于缺乏對頸內靜脈病理生理學的了解，過去常常認為頸內靜脈的變異不是一種病理學的發現，從而忽略了頸內靜脈結構異常引起的血液動力學變化和血流紊亂，及其對腦部靜脈血回流產生的影響。隨著過去幾年知識的積累，頸內靜脈異常逐漸被認識，人們開始意識到頸內靜脈異常對腦部的流體/固體產生了復雜的動力學影響。
近來研究表明，頸內靜脈血液回流障礙引起腦靜脈引流系統的紊亂，影響整個顱內腦脊液系統的流體動力學[4, 10]，增加腦脊液的搏動性[11-12]，使腦靜脈血液瘀滯[10]、腦靜脈壓力增高[13]，降低腦灌注和腦血流量[14]。腦靜脈血液引流障礙也對腦實質結構產生影響，增加腦組織的僵硬度[15]，擴大中腦導水管[11]，引起腦白質異常出現白質疏松樣改變[16]，使視網膜小血管直徑增寬[17]。這些改變最終導致腦靜脈性缺血，與神經科很多癥狀體征相關。
2 頸內靜脈回流不良的可能病因
腦靜脈血流的頸部主要流出道為頸內靜脈系統、椎靜脈系統和頸深靜脈系統（頸部軟組織靜脈），而頸內靜脈是最大的靜脈，且是最主要的腦靜脈血回流通道[18-19]。很多原因可以引起頸內靜脈結構形態學的異常和（或）血流動力學功能性的異常，最后導致頸內靜脈回流不良。
2.1 頸內靜脈本身結構的異常
頸內靜脈管腔內的結構異常通常表現為超聲下沿靜脈管壁內皮延伸出來的異常回聲，包括畸形靜脈瓣、冗長瓣膜、隔膜、膜狀物或網狀結構[4, 7, 20]。頸內靜脈瓣異常有著各種各樣的類型[4]，如融合的瓣葉、橫向靜脈瓣、長瓣葉、異位的靜脈瓣、靜脈瓣附葉、翻轉的靜脈瓣、雙瓣膜等。冗長瓣膜是超聲下一端附著于靜脈壁的細長線性回聲結構，隔膜在超聲下顯示為兩端均附著于靜脈壁的細長線性結構，膜狀物是超聲下幾乎填塞整個靜脈管腔的膜狀結構，網狀物為多發的隔膜或叢集性的冗長瓣膜[20]。
頸內靜脈壁環周性增厚是另一種靜脈本身的異常，增厚的靜脈壁不能隨呼吸或體位變化產生擴張性改變[3, 20]。大靜脈有良好的擴張性，跨壁壓增加時，靜脈擴張以維持靜脈內壓力在正常生理范圍內。當頸內靜脈壁環周性增厚時，失去了這種擴張的代償能力，易于形成靜脈內高壓，影響著腦內靜脈血液的回流。
有學者認為在胚胎組織發育后期血管形成過程中，發育停滯組織缺陷是頸內靜脈本身異常管腔內狹窄的常見原因，包括血管發育不良、發育不全或過度增生，這些均可引起血管腔內血流不暢[21-22]。胚胎發育缺陷導致的頸內靜脈異常通常不會有進展加重的趨勢。但近來研究發現，頸內靜脈異常可進行性加重，因此認為頸內靜脈結構異常可以是一種后天獲得性的，感染、免疫炎癥、心臟疾病、過度肥胖、腸易激綜合征、單核細胞增多癥病史、吸煙等因素可增加頸內靜脈結構的異常[23-25]。血栓形成也能引起靜脈壁的異常。與正常對照相比，管腔內有缺陷的頸內靜脈超微結構顯示內皮層紊亂，且表面被纖維網狀薄層覆蓋[26]。這一病理現象是原發的，還是血流動力學改變引起內皮組織進行性丟失，或血栓和炎癥后的血管重塑，需要進一步探索。
2.2 外在的影響因素
由于頸內靜脈缺乏平滑肌層，易塌陷，常呈扁平或不規則形，其管腔直徑變化大。不同的解剖水平分段、姿勢變化、呼吸、心功能、低血容量和脫水狀態、甚至鄰近動脈的搏動均可影響頸內靜脈管腔直徑[19, 27-29]。因此，外部壓迫構成了頸內靜脈狹窄甚至閉塞的主要原因之一。不同的解剖水平分段病因不同：頸內靜脈上部的狹窄常由頸部第 1 椎骨的橫突前面壓迫所致[30]；在中段水平，鄰近結構組織可造成頸內靜脈受壓，包括來自頸內動脈的壓迫和胸鎖乳突肌群的壓迫[30]。有報道肩胛舌骨肌也可對頸內靜脈產生壓迫[31]。這些壓迫的嚴重程度是動態變化的，個人姿勢、頸部的屈伸、向同側或對側轉頭均影響壓迫的嚴重程度。
2.3 頸內靜脈血流動力學/功能性的異常
頸內靜脈血流動力學/功能性的異常提示腦靜脈血的流出存在異常，常伴或不伴靜脈結構的異常，主要包括血液反流/雙向血流、反搏血流、無血流和與姿勢控制相關的異常血流[4]。靜脈血反流是頸內靜脈重要的血流動力學特征。因為靜脈內的壓力梯度決定了血流方向，反流表明近端靜脈壓力升高，存在反方向的壓力梯度，也提示了靜脈瓣功能不全[32]。如果靜脈內壓力升高程度超過了靜脈擴張的代償能力，且靜脈瓣功能不全，靜脈血流方向將逆轉出現反流。
當一個人突然用力屏氣閉合聲門時，胸內壓急劇升高，影響靜脈血液回流、心輸出量和動脈壓，我們稱之為瓦氏動作[33]。生理條件下，類似瓦氏動作增加胸腔壓力的動作有咳嗽、舉重、排便等活動。如果存在頸內靜脈瓣膜功能不全，日常生活中完成這些動作時將出現頸內靜脈血液反流。
與年齡增加有關的許多疾病，如充血性心力衰竭、二尖瓣關閉不全、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病等，常導致中心靜脈壓升高，產生反轉性的靜脈壓力梯度，引起頸內靜脈反流[34-35]。同時，這些疾病引起的長期反復波動性增加的壓力可損傷靜脈瓣，導致靜脈瓣損害和功能不全[36-37]。頸內靜脈反流的原因還包括中央靜脈阻塞，比如來自縱隔的甲狀腺腫、縱隔腫物、動脈瘤的壓迫，靜脈血栓形成，特殊的解剖因素（左側鎖骨下靜脈成銳角注入上腔靜脈，胸骨和胸主動脈間的窄間隙可壓迫左鎖骨下靜脈致狹窄）[34-35, 38]。但其間的因果關系尚需進一步進行前瞻性觀察性研究。
3 頸內靜脈回流不良引起的相關癥狀及其可能機制
顱內淺靜脈系統和深靜脈系統的血液主要是通過橫竇引流到乙狀竇，最后流入頸內靜脈。顱底的下巖竇主要收集來自海綿竇的血液，并與眼靜脈、基底靜脈叢、前髁靜脈和側髁靜脈、前髁匯合處、椎靜脈叢相交通后，最后匯入頸內靜脈。而頸內靜脈是頸部最大的靜脈，而在大部分人中，常存在頸內靜脈的狹窄和不對稱，同時伴有豐富的頸部側支靜脈循環[1, 7]。
如果一側頸內靜脈的血流受阻，深部腦靜脈的血液可以改變流向，通過竇匯流入對側橫竇，然后引流到對側頸內靜脈。腦組織間也有豐富的靜脈側支循環，淺靜脈系統的血液可通過這些側支改變血流方向進行代償。這些代償能保障腦部靜脈血最終流回心臟。這可能是部分健康人雖有頸內靜脈狹窄但無癥狀的原因，歸因于其側支代償良好。但人群中有 10%～40% 的人缺乏竇匯，且如果發揮代償作用的其他靜脈側支循環比較小且紆曲，不足以產生有效的代償，會使得腦部深靜脈系統的血液瘀滯不能得到有效的回流[39]而出現相應癥狀。正如 Chung 等[38]所描述的，當腦部的回心血流量增加超過側支循環靜脈代償的閾值時，此時不能得到有效代償回心的瘀滯血液將在中樞神經系統疾病的病理生理中起著重要的作用。這些瘀滯的血液可引起腦組織靜脈性缺血缺氧、營養缺乏，且以深靜脈系統的引流區域為主，進而出現頭痛、記憶力損害、眼部不適、聽力喪失、疲乏、睡眠障礙、自主神經功能失調等相應臨床癥狀。Menegatti 等[40]發現，與健康對照相比，各種各樣的神經科疾病患者中，頸靜脈瓣異常者明顯增高，而瓣膜的異常與腦靜脈血液回流異常密切相關。近年研究發現，一些中樞神經系統疾病，如偏頭痛[41]、帕金森病[42]、阿爾茨海默病[43]、美尼爾綜合征[44]等，與頸內靜脈結構異常和功能異常的存在及其嚴重程度有一定相關性。
3.1 頭痛
與年齡相配的對照組相比，勞累性頭痛患者中，有著較高的頸內靜脈瓣功能不全發生率[45]。其他研究也表明偏頭痛患者中，對不同程度的瓦氏動作增加的不同壓力，頸內靜脈的血管擴張性反應均降低[41]，血流通過硬膜外靜脈、椎靜脈和頸部深靜脈等次級流出道的百分比也明顯增加[46]。偏頭痛的某些觸發因素，如壓力應激、睡眠剝奪、月經周期等，通過增加交感神經緊張性，可增加靜脈張力和靜脈內壓力[41]。對于觸發因素或瓦氏動作引起的頸內靜脈壓力增高，頸內靜脈順應性降低的偏頭痛患者，尤其是伴有頸內靜脈瓣膜功能不全的患者，對升高的靜脈壓力的緩沖作用及代償能力減弱。因此，這部分患者升高的頸內靜脈壓力可逆傳到顱內靜脈結構，導致頭痛發作[4]。
3.2 耳部癥狀
近年來，許多研究表明顱外頸內靜脈異常和美尼爾病之間存在潛在相關性[44, 47-49]。美尼爾病是一種表現為反復發作性的旋轉性眩暈、耳鳴、耳悶脹感、波動性聽力喪失等癥狀的耳科疾病。Bruno 等[47, 50]發現，原因不明對常規藥物治療無效的美尼爾病患者中，80% 的患者存在頸內靜脈異常；更為重要的是，對這部分有頸內靜脈異常的患者予以靜脈血管支架成形術治療后，在 6 個月和 24 個月的隨訪中患者癥狀得到了明顯改善。這些證據表明頸內靜脈異常和美尼爾病之間有強烈聯系。頸內靜脈異常可能是美尼爾病發病的一個解剖背景，當頸內靜脈血液回流不暢時，引起內耳的靜脈血液回流受阻。Merchant 等[51]認為，內耳靜脈血液回流不暢時，淤滯的血液最易影響的解剖區域是參與內淋巴循環穩態的血管紋細胞及纖維細胞。這部分細胞受損，導致功能失調引起代謝和內淋巴的紊亂，導致內耳迷路積水，最終引起內耳的功能異常，患者出現耳部悶脹感、耳鳴及聽力減退等癥狀。
3.3 認知功能損害
有研究發現，無明確動脈原因的短暫性全面性遺忘患者中，頸內靜脈反流和頸內靜脈狹窄功能不全的發生率高于健康對照[38, 52]，其原因可能為與短暫性全面遺忘相關的腦組織結構雙側海馬和間腦[37]，受到腦靜脈血液回流障礙的影響，出現了短暫性腦靜脈性缺血。有研究結果表明，頸內靜脈的血流異常還與阿爾茨海默病中的腦白質變性[43]、年齡相關的腦白質改變[16, 53]及原發性帕金森病患者中的白質高密度體積大小[47]有一定相關性。這些白質改變以側腦室區的靜脈周圍的白質形態改變為主，類似于腦白質疏松的改變，而腦白質疏松與長期慢性腦缺血相關[54]，且是老年人血管性癡呆和殘疾的主要原因。這些發現暗示了腦靜脈血流出障礙可引起雙側海馬和間腦的靜脈性缺血，甚至白質改變，最終導致認知功能受損。但是需要進一步的前瞻性縱向研究來對此進行證實。
3.4 眼部癥狀
短暫性單眼黑矇是以視力喪失為特點的眼科疾病，主要表現為失明、視線變暗、眼前霧狀和視物模糊，通常持續數秒到數分鐘。Chung 及其同事發現，短暫性單眼黑矇的患者中，頸內靜脈血液反流頻率增高，眼部小靜脈的直徑增寬[17, 55]。他們認為，頸內靜脈血液反流干擾了眼部靜脈血液的回流，引起眼部靜脈高壓，紊亂的眼部血流動力學是短暫性單眼黑矇發作的一個原因。此觀點得到了其他學者[56]的支持，發現眼部光學相干斷層掃描的異常嚴重程度與頸內靜脈的血流動力學異常嚴重程度相關。由此推測，慢性長期的頸內靜脈血液回流異常影響眼部靜脈血液回流，導致眼部靜脈性缺血，患者逐漸出現視物模糊、眼部干澀等不適，以及不同于近視眼或老花眼的視力異常等癥狀。
3.5 自主神經功能障礙
Sternberg 等[57]注意到，大部分伴有頸內靜脈狹窄的多發性硬化患者常同時存在自主神經功能異常的癥狀，包括靜息和站立時的心率和血壓異常、頭痛、排尿異常、排汗障礙和胃腸道功能障礙、認知損害、疲乏、睡眠障礙，且血管內成形術治療靜脈狹窄后這些癥狀得到改善。這表明頸內靜脈異常和自主神經功能障礙這兩種現象間關聯密切。盡管靜脈血管成形術對多發性硬化患者復發緩解治療的臨床有效性存在爭議[58]，但該治療解除頸內靜脈的阻塞后，這部分患者的自主神經功能障礙，比如膀胱和胃腸道功能紊亂、熱耐受性差、抑郁、疲乏和睡眠障礙得到了改善[59-60]。有文獻報道，行球囊擴張血管成形術擴張頸內靜脈后，患者血壓偏移趨向于正常[57]，此發現也支持頸部靜脈異常與自主神經功能失調可能相關。但是，自主神經功能紊亂是由異常形成的靜脈側支循環壓迫周圍自主神經節所致，還是由于丘腦靜脈性缺血導致，尚需進一步研究以鑒別。
3.6 腦鳴和（或）耳鳴
腦鳴或耳鳴，或叫顱內雜音，是指在沒有外部聲源時，仍可被感知的發生于頭部內、單側或雙側耳內的噪音，通常為嗡嗡音、鈴音、嘶嘶聲、電流音、流水聲或知了叫聲，也可聽起來像其他噪音，可為持續性（從未消失的聲音）或間歇性的，搏動性的或非搏動性的。這種雜音嚴重影響著患者的生活質量，常導致其焦慮、抑郁和失眠[61-62]。許多原因可引起此現象，包括顱內壓增高、高位頸靜脈球、頸內靜脈異常、腦脊液循環紊亂等[63]。我們推測頸靜脈回流不暢可能在一些腦鳴和（或）耳鳴患者中起著重要作用，其原因可能為頸內靜脈血液回流不良，側支代償形成，異常粗大的代償靜脈或靜脈叢內的血流音傳遞到了耳部引起。
3.7 其他癥狀
咳嗽性頭痛和咳嗽性暈厥也與瓦氏動作介導的頸內靜脈反流相關[64-65]。咳嗽等瓦氏動作時，胸內壓力增加，頸內靜脈出現反流，壓力逆傳入顱內腦靜脈循環，引起短暫性的顱內壓增高，某些腦區出現腦血流量降低并引起相應的神經功能障礙。
頸內靜脈回流不良的患者常伴有頸部不適，其原因可能是頸部異常增多及增粗的靜脈側支循環壓迫鄰近組織引起不適癥狀。
4 診斷
根據國際神經血管疾病學會的推薦[66]，彩色多普勒超聲下的頸部靜脈血流動力學異常包括以下 5 項：① 頭部位于 0° 和 90° 時，有一條流出道［頸內靜脈和（或）椎靜脈］存在反流；② 高分辨多普勒超聲有頸內靜脈近端狹窄的證據，和（或）B 型超聲存在異常（冗長瓣膜、隔膜、網狀膜、環周性增厚或無順應性）；③ 深呼吸仍探測不到頸內靜脈和（或）椎靜脈血流信號；④ 異常姿勢控制的頸靜脈血流（正常情況下，立位椎靜脈回流為主，臥位頸內靜脈回流為主）；⑤ 存在任何部位的顱內靜脈或深部腦靜脈血液反流。近來 Traboulsee 等[7]提出，在全腦血管靜脈造影下，存在血流動力學意義上的顱外頸部靜脈異常，需滿足下列中的至少 1 項：① 反流（造影劑推注完成后，大部分造影劑發生持續的逆流）；② 瘀滯：造影劑注射后顯示 4 s 以上才排空；③ 異常的側支代償。MRI 上的異常表現為頸內靜脈在磁共振 TOF 軸位或增強靜脈血管成像上的缺失或針尖樣表現，伴或不伴側支代償（頸外靜脈、頸前靜脈、面靜脈、甲狀腺靜脈或頸部深靜脈）。根據動脈的標準，目前認為在磁共振增強靜脈血管成像、全腦血管靜脈造影、血管內超聲下，相較于鄰近的近端靜脈管腔，狹窄大于 50% 時才定義為有意義的狹窄[20]。但此標準對靜脈的適用性需進一步研究。
Caprio 等[67]研究發現，超聲下的靜脈血流動力學標準只有第 4 條和第 5 條可重復性大，且在顱底上頸段區常見頸內靜脈狹窄大于 50%[2]。鑒于每項影像學檢查都有其優勢及局限，且隨著科學技術的發展出現了新的影像技術手段，如磁共振黑血序列，因此，目前認為應聯合采用多種影像學方法和多重診斷標準，從結構/形態異常，和血流動力學/功能異常的角度來對顱外頸部靜脈的異常進行評估和診斷[18]，有助于更好地理解其病理和生理意義。
5 治療
目前，對頸內靜脈異常的有效治療方法缺乏研究。2015 年歐洲指南[21]指出，靜脈異常易于發生凝血功能紊亂，尤其有血栓形成傾向者，建議給予預防性抗凝治療。盡管靜脈血管成形術對多發性硬化患者的治療效果不佳，但此治療方法的安全性已得到證實[6]。靜脈血管成形術似乎對改善其他癥狀是有效的，比如對靜脈血流動力學不良嚴重程度評分的改善[68]、減小腦室容積提高腦灌注壓[69]、美尼爾病患者癥狀和體征的改善[47]和自主神經功能障礙的改善[59]等。但對于頸內靜脈異常的患者開展大量的血管內治療仍需進一步研究。
此外，對靜脈血管成形術的真實世界縱向安全性和有效性研究表明，在 6 個月隨訪時，頸內靜脈支架術對患者的健康狀態有著積極的改善作用，包括全身疲乏、肢體麻木、平衡狀態、注意力集中和記憶力的改善，但是這種改善隨著時間的延長而消失，長期 24 個月隨訪時患者癥狀反復，改善不明顯[70]。這與 Gianesini 等[31]的報道一致，患者行頸內靜脈支架術后 6 個月隨訪時癥狀明顯改善，但 1 年時癥狀加重，經再次評估后切除對頸內靜脈造成壓迫的肩胛舌骨肌和阻塞血流的血管內纖維化分隔，24 個月隨訪時患者癥狀持續好轉，無反復[70]。對此分析，可能引起狹窄的病因不一樣，單純頸內靜脈支架治療并未解決引起狹窄的原因，所以患者癥狀短期改善后再加重。另有報道，對細胞內寄生菌肺炎衣原體引起慢性靜脈炎導致的頸部主要流出道靜脈的狹窄，聯合應用抗菌藥物延長療程治療可改善頸部靜脈的血液循環[25]。所以我們認為，應根據引起頸內靜脈異常的病因而予以個體化治療。
6 結語
長期慢性的頸內靜脈血液回流不良將會導致腦靜脈血液瘀滯，并影響腦血流量，從而影響腦組織的營養及氧供應，出現腦組織靜脈性缺血，進而出現一系列癥狀與體征，嚴重影響患者的生活質量，應對頸內靜脈回流不良引起足夠重視。但目前國內外對頸內靜脈異常的研究甚少，其流行病學、病因、病理生理、臨床表現、診斷、治療及其預后等各方面都缺乏相關的研究證據，我們應對此進行深入的研究，解決此類疾病給患者帶來的困擾。