引用本文： 萬曉麗, 任王靜, 廖蕓, 唐琦, 彭迎春. ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌新輔助化學療法的療效及安全性分析 . 華西醫學, 2017, 32(10): 1533-1538. doi: 10.7507/1002-0179.201611069 復制
宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，全球每年約有 50 萬宮頸癌新發病例，約 30 萬人死于宮頸癌[1]。在所有宮頸癌患者中，約 80% 來自發展中國家[2]。宮頸癌傳統的治療模式為放射治療（放療）或手術，放療適用于各種期別的宮頸癌，但器官損傷難以逆轉，讓許多患者尤其是年輕患者難以接受[3]；而手術主要適用于早期患者。近年來雖然宮頸癌篩查水平明顯提高，但仍有許多患者發現時即為局部晚期宮頸癌[4]。局部晚期宮頸癌患者為具有不良預后的高危患者，傳統治療效果不理想，長期存活率不到 40%[5]。近年來部分學者對局部晚期宮頸癌采用以鉑類藥物為基礎的聯合化學療法（化療），暨新輔助化療的治療策略，以縮小腫瘤體積和轉移范圍，降低臨床分期，使原本不宜手術的患者重新獲得手術機會，從而為保留卵巢或陰道等器官功能提供可能。本研究選取我院 2012 年 6 月—2014 年 12 月收治的 66 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者，在局部治療（手術或放療）前予以順鉑/卡鉑+紫杉醇/多西他賽方案（PT 方案）化療，以觀察評估新輔助化療在局部晚期宮頸癌治療中的療效及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇 2012 年 6 月—2014 年 12 月我院收治的經臨床病理確診為ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者 66 例。年齡 34～68 歲，平均（50.87±10.68）歲；按國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期，ⅠB2 期 26 例，ⅡA2 期 23 例，ⅡB 期 17 例；病理類型：鱗狀細胞癌（鱗癌）62 例，腺癌 3 例，腺鱗癌 1 例；細胞分化程度：高分化 10 例，中分化 22 例，低分化 34 例。所有患者均無絕對化療、手術禁忌，治療前均簽署相關知情同意書。
1.2 治療方案
所有患者均以 PT 方案進行新輔助化療：紫杉醇（商品名：紫素，135～175 mg/m2）/多西他賽（商品名：艾素，75 mg/m2）+順鉑（商品名：諾欣，75～80 mg/m2）/卡鉑（商品名：波貝，藥時曲線下面積 5～6），采用靜脈給藥途徑進行化療。每個療程化療結束后 2～3 周評價癥狀緩解、腫瘤消退等情況。評估后將 FIGO 分期降低至ⅡB 期以下、病灶縮小適宜手術的患者進行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃+雙附件切除術或卵巢移位術。同時對化療的毒副反應進行觀察分析，并對不同分期、不同病理類型、不同分化程度宮頸癌的新輔助化療效果以及術中情況、術后病理等進行比較。術后補充治療：根據 2014 年美國國立癌癥綜合網絡宮頸癌治療指南，將術后臨床病理因素分為高危因素：① 宮旁轉移，② 淋巴結轉移，③ 切緣陽性；中危因素：① 淋巴脈管間隙浸潤，② 宮頸深層間質浸潤，③ 腫瘤最大徑線>4 cm。若術后患者有≥1 個高危或≥2 個中危因素則予以術后輔助放療±化療。若 3 個療程化療結束后評估療效仍不滿意、不宜手術的患者則建議盡快接受放療。
1.3 療效評定標準
1.3.1 癥狀緩解標準 根據陰道分泌物、陰道流血、腫瘤壓迫、疼痛等癥狀分為 5 級，0 級：完全緩解；1 級：明顯緩解；2 級：中度緩解；3 級：輕度緩解；4 級：未緩解或加重[6]。
1.3.2 腫瘤消退標準 完全緩解：腫瘤病灶消失；部分緩解：腫瘤病灶縮小 50% 以上；穩定：腫瘤病灶縮小不足 50% 或增大不超過 25%，且無新的病灶出現；進展：腫瘤病灶增大 25% 以上或出現新病灶[7]。有效定義為完全緩解+部分緩解。
1.3.3 病理組織學標準 按國際婦科病理協會的分類：Ⅰ級為組織學完全緩解；Ⅱ級肉眼未見腫瘤，鏡下見腫瘤殘留；Ⅲ級腫瘤體積縮小但仍見活躍性癌細胞；Ⅳ級腫瘤癌組織明顯浸潤，細胞增長活躍，形態與未經化療者相似或僅見輕度壞死。
1.3.4 化療毒副反應評定 參照世界衛生組織抗癌藥物毒副反應分度標準[8]。
1.4 隨訪
隨訪日期截止至 2016 年 6 月 30 日，治療后 2 年內每 3 個月隨訪 1 次，第 3～5 年每 6 個月隨訪 1 次。隨訪方式采用電話、信訪或門診隨訪，對患者預后、生存情況等進行隨訪。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示；計數資料以例數和百分比表示，組間有效率比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，組間癥狀緩解級別比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 新輔助化療的療程
66 例患者中，化療 1 個療程 11 例，2 個療程 40 例，3 個療程 12 例；余 3 例有強烈手術愿望，3 個療程后評估病灶稍縮小，但手術仍困難，建議放療，但患者堅決要求繼續化療，其中 2 例化療 4 個療程后評估仍不宜手術，最終接受放療，另 1 例堅持 6 個療程化療后行手術治療。
2.2 新輔助化療后臨床癥狀緩解情況
臨床癥狀完全緩解率為 54.5%（36/66），明顯緩解率為 34.8%（23/66），中度緩解率為 6.1%（4/66），輕度緩解率為 3.0%（2/66），未緩解為 1.5% （1/66）。不同期別宮頸癌新輔助化療后癥狀緩解情況差異無統計學意義（χ2=5.885，P=0.053）。見表 1。
表1
不同期別宮頸癌新輔助化療后癥狀緩解情況 [例（%）]
2.3 新輔助化療后腫瘤病灶縮小情況
腫瘤病灶消退：完全緩解率為 10.6%，部分緩解率為 59.1%，總有效率為 69.7%。其中ⅠB2 期、ⅡA2 期、ⅡB 期的總有效率分別為 76.9%、73.9%、52.9%，不同期別宮頸癌新輔助化療的總有效率差異無統計學意義（χ2=3.096，P=0.213）。見表 2。
表2
不同期別宮頸癌新輔助化療后腫瘤消退情況
2.4 不同病理類型及分化程度的宮頸癌患者新輔助化療的有效性分析
宮頸鱗癌患者新輔助化療的有效率高于其他類型的宮頸癌（P=0.007），見表 3；高、中分化宮頸癌患者新輔助化療的有效率高于低分化宮頸癌患者，差異有統計學意義（χ2=6.337，P=0.012），見表 4。
表3
不同病理類型的宮頸癌新輔助化療效果
表4
不同細胞分化程度的宮頸癌新輔助化療效果
2.5 新輔助化療相關不良反應
不良反應主要為骨髓抑制、消化道反應、脫發、神經毒性、關節肌肉酸痛等。骨髓抑制為最常見的不良反應，其發生率達 59.1%（39/66），其中 3～4 度骨髓抑制發生率為 13.6%（9/66）；癥狀較輕者不需要特殊處理多能自行恢復，較重者用粒細胞集落刺激因子等對癥治療后多能有效緩解。其次為消化道反應，發生率為 33.3% （22/66），經預防性使用止吐藥物及對癥治療，癥狀多較輕。神經毒性、關節肌肉酸痛癥狀一般較輕，患者多可耐受，不需特殊處理。66 例患者中，出現紫杉醇過敏反應 1 例，3 度肝功能損害（主要表現為轉氨酶明顯升高）1 例，放棄治療 1 例，此 3 例患者未繼續化療療程；另 63 例均順利完成全部新輔助化療療程，無化療相關死亡病例。
2.6 新輔助化療后的手術治療及術后病理情況
新輔助化療后有 46 例患者順利進行了廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術，其中對≤40 歲卵巢無腫瘤轉移的鱗癌患者，或>40 歲未出現圍絕經期癥狀并要求保留卵巢的鱗癌患者，予保留一側或雙側卵巢并行卵巢移位術；對>40 歲出現圍絕經期癥狀、臨床晚期或腺癌、腺鱗癌等特殊病理類型的患者，則同時行雙附件切除術。
術后病理組織學檢查結果顯示：ⅡB2、ⅡA2 期患者的宮頸深層間質浸潤、脈管癌栓、淋巴結轉移、切緣陽性率、宮旁浸潤均低于ⅡB 期患者，見表 5。所有患者均未發現卵巢轉移。另 1 例堅持 6 個療程化療后行手術的患者，術后病理檢查提示：子宮頸殘面見 CINⅢ級累腺，右髂內淋巴結查見癌轉移，其余組織未見腫瘤浸潤。
表5
46 例手術治療患者的術后病理情況 [例（%）]
2.7 生存情況
隨訪期間，66 例患者中，失訪 2 例，復發 7 例，死亡 3 例；其中新輔助化療后手術組中，復發 4 例，死亡 2 例。
3 討論
近年來，隨著宮頸癌發病的年輕化、腺癌比例的增加[9]，以及患者對治療后生活質量要求的提高，單純手術或放療均已無法達到滿意的治療效果，因此對宮頸癌的治療提出了新的更高的要求。以前的觀點普遍認為，宮頸癌是一類對化療不敏感的腫瘤，只有在手術或放療等失敗后才考慮使用；但隨著抗癌藥物的發展，特別是鉑類和紫杉醇類藥物的相繼問世，化療已逐漸成為宮頸癌的重要輔助治療手段[10]。新輔助化療指在局部治療（手術或放療）前給予全身化療，也稱為早期化療。目前對宮頸癌施行新輔助化療的理論依據主要包括以下幾點：① 在放療或手術前，病灶局部的血管床保持完好，更利于化療藥物到達腫瘤部位，提高藥物利用度[10-11]；② 新輔助化療可以改善臨床癥狀，縮小腫瘤體積，提高手術切除率，還可能減少術中腫瘤播散的機會[10-13] ；③ 可以減少腫瘤病灶中的乏氧細胞比率，增加放療敏感性，另外某些化療方案（特別是以鉑類、紫杉醇類藥物為基礎的化療方案）可作為放療的增敏劑[10, 13]；④ 有助于消滅微轉移病灶，減少復發或轉移的機會[13]；⑤ 通過新輔助化療可評價腫瘤對化療的反應，為患者的后期治療及預后判定提供參考[10, 14]。
本研究 66 例患者均采用 PT 方案（順鉑/卡鉑+紫杉醇/多西他賽）進行新輔助化療。順鉑/卡鉑屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥，可與 DNA 雙鏈上的核堿成交叉聯結，進而抑制 DNA 和 RNA 的合成，抑制細胞有絲分裂，起到殺滅腫瘤細胞的作用。紫杉醇/多西他賽通過誘導和促進微管蛋白聚合，抑制紡錘體和紡錘絲的形成，抑制細胞有絲分裂，從而阻止腫瘤細胞的增殖；另外它還有調節機體免疫功能作用。化療后臨床癥狀完全緩解 54.5%，明顯緩解 34.8%，中度緩解 6.1%。在腫瘤病灶消退情況方面完全緩解 10.6%，部分緩解 59.1%，總有效率 69.7%。而 Yang 等[15]也對 115 例接受新輔助化療的ⅠB2 ～ⅡB 期的宮頸癌患者進行了回顧性研究，結果顯示有效率為 71.3% （82/115），且 15.7% 的患者腫瘤病灶完全消失。有研究也指出宮頸癌新輔助化療的有效率約為 67.8%～70.0%，新輔助化療可以緩解患者出血、疼痛等癥狀[12]。提示術前新輔助化療可以改善患者的癥狀，增強患者治療信心，使多數局部晚期宮頸癌患者的局部腫瘤縮小、宮旁浸潤情況改善，使其分期下降至可以手術的級別，為不能手術的患者創造手術機會，減少術后補充放化療的概率，為年輕患者保留陰道、卵巢等器官功能提供可能[16]。特別是在放療設備技術相對落后或不足的國家和地區，新輔助化療+根治性手術可作為宮頸癌的一種有效的替代治療手段[12, 15, 17]。
本研究中各期別患者新輔助化療后腫瘤病灶消退的有效率分別為：ⅠB2 期 76.9%，ⅡA2 期 73.9%，ⅡB 期 52.9%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。另外，各臨床期別患者化療后癥狀緩解差異亦無統計學意義（P>0.05）。Rydzewska 等[18]將 6 個比較新輔助化療+手術和單獨手術的隨機對照研究進行分析，結果顯示不同期別新輔助化療的效果無顯著差異，提示宮頸癌新輔助化療的療效與臨床期別無直接關系。
不同分化程度、不同病理類型的宮頸癌細胞對化療的敏感性是否一致目前尚不十分明確。王毅軍等[19]報道高中分化宮頸癌患者（52 例）新輔助化療的有效率為 88.46%，而低分化者（23 例）化療有效率為 56.52%，兩組比較差異有統計學意義。Yang 等[15]指出分化好的宮頸癌對新輔助化療反應更加敏感。曲思嬈等[20]也認為高中分化的腫瘤，細胞分裂慢，處于 DNA 合成期細胞較多，因此對化療敏感。本研究結果顯示高中分化宮頸癌患者化療的有效性高于低分化者，提示高中分化宮頸癌對化療可能較低分化者敏感。但由于樣本例數有限，以上結論尚需進一步擴大樣本量進行研究證實。
另外，最近一篇 Meta 分析顯示宮頸鱗癌新輔助化療有效率高于其他類型宮頸癌[21]。Mabuchi 等[22]也報道不管是近期療效還是長期預后，新輔助化療在宮頸鱗癌中的作用均要優于其他類型宮頸癌。本研究結果也顯示鱗癌患者新輔助化療的有效性高于其他病理類型的宮頸癌患者。但 Takekida 等[23]報道采用卡鉑+多西他賽方案進行靜脈新輔助化療，鱗癌和非鱗癌的化療有效率無明顯差異（69. 7% vs. 68. 9%）。宮頸鱗癌對新輔助化療的反應是否較其他病理類型宮頸癌更為敏感，目前研究得出的結論不盡相同。因此宮頸癌新輔助化療的有效性主要受哪些因素影響，以及哪些指標能更早期有效的預測和判斷宮頸癌新輔助化療的效果，尚需臨床進一步探索研究。
本研究中 66 例患者采用 PT 方案靜脈滴注化療，給藥途徑簡便易行，損傷小，患者易于接受；最常見的不良反應為骨髓抑制（59.1%）和消化道反應（33.3%）；化療不良反應經積極預防及對癥治療，均可耐受或較滿意緩解，無化療相關死亡，Yang 等[15]研究也得出類似結論。Moore[24]也認為以順鉑為基礎的新輔助化療的毒性是可以接受的。
但值得注意的是，并不是所有的患者通過化療都會獲得手術的機會。本研究中患者化療后手術率為 69.7%（46/66），其中有 1 例堅持 6 個療程化療后才行手術，手術較困難，術后病理檢查提示雖然子宮頸殘面僅見 CINⅢ級累腺，但右髂內淋巴結查見癌轉移；另外未行手術的患者中有 2 例堅持化療 4 個療程后評估仍不宜手術，最終接受放療。Porzio 等[25]對 ⅠB2～ⅡA 期的宮頸癌患者行新輔助化療，結果 70%（14/20）患者臨床有效進行了手術，建議如果新輔助化療效果不好則盡快開始放療。于月成等[26]也指出新輔助化療所取得的效果都是短暫的，應爭取在最有利時機完成手術，否則可能會造成選擇性耐藥腫瘤株生長，反而延誤治療。另外 Zanetta 等[27]研究報道 90% 對新輔助化療有反應的宮頸癌患者，3 個療程的化療能使腫瘤明顯縮小，其中超過 50% 可完全緩解，而以后的療程并未明顯提高反應率，卻加重不良反應。因此，宮頸癌新輔助化療一般推薦不超過 3 個療程；化療療程過多過長，可能延誤治療，導致耐藥腫瘤株生長，也可能使局部組織機化，手術分離困難，增加手術的難度和風險。對于化療效果不理想，化療結束后仍不能達到手術要求的患者，建議盡快放療。以鉑類、紫杉醇為基礎的化療方案可作為放療增敏劑，減少腫瘤組織中乏氧細胞的比例，增加放療敏感性[10, 13]。Moore[24]對于ⅠB2 期宮頸癌患者的治療研究也認為新輔助化療可以明顯縮小腫瘤體積，使放療和手術更加有效和可行。
綜上所述，新輔助化療對局部晚期宮頸癌具有較好的療效，可縮小腫瘤體積，提高手術切除率及療效，為無法手術的患者創造手術條件，為年輕患者保留陰道、卵巢等器官功能提供可能，是治療該類疾病的一種安全有效的輔助治療手段。但臨床上也不宜一味地追求新輔助化療的效果，作為一種輔助手段，新輔助化療僅為宮頸癌綜合治療措施中的一部分，并不能使所有宮頸癌患者受益，不能代替手術及放療。因本研究樣本例數較少，隨訪時間短，新輔助化療的遠期療效，以及其與腫瘤分化程度和病理類型的關系還需進一步探討。另外，能更早期有效地預測和判定宮頸癌新輔助化療效果的指標以及更安全有效的宮頸癌新輔助化療方案仍需臨床進一步研究探討。
宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，全球每年約有 50 萬宮頸癌新發病例，約 30 萬人死于宮頸癌[1]。在所有宮頸癌患者中，約 80% 來自發展中國家[2]。宮頸癌傳統的治療模式為放射治療（放療）或手術，放療適用于各種期別的宮頸癌，但器官損傷難以逆轉，讓許多患者尤其是年輕患者難以接受[3]；而手術主要適用于早期患者。近年來雖然宮頸癌篩查水平明顯提高，但仍有許多患者發現時即為局部晚期宮頸癌[4]。局部晚期宮頸癌患者為具有不良預后的高危患者，傳統治療效果不理想，長期存活率不到 40%[5]。近年來部分學者對局部晚期宮頸癌采用以鉑類藥物為基礎的聯合化學療法（化療），暨新輔助化療的治療策略，以縮小腫瘤體積和轉移范圍，降低臨床分期，使原本不宜手術的患者重新獲得手術機會，從而為保留卵巢或陰道等器官功能提供可能。本研究選取我院 2012 年 6 月—2014 年 12 月收治的 66 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者，在局部治療（手術或放療）前予以順鉑/卡鉑+紫杉醇/多西他賽方案（PT 方案）化療，以觀察評估新輔助化療在局部晚期宮頸癌治療中的療效及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇 2012 年 6 月—2014 年 12 月我院收治的經臨床病理確診為ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者 66 例。年齡 34～68 歲，平均（50.87±10.68）歲；按國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期，ⅠB2 期 26 例，ⅡA2 期 23 例，ⅡB 期 17 例；病理類型：鱗狀細胞癌（鱗癌）62 例，腺癌 3 例，腺鱗癌 1 例；細胞分化程度：高分化 10 例，中分化 22 例，低分化 34 例。所有患者均無絕對化療、手術禁忌，治療前均簽署相關知情同意書。
1.2 治療方案
所有患者均以 PT 方案進行新輔助化療：紫杉醇（商品名：紫素，135～175 mg/m2）/多西他賽（商品名：艾素，75 mg/m2）+順鉑（商品名：諾欣，75～80 mg/m2）/卡鉑（商品名：波貝，藥時曲線下面積 5～6），采用靜脈給藥途徑進行化療。每個療程化療結束后 2～3 周評價癥狀緩解、腫瘤消退等情況。評估后將 FIGO 分期降低至ⅡB 期以下、病灶縮小適宜手術的患者進行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃+雙附件切除術或卵巢移位術。同時對化療的毒副反應進行觀察分析，并對不同分期、不同病理類型、不同分化程度宮頸癌的新輔助化療效果以及術中情況、術后病理等進行比較。術后補充治療：根據 2014 年美國國立癌癥綜合網絡宮頸癌治療指南，將術后臨床病理因素分為高危因素：① 宮旁轉移，② 淋巴結轉移，③ 切緣陽性；中危因素：① 淋巴脈管間隙浸潤，② 宮頸深層間質浸潤，③ 腫瘤最大徑線>4 cm。若術后患者有≥1 個高危或≥2 個中危因素則予以術后輔助放療±化療。若 3 個療程化療結束后評估療效仍不滿意、不宜手術的患者則建議盡快接受放療。
1.3 療效評定標準
1.3.1 癥狀緩解標準 根據陰道分泌物、陰道流血、腫瘤壓迫、疼痛等癥狀分為 5 級，0 級：完全緩解；1 級：明顯緩解；2 級：中度緩解；3 級：輕度緩解；4 級：未緩解或加重[6]。
1.3.2 腫瘤消退標準 完全緩解：腫瘤病灶消失；部分緩解：腫瘤病灶縮小 50% 以上；穩定：腫瘤病灶縮小不足 50% 或增大不超過 25%，且無新的病灶出現；進展：腫瘤病灶增大 25% 以上或出現新病灶[7]。有效定義為完全緩解+部分緩解。
1.3.3 病理組織學標準 按國際婦科病理協會的分類：Ⅰ級為組織學完全緩解；Ⅱ級肉眼未見腫瘤，鏡下見腫瘤殘留；Ⅲ級腫瘤體積縮小但仍見活躍性癌細胞；Ⅳ級腫瘤癌組織明顯浸潤，細胞增長活躍，形態與未經化療者相似或僅見輕度壞死。
1.3.4 化療毒副反應評定 參照世界衛生組織抗癌藥物毒副反應分度標準[8]。
1.4 隨訪
隨訪日期截止至 2016 年 6 月 30 日，治療后 2 年內每 3 個月隨訪 1 次，第 3～5 年每 6 個月隨訪 1 次。隨訪方式采用電話、信訪或門診隨訪，對患者預后、生存情況等進行隨訪。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示；計數資料以例數和百分比表示，組間有效率比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，組間癥狀緩解級別比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 新輔助化療的療程
66 例患者中，化療 1 個療程 11 例，2 個療程 40 例，3 個療程 12 例；余 3 例有強烈手術愿望，3 個療程后評估病灶稍縮小，但手術仍困難，建議放療，但患者堅決要求繼續化療，其中 2 例化療 4 個療程后評估仍不宜手術，最終接受放療，另 1 例堅持 6 個療程化療后行手術治療。
2.2 新輔助化療后臨床癥狀緩解情況
臨床癥狀完全緩解率為 54.5%（36/66），明顯緩解率為 34.8%（23/66），中度緩解率為 6.1%（4/66），輕度緩解率為 3.0%（2/66），未緩解為 1.5% （1/66）。不同期別宮頸癌新輔助化療后癥狀緩解情況差異無統計學意義（χ2=5.885，P=0.053）。見表 1。
表1
不同期別宮頸癌新輔助化療后癥狀緩解情況 [例（%）]
2.3 新輔助化療后腫瘤病灶縮小情況
腫瘤病灶消退：完全緩解率為 10.6%，部分緩解率為 59.1%，總有效率為 69.7%。其中ⅠB2 期、ⅡA2 期、ⅡB 期的總有效率分別為 76.9%、73.9%、52.9%，不同期別宮頸癌新輔助化療的總有效率差異無統計學意義（χ2=3.096，P=0.213）。見表 2。
表2
不同期別宮頸癌新輔助化療后腫瘤消退情況
2.4 不同病理類型及分化程度的宮頸癌患者新輔助化療的有效性分析
宮頸鱗癌患者新輔助化療的有效率高于其他類型的宮頸癌（P=0.007），見表 3；高、中分化宮頸癌患者新輔助化療的有效率高于低分化宮頸癌患者，差異有統計學意義（χ2=6.337，P=0.012），見表 4。
表3
不同病理類型的宮頸癌新輔助化療效果
表4
不同細胞分化程度的宮頸癌新輔助化療效果
2.5 新輔助化療相關不良反應
不良反應主要為骨髓抑制、消化道反應、脫發、神經毒性、關節肌肉酸痛等。骨髓抑制為最常見的不良反應，其發生率達 59.1%（39/66），其中 3～4 度骨髓抑制發生率為 13.6%（9/66）；癥狀較輕者不需要特殊處理多能自行恢復，較重者用粒細胞集落刺激因子等對癥治療后多能有效緩解。其次為消化道反應，發生率為 33.3% （22/66），經預防性使用止吐藥物及對癥治療，癥狀多較輕。神經毒性、關節肌肉酸痛癥狀一般較輕，患者多可耐受，不需特殊處理。66 例患者中，出現紫杉醇過敏反應 1 例，3 度肝功能損害（主要表現為轉氨酶明顯升高）1 例，放棄治療 1 例，此 3 例患者未繼續化療療程；另 63 例均順利完成全部新輔助化療療程，無化療相關死亡病例。
2.6 新輔助化療后的手術治療及術后病理情況
新輔助化療后有 46 例患者順利進行了廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術，其中對≤40 歲卵巢無腫瘤轉移的鱗癌患者，或>40 歲未出現圍絕經期癥狀并要求保留卵巢的鱗癌患者，予保留一側或雙側卵巢并行卵巢移位術；對>40 歲出現圍絕經期癥狀、臨床晚期或腺癌、腺鱗癌等特殊病理類型的患者，則同時行雙附件切除術。
術后病理組織學檢查結果顯示：ⅡB2、ⅡA2 期患者的宮頸深層間質浸潤、脈管癌栓、淋巴結轉移、切緣陽性率、宮旁浸潤均低于ⅡB 期患者，見表 5。所有患者均未發現卵巢轉移。另 1 例堅持 6 個療程化療后行手術的患者，術后病理檢查提示：子宮頸殘面見 CINⅢ級累腺，右髂內淋巴結查見癌轉移，其余組織未見腫瘤浸潤。
表5
46 例手術治療患者的術后病理情況 [例（%）]
2.7 生存情況
隨訪期間，66 例患者中，失訪 2 例，復發 7 例，死亡 3 例；其中新輔助化療后手術組中，復發 4 例，死亡 2 例。
3 討論
近年來，隨著宮頸癌發病的年輕化、腺癌比例的增加[9]，以及患者對治療后生活質量要求的提高，單純手術或放療均已無法達到滿意的治療效果，因此對宮頸癌的治療提出了新的更高的要求。以前的觀點普遍認為，宮頸癌是一類對化療不敏感的腫瘤，只有在手術或放療等失敗后才考慮使用；但隨著抗癌藥物的發展，特別是鉑類和紫杉醇類藥物的相繼問世，化療已逐漸成為宮頸癌的重要輔助治療手段[10]。新輔助化療指在局部治療（手術或放療）前給予全身化療，也稱為早期化療。目前對宮頸癌施行新輔助化療的理論依據主要包括以下幾點：① 在放療或手術前，病灶局部的血管床保持完好，更利于化療藥物到達腫瘤部位，提高藥物利用度[10-11]；② 新輔助化療可以改善臨床癥狀，縮小腫瘤體積，提高手術切除率，還可能減少術中腫瘤播散的機會[10-13] ；③ 可以減少腫瘤病灶中的乏氧細胞比率，增加放療敏感性，另外某些化療方案（特別是以鉑類、紫杉醇類藥物為基礎的化療方案）可作為放療的增敏劑[10, 13]；④ 有助于消滅微轉移病灶，減少復發或轉移的機會[13]；⑤ 通過新輔助化療可評價腫瘤對化療的反應，為患者的后期治療及預后判定提供參考[10, 14]。
本研究 66 例患者均采用 PT 方案（順鉑/卡鉑+紫杉醇/多西他賽）進行新輔助化療。順鉑/卡鉑屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥，可與 DNA 雙鏈上的核堿成交叉聯結，進而抑制 DNA 和 RNA 的合成，抑制細胞有絲分裂，起到殺滅腫瘤細胞的作用。紫杉醇/多西他賽通過誘導和促進微管蛋白聚合，抑制紡錘體和紡錘絲的形成，抑制細胞有絲分裂，從而阻止腫瘤細胞的增殖；另外它還有調節機體免疫功能作用。化療后臨床癥狀完全緩解 54.5%，明顯緩解 34.8%，中度緩解 6.1%。在腫瘤病灶消退情況方面完全緩解 10.6%，部分緩解 59.1%，總有效率 69.7%。而 Yang 等[15]也對 115 例接受新輔助化療的ⅠB2 ～ⅡB 期的宮頸癌患者進行了回顧性研究，結果顯示有效率為 71.3% （82/115），且 15.7% 的患者腫瘤病灶完全消失。有研究也指出宮頸癌新輔助化療的有效率約為 67.8%～70.0%，新輔助化療可以緩解患者出血、疼痛等癥狀[12]。提示術前新輔助化療可以改善患者的癥狀，增強患者治療信心，使多數局部晚期宮頸癌患者的局部腫瘤縮小、宮旁浸潤情況改善，使其分期下降至可以手術的級別，為不能手術的患者創造手術機會，減少術后補充放化療的概率，為年輕患者保留陰道、卵巢等器官功能提供可能[16]。特別是在放療設備技術相對落后或不足的國家和地區，新輔助化療+根治性手術可作為宮頸癌的一種有效的替代治療手段[12, 15, 17]。
本研究中各期別患者新輔助化療后腫瘤病灶消退的有效率分別為：ⅠB2 期 76.9%，ⅡA2 期 73.9%，ⅡB 期 52.9%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。另外，各臨床期別患者化療后癥狀緩解差異亦無統計學意義（P>0.05）。Rydzewska 等[18]將 6 個比較新輔助化療+手術和單獨手術的隨機對照研究進行分析，結果顯示不同期別新輔助化療的效果無顯著差異，提示宮頸癌新輔助化療的療效與臨床期別無直接關系。
不同分化程度、不同病理類型的宮頸癌細胞對化療的敏感性是否一致目前尚不十分明確。王毅軍等[19]報道高中分化宮頸癌患者（52 例）新輔助化療的有效率為 88.46%，而低分化者（23 例）化療有效率為 56.52%，兩組比較差異有統計學意義。Yang 等[15]指出分化好的宮頸癌對新輔助化療反應更加敏感。曲思嬈等[20]也認為高中分化的腫瘤，細胞分裂慢，處于 DNA 合成期細胞較多，因此對化療敏感。本研究結果顯示高中分化宮頸癌患者化療的有效性高于低分化者，提示高中分化宮頸癌對化療可能較低分化者敏感。但由于樣本例數有限，以上結論尚需進一步擴大樣本量進行研究證實。
另外，最近一篇 Meta 分析顯示宮頸鱗癌新輔助化療有效率高于其他類型宮頸癌[21]。Mabuchi 等[22]也報道不管是近期療效還是長期預后，新輔助化療在宮頸鱗癌中的作用均要優于其他類型宮頸癌。本研究結果也顯示鱗癌患者新輔助化療的有效性高于其他病理類型的宮頸癌患者。但 Takekida 等[23]報道采用卡鉑+多西他賽方案進行靜脈新輔助化療，鱗癌和非鱗癌的化療有效率無明顯差異（69. 7% vs. 68. 9%）。宮頸鱗癌對新輔助化療的反應是否較其他病理類型宮頸癌更為敏感，目前研究得出的結論不盡相同。因此宮頸癌新輔助化療的有效性主要受哪些因素影響，以及哪些指標能更早期有效的預測和判斷宮頸癌新輔助化療的效果，尚需臨床進一步探索研究。
本研究中 66 例患者采用 PT 方案靜脈滴注化療，給藥途徑簡便易行，損傷小，患者易于接受；最常見的不良反應為骨髓抑制（59.1%）和消化道反應（33.3%）；化療不良反應經積極預防及對癥治療，均可耐受或較滿意緩解，無化療相關死亡，Yang 等[15]研究也得出類似結論。Moore[24]也認為以順鉑為基礎的新輔助化療的毒性是可以接受的。
但值得注意的是，并不是所有的患者通過化療都會獲得手術的機會。本研究中患者化療后手術率為 69.7%（46/66），其中有 1 例堅持 6 個療程化療后才行手術，手術較困難，術后病理檢查提示雖然子宮頸殘面僅見 CINⅢ級累腺，但右髂內淋巴結查見癌轉移；另外未行手術的患者中有 2 例堅持化療 4 個療程后評估仍不宜手術，最終接受放療。Porzio 等[25]對 ⅠB2～ⅡA 期的宮頸癌患者行新輔助化療，結果 70%（14/20）患者臨床有效進行了手術，建議如果新輔助化療效果不好則盡快開始放療。于月成等[26]也指出新輔助化療所取得的效果都是短暫的，應爭取在最有利時機完成手術，否則可能會造成選擇性耐藥腫瘤株生長，反而延誤治療。另外 Zanetta 等[27]研究報道 90% 對新輔助化療有反應的宮頸癌患者，3 個療程的化療能使腫瘤明顯縮小，其中超過 50% 可完全緩解，而以后的療程并未明顯提高反應率，卻加重不良反應。因此，宮頸癌新輔助化療一般推薦不超過 3 個療程；化療療程過多過長，可能延誤治療，導致耐藥腫瘤株生長，也可能使局部組織機化，手術分離困難，增加手術的難度和風險。對于化療效果不理想，化療結束后仍不能達到手術要求的患者，建議盡快放療。以鉑類、紫杉醇為基礎的化療方案可作為放療增敏劑，減少腫瘤組織中乏氧細胞的比例，增加放療敏感性[10, 13]。Moore[24]對于ⅠB2 期宮頸癌患者的治療研究也認為新輔助化療可以明顯縮小腫瘤體積，使放療和手術更加有效和可行。
綜上所述，新輔助化療對局部晚期宮頸癌具有較好的療效，可縮小腫瘤體積，提高手術切除率及療效，為無法手術的患者創造手術條件，為年輕患者保留陰道、卵巢等器官功能提供可能，是治療該類疾病的一種安全有效的輔助治療手段。但臨床上也不宜一味地追求新輔助化療的效果，作為一種輔助手段，新輔助化療僅為宮頸癌綜合治療措施中的一部分，并不能使所有宮頸癌患者受益，不能代替手術及放療。因本研究樣本例數較少，隨訪時間短，新輔助化療的遠期療效，以及其與腫瘤分化程度和病理類型的關系還需進一步探討。另外，能更早期有效地預測和判定宮頸癌新輔助化療效果的指標以及更安全有效的宮頸癌新輔助化療方案仍需臨床進一步研究探討。
