2017 年我國在神經病學腦血管病方面取得多項研究進展。該文通過對中國研究者主持或參與的大型臨床研究進行回顧，從卒中流行病學資料更新、卒中相關危險因素探究、急性期治療和二級預防以及預后等方面，對研究結果進行簡要總結。這些研究探索了包括溶栓治療藥物劑量選擇、新型抗血小板及抗凝藥物、腦出血預后及血腫擴大征象等問題，與臨床工作結合緊密，有深遠的實踐價值。
引用本文： 嚴玉穎, 吳波, 劉鳴. 中國腦血管病臨床研究進展——2017年度回顧. 華西醫學, 2018, 33(6): 635-638. doi: 10.7507/1002-0179.201805155 復制
2017 年全球神經病學領域獲得許多突破性新發現，我國在神經病學腦血管病研究方面也取得了多項進展，中國學者以鍥而不舍的探索精神和嚴謹求實的科學態度不斷推動卒中研究的進程。這些研究包括對卒中流行病學資料更新、結合生活習慣與生態環境因素繼續探究卒中相關危險因素、溶栓治療研究再分析，以及新型藥物抗凝治療、替格瑞洛抗血小板治療等。本文將對 2017 年我國腦血管病臨床研究領域主要進展進行簡要總結。
1 卒中流行病學調查數據更新
中國國家卒中篩查調查（The China National Stroke Screening Survey，CNSSS）是一項仍在進行之中的全國范圍內以人口為基礎的流行病學調查項目，來自該項目 2013 年的最新資料刷新了中國 40 歲以上卒中人群包括患病率、發病趨勢、致病危險因素等流行病學數據。該調查結果顯示，2002 年—2013 年，中國卒中發病率迅速增加，由 2002 年的 189/10 萬上升至 2013 年的 379/10 萬；死亡率基本平穩；患病人群有年輕化趨勢；危險因素的評價顯示，與卒中關系最密切的是高血壓，其次是家族史、血脂異常、心房纖顫（房顫）、糖尿病、缺乏鍛煉、吸煙及肥胖[1]。這些信息強調了對于高危人群代謝方面或生活方式采取臨床和行為干預的重要性，以減少卒中的發生。
2 卒中相關危險因素補充
除了像高血壓、糖尿病、血脂異常等常見的腦血管病危險因素，不少研究把目光投向其他方向。對中國卒中一級預防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）的事后研究（post hoc analysis）發現，血同型半胱氨酸水平下降與首次卒中發作的減少顯著相關，因此同型半胱氨酸這一指標也可能作為臨床中使用葉酸治療降低卒中發生的指征之一[2]。另外，一些研究深入結合生活習慣細節和生態環境因素，比如，有研究表明，除外帕金森病、癡呆、腫瘤、頭部外傷等患者，快速動眼期睡眠行為障礙可能與卒中發生（包括缺血性和出血性）相關[3]，蕎麥等谷物飲食結構可降低缺血性卒中發生[4]，暴露在細微懸浮顆粒（即 PM2.5）環境中可能增加缺血性卒中的發生率[5]等。
而對于已經發生卒中的患者，部分研究也進一步探究了再發卒中的危險因素。來自氯吡格雷在急性非致殘性腦血管事件高危患者研究（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）的數據分析表明，對于輕型卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者，多發梗死灶、頸內動脈狹窄是增加患者 90 d 缺血性腦卒中復發的危險因素[6]。對中國急性卒中患者異常血糖管理（Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke across China，ACROSS-China）登記數據分析顯示，胰腺 β 細胞功能異常[7]、胰島素抵抗[8]與非糖尿病急性腦梗死患者的不良臨床結局相關。
3 溶栓治療進展
隨著重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）在急性腦梗死患者靜脈溶栓中的應用，我們觀察到溶栓治療獲益的同時，也伴隨著顱內出血的風險。在對卒中強化高血壓和溶栓治療研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）的二次分析中，針對急性缺血性卒中患者低劑量阿替普酶和標準劑量阿替普酶治療進行了比較。
ENCHANTED 研究是一項國際化、隨機、開放、盲法的研究，2012 年 3 月—2015 年 8 月一共納入了 3 310 例臨床診斷為急性缺血性卒中且經過腦部影像學確診、符合靜脈溶栓標準的患者。該研究中，為探究阿替普酶劑量與治療安全性（癥狀性顱內出血風險）、臨床獲益等關系，將患者隨機分配至 2 組，分別接受低劑量（0.6 mg/kg）與標準劑量（0.9 mg/kg）的阿替普酶溶栓治療，在 90 d 末采用改良 Rankin 量表評價其死亡或殘疾情況。其結論發現，無論亞洲人群還是非亞洲人群，低劑量與標準劑量阿替普酶與不良結局或功能性結局并無明確優劣關系，低劑量阿替普酶與更低的癥狀性顱內出血風險相關，但這一差異并未達到統計學意義[9]。
對于接受溶栓時已經在進行抗血小板治療的患者，考慮到溶栓治療可能增加其癥狀性顱內出血的風險，研究者比較了 ENCHANTED 研究中事先抗血小板治療患者不同劑量阿替普酶溶栓的效應。結果表明，對于事先接受抗血小板治療的急性缺血性卒中患者，低劑量阿替普酶較標準劑量可能改善溶栓治療結局［改良 Rankin 量表評分 2～6 分；比值比（odds ratio，OR）=0.84，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.62，1.12）vs. OR=1.16，95%CI（0.99，1.36）］[10]。
4 抗血小板治療藥物進展
4.1 阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或短暫性腦缺血發作及患者臨床結局（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）研究
2016 年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一篇研究指出，SOCRATES 研究是一項在全球 33 個國家 674 個中心開展的國際化、雙盲、對照試驗，納入 13 199 例非重型卒中或高危 TIA 患者，這些患者為未經溶栓治療的非心源性卒中。將患者分成 2 組分別接受替格瑞洛（第 1 天 180 mg 負荷劑量后，第 2～90 天用藥，2 次/d，90 mg/次）和阿司匹林（第 1 天 300 mg 負荷劑量后，第 2～90 天用藥，1 次/d，100 mg/次）治療。該研究最終為陰性結果，即替格瑞洛降低 90 d 時卒中、心肌梗死、死亡并不優于阿司匹林[11]。
由于亞洲人群在人口學、流行病學和疾病特征方面的特殊性，研究者對 SOCRATES 研究中的亞洲人群中又進行了進一步研究，其結果發現，亞洲人群中主要終點事件的發生率較高（10.6% vs. 5.7%，P<0.01），亞洲人群中替格瑞洛相對于阿司匹林的療效與安全性，與非亞洲人群是一致，替格瑞洛有降低卒中、心肌梗死或死亡的趨勢［0.6%vs. 0.8%，風險比（hazards ratio，HR）=0.76，95%CI（0.36，1.61）］[12]。
此外，對 SOCRATES 研究還進行了其他亞組分析：對于急性卒中或 TIA 合并同側動脈粥樣硬化性狹窄的患者，替格瑞洛預防 90 d 時卒中、心肌梗死、死亡發生率方面優于阿司匹林［HR=0.68，95%CI（0.53，0.88），P=0.003］[13]。另外，雖然替格瑞洛不優于阿司匹林的陰性結果亦見于 SOCRATES 研究中不明來源栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）患者，但 ESUS 患者的亞組，即 ESUS 合并動脈粥樣硬化性疾病（指同側動脈狹窄<50% 或主動脈弓粥樣硬化）的患者對兩種抗血小板藥物具有異質性——該組中替格瑞洛預防 90 d 時卒中、心肌梗死、死亡方面優于阿司匹林（異質性P=0.04）[14]。這就提示我們找到卒中發生機制及病因，對安全有效治療、降低卒中再發生很重要。
4.2 血糖控制對攜帶 CYP2C19 基因變異型的 TIA 或急性輕型卒中患者氯吡格雷治療療效影響研究
由于氯吡格雷的抵抗基因在抗血小板治療中存在影響，2016 年發表在《美國醫學會雜志》上關于輕型卒中或 TIA 與 CYP2C19 等位基因功能缺失患者在氯吡格雷療效的研究中指出，攜帶 CYP2C19 功能缺失等位基因降低了急性缺血性輕型卒中或 TIA 患者氯吡格雷治療的臨床療效[15]。而此項研究除了得到上述關于基因型影響的一致結論外，還強調了只有在糖化白蛋白正常（血糖控制好）的情況下，雙抗（3.5%）較單抗（14.7%）更好地發揮降低卒中再發的臨床療效［HR=0.23，95%CI（0.10，0.49），P<0.001］[16]。
5 抗凝治療進展
來自香港中文大學的一項時間跨度為 15 年的研究表明，在過去的 15 年，房顫相關卒中或 TIA 隨時間連續增加了至少 2.5 倍。而房顫相關卒中或 TIA 主要發生于未抗凝治療的患者，且年齡越大風險越高[17]。這就迫切需要一些針對老年人、低收入人群等更優化的抗凝治療方案。
近年不乏關于傳統經典的抗凝藥物華法林和新型抗凝藥物之間的對比研究。一項研究通過 Meta 分析旨在比較利伐沙班、達比加群、華法林對房顫患者卒中預防作用效果及安全性。該分析納入 7 項相關研究，結果顯示在房顫患者中，利伐沙班和達比加群預防卒中的療效類似，但優于華法林；在各種原因所致死亡、胃腸道出血方面，利伐沙班較達比加群發生風險更高；利伐沙班與華法林在大出血風險方面比較，前者較后者胃腸道出血風險增加，而顱內出血風險降低[18]。
6 腦出血預后相關研究進展
6.1 腦出血患者強化降壓試驗（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial，INTERACT 1 和 2）延伸研究
INTERACT1 及 INTERACT2 是對腦出血后血壓控制治療方案的探尋，均為大型前瞻性隨機對照試驗，分別納入 404 例和 2 839 例發病 6 h 以內、收縮壓在 150～220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的腦出血患者；試驗將納入患者隨機分為 2 組，分別接受積極降壓治療（隨機分組后 1 h 內將收縮壓降至 140 mm Hg 以內并維持 7 d）和基于美國 2010 版腦出血指南推薦的降壓治療（將收縮壓降至 180 mm Hg以內），對兩種方案的安全性和有效性進行了研究[19-20]。
對來自 INTERACT 研究的患者，近期研究主要集中在與腦出血患者預后相關的因素上。比如，有研究對腦出血的位置進行分析，發現與不良預后相關的腦出血位置在內囊后肢、丘腦和小腦幕下；其中與死亡、嚴重殘疾和歐洲生活質量量表低評分關系最為密切的出血位置在丘腦和內囊后肢[21]。再如，有研究探究了延遲腦室內出血（delayed intraventricular haemorrhage，dIVH）與預后關系發現，與 dIVH 相關因素包括事先使用華法林抗凝、基線美國國立衛生研究院卒中量表評分高（≥15 分）、腦出血體積較大（≥15 mL）、腦出血血腫擴大和前 24 h 收縮壓高；在急性的小到中等體積的腦出血患者中，dIVH 與不良臨床結局獨立相關[22]。
6.2 腦出血患者早期血腫擴大征象
為預測腦出血早期血腫擴大和不良預后，繼提出混雜密度征（blend sign）、黑洞征（black hole sign），Li 等[23]于 2017 年再次原創性提出“島征（island sign）”，作為一個可信度高的 CT 影像標志物獨立預測腦出血患者早期血腫擴大及不良預后，從而作為治療性干預的警示。該研究對島征定義為：① 存在≥3 個分散的小血腫，并且全部與主血腫分離；② 存在≥4 個小血腫，部分或全部與主血腫相連。散在的小血腫（分離的“島”）可以是圓形或橢圓形，與主血腫分開。與主血腫相連的小血腫（相連的“島”）應呈泡狀或芽狀，但不能是分葉狀。
7 結語
過去一年的進展，是每一位研究者智慧與辛勤鑄就的科學之路。此刻我們站在前人的肩膀上，展望新的未來，更要求我們篤學慎思，再接再厲，充分發揮創新性，在神經病學腦血管病領域取得更大突破。
2017 年全球神經病學領域獲得許多突破性新發現，我國在神經病學腦血管病研究方面也取得了多項進展，中國學者以鍥而不舍的探索精神和嚴謹求實的科學態度不斷推動卒中研究的進程。這些研究包括對卒中流行病學資料更新、結合生活習慣與生態環境因素繼續探究卒中相關危險因素、溶栓治療研究再分析，以及新型藥物抗凝治療、替格瑞洛抗血小板治療等。本文將對 2017 年我國腦血管病臨床研究領域主要進展進行簡要總結。
1 卒中流行病學調查數據更新
中國國家卒中篩查調查（The China National Stroke Screening Survey，CNSSS）是一項仍在進行之中的全國范圍內以人口為基礎的流行病學調查項目，來自該項目 2013 年的最新資料刷新了中國 40 歲以上卒中人群包括患病率、發病趨勢、致病危險因素等流行病學數據。該調查結果顯示，2002 年—2013 年，中國卒中發病率迅速增加，由 2002 年的 189/10 萬上升至 2013 年的 379/10 萬；死亡率基本平穩；患病人群有年輕化趨勢；危險因素的評價顯示，與卒中關系最密切的是高血壓，其次是家族史、血脂異常、心房纖顫（房顫）、糖尿病、缺乏鍛煉、吸煙及肥胖[1]。這些信息強調了對于高危人群代謝方面或生活方式采取臨床和行為干預的重要性，以減少卒中的發生。
2 卒中相關危險因素補充
除了像高血壓、糖尿病、血脂異常等常見的腦血管病危險因素，不少研究把目光投向其他方向。對中國卒中一級預防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）的事后研究（post hoc analysis）發現，血同型半胱氨酸水平下降與首次卒中發作的減少顯著相關，因此同型半胱氨酸這一指標也可能作為臨床中使用葉酸治療降低卒中發生的指征之一[2]。另外，一些研究深入結合生活習慣細節和生態環境因素，比如，有研究表明，除外帕金森病、癡呆、腫瘤、頭部外傷等患者，快速動眼期睡眠行為障礙可能與卒中發生（包括缺血性和出血性）相關[3]，蕎麥等谷物飲食結構可降低缺血性卒中發生[4]，暴露在細微懸浮顆粒（即 PM2.5）環境中可能增加缺血性卒中的發生率[5]等。
而對于已經發生卒中的患者，部分研究也進一步探究了再發卒中的危險因素。來自氯吡格雷在急性非致殘性腦血管事件高危患者研究（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）的數據分析表明，對于輕型卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者，多發梗死灶、頸內動脈狹窄是增加患者 90 d 缺血性腦卒中復發的危險因素[6]。對中國急性卒中患者異常血糖管理（Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke across China，ACROSS-China）登記數據分析顯示，胰腺 β 細胞功能異常[7]、胰島素抵抗[8]與非糖尿病急性腦梗死患者的不良臨床結局相關。
3 溶栓治療進展
隨著重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）在急性腦梗死患者靜脈溶栓中的應用，我們觀察到溶栓治療獲益的同時，也伴隨著顱內出血的風險。在對卒中強化高血壓和溶栓治療研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）的二次分析中，針對急性缺血性卒中患者低劑量阿替普酶和標準劑量阿替普酶治療進行了比較。
ENCHANTED 研究是一項國際化、隨機、開放、盲法的研究，2012 年 3 月—2015 年 8 月一共納入了 3 310 例臨床診斷為急性缺血性卒中且經過腦部影像學確診、符合靜脈溶栓標準的患者。該研究中，為探究阿替普酶劑量與治療安全性（癥狀性顱內出血風險）、臨床獲益等關系，將患者隨機分配至 2 組，分別接受低劑量（0.6 mg/kg）與標準劑量（0.9 mg/kg）的阿替普酶溶栓治療，在 90 d 末采用改良 Rankin 量表評價其死亡或殘疾情況。其結論發現，無論亞洲人群還是非亞洲人群，低劑量與標準劑量阿替普酶與不良結局或功能性結局并無明確優劣關系，低劑量阿替普酶與更低的癥狀性顱內出血風險相關，但這一差異并未達到統計學意義[9]。
對于接受溶栓時已經在進行抗血小板治療的患者，考慮到溶栓治療可能增加其癥狀性顱內出血的風險，研究者比較了 ENCHANTED 研究中事先抗血小板治療患者不同劑量阿替普酶溶栓的效應。結果表明，對于事先接受抗血小板治療的急性缺血性卒中患者，低劑量阿替普酶較標準劑量可能改善溶栓治療結局［改良 Rankin 量表評分 2～6 分；比值比（odds ratio，OR）=0.84，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.62，1.12）vs. OR=1.16，95%CI（0.99，1.36）］[10]。
4 抗血小板治療藥物進展
4.1 阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或短暫性腦缺血發作及患者臨床結局（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）研究
2016 年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一篇研究指出，SOCRATES 研究是一項在全球 33 個國家 674 個中心開展的國際化、雙盲、對照試驗，納入 13 199 例非重型卒中或高危 TIA 患者，這些患者為未經溶栓治療的非心源性卒中。將患者分成 2 組分別接受替格瑞洛（第 1 天 180 mg 負荷劑量后，第 2～90 天用藥，2 次/d，90 mg/次）和阿司匹林（第 1 天 300 mg 負荷劑量后，第 2～90 天用藥，1 次/d，100 mg/次）治療。該研究最終為陰性結果，即替格瑞洛降低 90 d 時卒中、心肌梗死、死亡并不優于阿司匹林[11]。
由于亞洲人群在人口學、流行病學和疾病特征方面的特殊性，研究者對 SOCRATES 研究中的亞洲人群中又進行了進一步研究，其結果發現，亞洲人群中主要終點事件的發生率較高（10.6% vs. 5.7%，P<0.01），亞洲人群中替格瑞洛相對于阿司匹林的療效與安全性，與非亞洲人群是一致，替格瑞洛有降低卒中、心肌梗死或死亡的趨勢［0.6%vs. 0.8%，風險比（hazards ratio，HR）=0.76，95%CI（0.36，1.61）］[12]。
此外，對 SOCRATES 研究還進行了其他亞組分析：對于急性卒中或 TIA 合并同側動脈粥樣硬化性狹窄的患者，替格瑞洛預防 90 d 時卒中、心肌梗死、死亡發生率方面優于阿司匹林［HR=0.68，95%CI（0.53，0.88），P=0.003］[13]。另外，雖然替格瑞洛不優于阿司匹林的陰性結果亦見于 SOCRATES 研究中不明來源栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）患者，但 ESUS 患者的亞組，即 ESUS 合并動脈粥樣硬化性疾病（指同側動脈狹窄<50% 或主動脈弓粥樣硬化）的患者對兩種抗血小板藥物具有異質性——該組中替格瑞洛預防 90 d 時卒中、心肌梗死、死亡方面優于阿司匹林（異質性P=0.04）[14]。這就提示我們找到卒中發生機制及病因，對安全有效治療、降低卒中再發生很重要。
4.2 血糖控制對攜帶 CYP2C19 基因變異型的 TIA 或急性輕型卒中患者氯吡格雷治療療效影響研究
由于氯吡格雷的抵抗基因在抗血小板治療中存在影響，2016 年發表在《美國醫學會雜志》上關于輕型卒中或 TIA 與 CYP2C19 等位基因功能缺失患者在氯吡格雷療效的研究中指出，攜帶 CYP2C19 功能缺失等位基因降低了急性缺血性輕型卒中或 TIA 患者氯吡格雷治療的臨床療效[15]。而此項研究除了得到上述關于基因型影響的一致結論外，還強調了只有在糖化白蛋白正常（血糖控制好）的情況下，雙抗（3.5%）較單抗（14.7%）更好地發揮降低卒中再發的臨床療效［HR=0.23，95%CI（0.10，0.49），P<0.001］[16]。
5 抗凝治療進展
來自香港中文大學的一項時間跨度為 15 年的研究表明，在過去的 15 年，房顫相關卒中或 TIA 隨時間連續增加了至少 2.5 倍。而房顫相關卒中或 TIA 主要發生于未抗凝治療的患者，且年齡越大風險越高[17]。這就迫切需要一些針對老年人、低收入人群等更優化的抗凝治療方案。
近年不乏關于傳統經典的抗凝藥物華法林和新型抗凝藥物之間的對比研究。一項研究通過 Meta 分析旨在比較利伐沙班、達比加群、華法林對房顫患者卒中預防作用效果及安全性。該分析納入 7 項相關研究，結果顯示在房顫患者中，利伐沙班和達比加群預防卒中的療效類似，但優于華法林；在各種原因所致死亡、胃腸道出血方面，利伐沙班較達比加群發生風險更高；利伐沙班與華法林在大出血風險方面比較，前者較后者胃腸道出血風險增加，而顱內出血風險降低[18]。
6 腦出血預后相關研究進展
6.1 腦出血患者強化降壓試驗（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial，INTERACT 1 和 2）延伸研究
INTERACT1 及 INTERACT2 是對腦出血后血壓控制治療方案的探尋，均為大型前瞻性隨機對照試驗，分別納入 404 例和 2 839 例發病 6 h 以內、收縮壓在 150～220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的腦出血患者；試驗將納入患者隨機分為 2 組，分別接受積極降壓治療（隨機分組后 1 h 內將收縮壓降至 140 mm Hg 以內并維持 7 d）和基于美國 2010 版腦出血指南推薦的降壓治療（將收縮壓降至 180 mm Hg以內），對兩種方案的安全性和有效性進行了研究[19-20]。
對來自 INTERACT 研究的患者，近期研究主要集中在與腦出血患者預后相關的因素上。比如，有研究對腦出血的位置進行分析，發現與不良預后相關的腦出血位置在內囊后肢、丘腦和小腦幕下；其中與死亡、嚴重殘疾和歐洲生活質量量表低評分關系最為密切的出血位置在丘腦和內囊后肢[21]。再如，有研究探究了延遲腦室內出血（delayed intraventricular haemorrhage，dIVH）與預后關系發現，與 dIVH 相關因素包括事先使用華法林抗凝、基線美國國立衛生研究院卒中量表評分高（≥15 分）、腦出血體積較大（≥15 mL）、腦出血血腫擴大和前 24 h 收縮壓高；在急性的小到中等體積的腦出血患者中，dIVH 與不良臨床結局獨立相關[22]。
6.2 腦出血患者早期血腫擴大征象
為預測腦出血早期血腫擴大和不良預后，繼提出混雜密度征（blend sign）、黑洞征（black hole sign），Li 等[23]于 2017 年再次原創性提出“島征（island sign）”，作為一個可信度高的 CT 影像標志物獨立預測腦出血患者早期血腫擴大及不良預后，從而作為治療性干預的警示。該研究對島征定義為：① 存在≥3 個分散的小血腫，并且全部與主血腫分離；② 存在≥4 個小血腫，部分或全部與主血腫相連。散在的小血腫（分離的“島”）可以是圓形或橢圓形，與主血腫分開。與主血腫相連的小血腫（相連的“島”）應呈泡狀或芽狀，但不能是分葉狀。
7 結語
過去一年的進展，是每一位研究者智慧與辛勤鑄就的科學之路。此刻我們站在前人的肩膀上，展望新的未來，更要求我們篤學慎思，再接再厲，充分發揮創新性，在神經病學腦血管病領域取得更大突破。