正常血糖-高胰島素鉗夾技術是評價胰島素敏感性的金標準技術。葡萄糖鉗夾技術在糖尿病和胰島素抵抗相關疾病的研究中具有獨特的價值。近年來，隨著胰島素制劑及其類似物的迅速發展，該技術在其藥物代謝動力學和藥物效應動力學研究中的應用日益廣泛。該文就正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑的藥物代謝動力學及藥物效應動力學研究中的發展歷程和應用進展作一簡要綜述。
引用本文： 譚惠文, 余葉蓉, 李秀鈞. 正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑藥物代謝動力學研究中的應用進展. 華西醫學, 2017, 32(11): 1801-1804. doi: 10.7507/1002-0179.201603278 復制
?
胰島素是目前控制血糖和治療糖尿病最有效的藥物之一，于 1921 年由加拿大多倫多大學班廷等發現并開始應用于臨床，挽救了大量糖尿病患者尤其是 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的生命[1]。隨著重組 DNA 技術合成胰島素技術的出現和非注射給藥方式的發展，新型胰島素制劑及胰島素類似物的藥物代謝動力學和藥物效應動力學（藥效學）研究方興未艾。深入研究胰島素及其類似物的臨床藥理不僅可以更好地指導其臨床應用，還能進一步指導新型制劑研發[2]。
由于人體內源性胰島素的存在，外源性胰島素及胰島素類似物在體內的代謝動力學和降糖活性的研究存在一定的難度和挑戰，臨床醫生和科研人員一直在努力探求一種靈敏、準確、高效的研究方法。正常血糖-高胰島素鉗夾技術的出現較為圓滿地解決了胰島素制劑藥物代謝研究中的種種困擾，使得準確評估胰島素制劑的藥物代謝動力學及藥效學特點成為現實，目前該技術在胰島素制劑及其類似物的臨床應用和新藥研發中發揮著日益重要的作用[2-3]。本文就正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑藥物代謝動力學和藥效學研究中的應用進展作一簡要綜述。
1 正常血糖-高胰島素鉗夾技術的發展歷史
自胰島素發現以來，如何精確測定胰島素在體內的含量、代謝特征及降糖活性一直是人們關注的焦點。1962 年 Andres 等[3]依據負反饋原理和機體內葡萄糖代謝的特點設計了正常血糖-高胰島素鉗夾技術，試圖通過葡萄糖代謝的特點反映胰島素在體內的代謝和活性狀況，但由于該技術復雜繁瑣，當時并未引起臨床醫生和研究者重視。1979 年 DeFronzo 等[4]對正常血糖-高胰島素鉗夾技術作了相對系統的理論闡述和具體的細節指導，才使該技術在少數有條件的實驗室逐漸開展并推廣應用，并成為目前國際公認的評估胰島素敏感性的金標準。
通過同時輸注外源性胰島素和葡萄糖，正常血糖-高胰島素鉗夾技術打破了機體內胰島素-葡萄糖的閉合環反饋調控。外源性胰島素的輸入升高循環中胰島素水平，抑制機體內源性葡萄糖產生（肝糖分解和糖異生）和胰島素分泌。同時通過外源性輸入的葡萄糖維持循環中血糖在靶目標水平，阻斷外周胰島素的靶組織（諸如骨骼肌和肝臟等）和胰島 β 細胞的反饋調節，從而實現外源性胰島素與葡萄糖代謝的平衡[5]。當機體的血糖達到靶目標血糖且葡萄糖輸注速率（glucose infusion ratio，GIR）不再調整表明內源性胰島素及肝糖輸出被抑制，鉗夾穩態下血漿血糖水平和血漿胰島素水平及 GIR 是評價機體胰島素介導的葡萄糖代謝的重要指標。同時，正常血糖-高胰島素鉗夾過程中血糖變異系數也是反映正常血糖-高胰島素鉗夾技術穩定性的重要參考指標，根據鉗夾靶目標血糖水平分為原位血糖鉗夾技術和正常血糖鉗夾技術。維持穩態時靶目標血糖的外源性 GIR 等于機體內血漿葡萄糖的清除率，也即胰島素介導的葡萄糖代謝速率[6]。
2 正常血糖-高胰島素鉗夾的技術特點
正常血糖-高胰島素鉗夾技術有效地避免了受試者內源性胰島素缺乏和低血糖對胰島素敏感性測定的影響，因此在評價不同病理生理狀態的胰島素敏感性研究中具有獨特的價值。當然，也有學者提出穩態期循環中高胰島素水平并不能完全代表機體的正常生理狀態[6]。目前放射免疫或化學發光法等測定方法從技術上無法區分內源性和外源性胰島素，加之無法精確測定單位時間內機體內源性肝糖輸出量，采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術研究部分肝糖輸出增加的病理生理狀態時，可能對機體胰島素介導的葡萄糖利用測定存在誤差。因此，目前在葡萄糖鉗夾的基礎上發展了同位素標記示蹤（3H-葡萄糖）、局部組織取樣、磁共振和間接熱測技術的聯合應用等改進方法，以增加鉗夾穩態期生理方面變量的信息，從而克服了單純葡萄糖鉗夾技術的缺陷，因而能夠相對全面地評估機體葡萄糖的代謝狀況。特別是應用放射同位素法可以定量檢測體內肝糖輸出和外源性輸注的同位素標記葡萄糖（如3H-葡萄糖）的代謝狀況，從而精確反映機體內胰島素介導的葡萄糖代謝和肝臟的胰島素敏感性[7-8]。
另外，單獨采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術無法評估胰島素分泌功能，一般要結合其他的試驗如口服葡萄糖耐量試驗、靜脈葡萄糖耐量試驗、精氨酸刺激試驗或胰高血糖素刺激試驗才能比較全面評估機體胰島素抵抗狀態和胰島 β 細胞功能。當然，該技術還存在程序繁瑣、成本高昂、耗時費力和有創傷性等缺點，且由于該技術要求操作人員接受良好的系統培訓，同時在試驗中受試者需頻繁采血，因此該技術難以常規用于大樣本的流行病學調查和臨床研究，僅局限于少量病例的臨床研究[8]。近年來，該技術在胰島素或其他降糖藥物的藥物代謝和藥效學研究中的應用日益增多[9]。正常血糖-高胰島素鉗夾技術示意圖見圖 1。
圖1
正常血糖-高胰島素鉗夾技術示意圖
3 胰島素的代謝和體內含量測定的挑戰性
目前機體組織對胰島素敏感性和胰島素在體內的代謝動力學精確測定仍是個難題，主要有以下 2 個方面的原因：首先，胰島素作為一種肽類激素在機體內的代謝過程相當復雜，包括解聚、吸收及清除等多個環節，任何影響這些環節的因素均可能影響藥物代謝的精確評估。其次，機體內胰島素介導的葡萄糖代謝和自身的血糖調控相當復雜，存在神經系統和激素的雙重調節以維持機體穩態，當給予外源性胰島素藥物后，體內胰島素分泌和濃度的變化可導致機體反饋調控的改變并對胰島素水平的測量產生內源性干擾[7, 10]。
另外，胰島素同許多激素一樣在體內呈脈沖式分泌，內源性胰島素半衰期僅數分鐘，由于試驗方法和技術條件限制，加之以上所述各種因素的影響，早期的胰島素制劑的藥物代謝動力學研究中體內胰島素水平變化較大，因此較難獲得相對客觀和可靠的實驗結果。另外，采用不同的受試者諸如糖耐量正常的健康受試者、T1DM 或 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者其結果也會有較大差異，后者還可能影響患者血糖控制或導致血糖波動而引發倫理問題[10-12]。目前除了葡萄糖鉗夾技術還有單純測定血葡萄糖、胰島素、C 肽校正法以及同位素示蹤法等多種方法，雖然這些方法較為客觀精準，但無法排除內源性胰島素分泌的干擾，因此無法完全滿足胰島素藥物代謝動力學研究的要求[12]。
4 正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑藥物代謝動力學研究中的應用
正常血糖-高胰島素鉗夾技術自上個世紀 80 年代開始應用于藥物代謝動力學研究，并成為評價外源性胰島素制劑藥物代謝動力學和藥效學的最佳方法[4, 11-12]。采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術有效地規避了以上問題，通過血藥濃度-時間曲線面積和 GIR-時間曲線反映胰島素制劑的起效時間、達峰時間及作用持續時間，從而準確評價胰島素制劑的藥物代謝動力學和藥效學參數[12]。
早期，研究者采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術比較了不同種屬動物胰島素的生物學效應及安全性，證明不同種屬胰島素的免疫源性及生物作用存在較大的差異。隨著合成胰島素藥物的出現，采用該技術評估不同胰島素制劑的起效時間、藥物峰值、作用時間等[13-14]。近年來，基因重組技術的發展和胰島素類似物的開發，更多研究聚焦于其與傳統的動物或人胰島素的差異，并系統論述其在體內的代謝特點、對葡萄糖及相關代謝的影響[15-17]。正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑的藥物代謝動力學和藥效學研究中的作用日益突出。近年來，該技術更是廣泛應用于速效或長效的胰島素類似物的研發和評估，如賴脯胰島素、門冬胰島素和賴谷胰島素等速效胰島素類似物，以及甘精胰島素和地特胰島素等長效胰島素類似物[11-24]。Koehler 等[22]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估新型胰島素類似物甘精胰島素與地特胰島素在 T1DM 患者體內的藥物代謝動力學和藥效學的差異，結果提示地特胰島素降糖效果同甘精胰島素相近，甘精胰島素作用時間更長且峰值更低，在藥效學方面顯著優于后者。Heise 等[23]比較甘精胰島素和德谷胰島素藥物代謝動力學在正常血糖-高胰島素鉗夾中的差異，研究表明長效胰島素作用時間更長，能更好地模擬機體內基礎胰島素的作用，減少低血糖的發生，研究表明德谷胰島素單次注射作用持續與甘精胰島素接近。Linnebjerg等[24]的研究顯示在 T1DM 患者中，2 種長效胰島素類似物——新型甘精胰島素（LY2963016）和甘精胰島素（商品名：來得時）的藥物代謝動力學相似，實驗數據支持 1 次/d 的注射方式補充患者體內的基礎胰島素。Kapitza 等[25]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術比較 3 種速效胰島素類藥物在 T1DM 患者體內的藥物代謝動力學特點，結果胰島素類似物 SAR342434 溶液與美國和歐洲聯盟批準的重組人胰島素類似物（Humalog）藥物代謝動力學和藥效相似。盡管目前胰島素類似物的作用時間和藥效學優劣方面還存在爭議，但無論是長效基礎胰島素制劑還是速效胰島素制劑的補充方式和代謝動力學均在代謝過程盡可能地模擬內源性胰島素的分泌和代謝。
近年來，胰島素非注射給藥正逐漸成為現實，經口腔或鼻黏膜噴霧給藥、肺吸、眼部滴劑、口服胰島素膠囊等均取得了一定的進展，部分新藥已進入臨床試驗或者已批準上市[19-25]。 協和醫院趙維綱等[11]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估胰島素口腔噴霧劑在健康人體內的藥物代謝動力學，并比較胰島素粉霧劑與皮下注射制劑的藥物代謝動力學和藥效學差異，結果顯示胰島素粉霧劑能通過肺部吸收，藥物代謝動力學特點和生物利用度與國內外文獻報道一致[18]。程時武等[19]采用 26 h 正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估了重組甘精胰島素（商品名：長秀霖）和甘精胰島素在健康男性志愿者的藥物代謝動力學，結果提示皮下注射重組甘精胰島素和甘精胰島素組間主要藥物代謝動力學參數 0～24 h 甘精胰島素曲線下面積、甘精胰島素達峰濃度和達峰時間差異均無統計學意義（P>0.05）。本課題組也采用了該技術研究某短效重組人胰島素與重組人胰島素注射液（商品名：優泌林 R）的臨床藥物代謝動力學特點，結果表明兩種短效胰島素具有生物學等效性[20]。另外，本課題組還采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估不同劑量的胰島素腸溶膠囊在健康人體內的臨床藥物代謝動力學特點，探討口服胰島素的降糖活性，結果顯示口服給藥是胰島素制劑最理想的非注射途徑，為后續進一步進行臨床研究應用提供依據和參考[21]。以上研究證實正常血糖-高胰島素鉗夾具有精確度高、特異性好和重復性佳的優點[22, 24]。正常血糖-高胰島素鉗夾技術在不同種類胰島素類似物和不同給藥方式的胰島素制劑的藥物代謝動力學特點和生物學效應上的研究已經越來越被人們認同和推崇[25-26]。各種胰島素制劑的臨床藥理研究見表 1。
表1
各種胰島素制劑的臨床藥理研究
5 結語
正常血糖-高胰島素鉗夾技術在評價不同病理生理狀態的胰島素敏感性評估和臨床藥物研究中具有獨特的價值，近年來在胰島素制劑藥物動力學和藥物代謝學更發揮了日益重要的作用。隨著智能葡萄糖鉗夾系統（如德國的 EKF-Clamp）的開發和應用，相信葡萄糖鉗夾技術在胰島素制劑及類似物的藥物代謝動力學研究方面將有更為廣闊的應用前景。
?
胰島素是目前控制血糖和治療糖尿病最有效的藥物之一，于 1921 年由加拿大多倫多大學班廷等發現并開始應用于臨床，挽救了大量糖尿病患者尤其是 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的生命[1]。隨著重組 DNA 技術合成胰島素技術的出現和非注射給藥方式的發展，新型胰島素制劑及胰島素類似物的藥物代謝動力學和藥物效應動力學（藥效學）研究方興未艾。深入研究胰島素及其類似物的臨床藥理不僅可以更好地指導其臨床應用，還能進一步指導新型制劑研發[2]。
由于人體內源性胰島素的存在，外源性胰島素及胰島素類似物在體內的代謝動力學和降糖活性的研究存在一定的難度和挑戰，臨床醫生和科研人員一直在努力探求一種靈敏、準確、高效的研究方法。正常血糖-高胰島素鉗夾技術的出現較為圓滿地解決了胰島素制劑藥物代謝研究中的種種困擾，使得準確評估胰島素制劑的藥物代謝動力學及藥效學特點成為現實，目前該技術在胰島素制劑及其類似物的臨床應用和新藥研發中發揮著日益重要的作用[2-3]。本文就正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑藥物代謝動力學和藥效學研究中的應用進展作一簡要綜述。
1 正常血糖-高胰島素鉗夾技術的發展歷史
自胰島素發現以來，如何精確測定胰島素在體內的含量、代謝特征及降糖活性一直是人們關注的焦點。1962 年 Andres 等[3]依據負反饋原理和機體內葡萄糖代謝的特點設計了正常血糖-高胰島素鉗夾技術，試圖通過葡萄糖代謝的特點反映胰島素在體內的代謝和活性狀況，但由于該技術復雜繁瑣，當時并未引起臨床醫生和研究者重視。1979 年 DeFronzo 等[4]對正常血糖-高胰島素鉗夾技術作了相對系統的理論闡述和具體的細節指導，才使該技術在少數有條件的實驗室逐漸開展并推廣應用，并成為目前國際公認的評估胰島素敏感性的金標準。
通過同時輸注外源性胰島素和葡萄糖，正常血糖-高胰島素鉗夾技術打破了機體內胰島素-葡萄糖的閉合環反饋調控。外源性胰島素的輸入升高循環中胰島素水平，抑制機體內源性葡萄糖產生（肝糖分解和糖異生）和胰島素分泌。同時通過外源性輸入的葡萄糖維持循環中血糖在靶目標水平，阻斷外周胰島素的靶組織（諸如骨骼肌和肝臟等）和胰島 β 細胞的反饋調節，從而實現外源性胰島素與葡萄糖代謝的平衡[5]。當機體的血糖達到靶目標血糖且葡萄糖輸注速率（glucose infusion ratio，GIR）不再調整表明內源性胰島素及肝糖輸出被抑制，鉗夾穩態下血漿血糖水平和血漿胰島素水平及 GIR 是評價機體胰島素介導的葡萄糖代謝的重要指標。同時，正常血糖-高胰島素鉗夾過程中血糖變異系數也是反映正常血糖-高胰島素鉗夾技術穩定性的重要參考指標，根據鉗夾靶目標血糖水平分為原位血糖鉗夾技術和正常血糖鉗夾技術。維持穩態時靶目標血糖的外源性 GIR 等于機體內血漿葡萄糖的清除率，也即胰島素介導的葡萄糖代謝速率[6]。
2 正常血糖-高胰島素鉗夾的技術特點
正常血糖-高胰島素鉗夾技術有效地避免了受試者內源性胰島素缺乏和低血糖對胰島素敏感性測定的影響，因此在評價不同病理生理狀態的胰島素敏感性研究中具有獨特的價值。當然，也有學者提出穩態期循環中高胰島素水平并不能完全代表機體的正常生理狀態[6]。目前放射免疫或化學發光法等測定方法從技術上無法區分內源性和外源性胰島素，加之無法精確測定單位時間內機體內源性肝糖輸出量，采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術研究部分肝糖輸出增加的病理生理狀態時，可能對機體胰島素介導的葡萄糖利用測定存在誤差。因此，目前在葡萄糖鉗夾的基礎上發展了同位素標記示蹤（3H-葡萄糖）、局部組織取樣、磁共振和間接熱測技術的聯合應用等改進方法，以增加鉗夾穩態期生理方面變量的信息，從而克服了單純葡萄糖鉗夾技術的缺陷，因而能夠相對全面地評估機體葡萄糖的代謝狀況。特別是應用放射同位素法可以定量檢測體內肝糖輸出和外源性輸注的同位素標記葡萄糖（如3H-葡萄糖）的代謝狀況，從而精確反映機體內胰島素介導的葡萄糖代謝和肝臟的胰島素敏感性[7-8]。
另外，單獨采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術無法評估胰島素分泌功能，一般要結合其他的試驗如口服葡萄糖耐量試驗、靜脈葡萄糖耐量試驗、精氨酸刺激試驗或胰高血糖素刺激試驗才能比較全面評估機體胰島素抵抗狀態和胰島 β 細胞功能。當然，該技術還存在程序繁瑣、成本高昂、耗時費力和有創傷性等缺點，且由于該技術要求操作人員接受良好的系統培訓，同時在試驗中受試者需頻繁采血，因此該技術難以常規用于大樣本的流行病學調查和臨床研究，僅局限于少量病例的臨床研究[8]。近年來，該技術在胰島素或其他降糖藥物的藥物代謝和藥效學研究中的應用日益增多[9]。正常血糖-高胰島素鉗夾技術示意圖見圖 1。
圖1
正常血糖-高胰島素鉗夾技術示意圖
3 胰島素的代謝和體內含量測定的挑戰性
目前機體組織對胰島素敏感性和胰島素在體內的代謝動力學精確測定仍是個難題，主要有以下 2 個方面的原因：首先，胰島素作為一種肽類激素在機體內的代謝過程相當復雜，包括解聚、吸收及清除等多個環節，任何影響這些環節的因素均可能影響藥物代謝的精確評估。其次，機體內胰島素介導的葡萄糖代謝和自身的血糖調控相當復雜，存在神經系統和激素的雙重調節以維持機體穩態，當給予外源性胰島素藥物后，體內胰島素分泌和濃度的變化可導致機體反饋調控的改變并對胰島素水平的測量產生內源性干擾[7, 10]。
另外，胰島素同許多激素一樣在體內呈脈沖式分泌，內源性胰島素半衰期僅數分鐘，由于試驗方法和技術條件限制，加之以上所述各種因素的影響，早期的胰島素制劑的藥物代謝動力學研究中體內胰島素水平變化較大，因此較難獲得相對客觀和可靠的實驗結果。另外，采用不同的受試者諸如糖耐量正常的健康受試者、T1DM 或 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者其結果也會有較大差異，后者還可能影響患者血糖控制或導致血糖波動而引發倫理問題[10-12]。目前除了葡萄糖鉗夾技術還有單純測定血葡萄糖、胰島素、C 肽校正法以及同位素示蹤法等多種方法，雖然這些方法較為客觀精準，但無法排除內源性胰島素分泌的干擾，因此無法完全滿足胰島素藥物代謝動力學研究的要求[12]。
4 正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑藥物代謝動力學研究中的應用
正常血糖-高胰島素鉗夾技術自上個世紀 80 年代開始應用于藥物代謝動力學研究，并成為評價外源性胰島素制劑藥物代謝動力學和藥效學的最佳方法[4, 11-12]。采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術有效地規避了以上問題，通過血藥濃度-時間曲線面積和 GIR-時間曲線反映胰島素制劑的起效時間、達峰時間及作用持續時間，從而準確評價胰島素制劑的藥物代謝動力學和藥效學參數[12]。
早期，研究者采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術比較了不同種屬動物胰島素的生物學效應及安全性，證明不同種屬胰島素的免疫源性及生物作用存在較大的差異。隨著合成胰島素藥物的出現，采用該技術評估不同胰島素制劑的起效時間、藥物峰值、作用時間等[13-14]。近年來，基因重組技術的發展和胰島素類似物的開發，更多研究聚焦于其與傳統的動物或人胰島素的差異，并系統論述其在體內的代謝特點、對葡萄糖及相關代謝的影響[15-17]。正常血糖-高胰島素鉗夾技術在胰島素制劑的藥物代謝動力學和藥效學研究中的作用日益突出。近年來，該技術更是廣泛應用于速效或長效的胰島素類似物的研發和評估，如賴脯胰島素、門冬胰島素和賴谷胰島素等速效胰島素類似物，以及甘精胰島素和地特胰島素等長效胰島素類似物[11-24]。Koehler 等[22]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估新型胰島素類似物甘精胰島素與地特胰島素在 T1DM 患者體內的藥物代謝動力學和藥效學的差異，結果提示地特胰島素降糖效果同甘精胰島素相近，甘精胰島素作用時間更長且峰值更低，在藥效學方面顯著優于后者。Heise 等[23]比較甘精胰島素和德谷胰島素藥物代謝動力學在正常血糖-高胰島素鉗夾中的差異，研究表明長效胰島素作用時間更長，能更好地模擬機體內基礎胰島素的作用，減少低血糖的發生，研究表明德谷胰島素單次注射作用持續與甘精胰島素接近。Linnebjerg等[24]的研究顯示在 T1DM 患者中，2 種長效胰島素類似物——新型甘精胰島素（LY2963016）和甘精胰島素（商品名：來得時）的藥物代謝動力學相似，實驗數據支持 1 次/d 的注射方式補充患者體內的基礎胰島素。Kapitza 等[25]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術比較 3 種速效胰島素類藥物在 T1DM 患者體內的藥物代謝動力學特點，結果胰島素類似物 SAR342434 溶液與美國和歐洲聯盟批準的重組人胰島素類似物（Humalog）藥物代謝動力學和藥效相似。盡管目前胰島素類似物的作用時間和藥效學優劣方面還存在爭議，但無論是長效基礎胰島素制劑還是速效胰島素制劑的補充方式和代謝動力學均在代謝過程盡可能地模擬內源性胰島素的分泌和代謝。
近年來，胰島素非注射給藥正逐漸成為現實，經口腔或鼻黏膜噴霧給藥、肺吸、眼部滴劑、口服胰島素膠囊等均取得了一定的進展，部分新藥已進入臨床試驗或者已批準上市[19-25]。 協和醫院趙維綱等[11]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估胰島素口腔噴霧劑在健康人體內的藥物代謝動力學，并比較胰島素粉霧劑與皮下注射制劑的藥物代謝動力學和藥效學差異，結果顯示胰島素粉霧劑能通過肺部吸收，藥物代謝動力學特點和生物利用度與國內外文獻報道一致[18]。程時武等[19]采用 26 h 正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估了重組甘精胰島素（商品名：長秀霖）和甘精胰島素在健康男性志愿者的藥物代謝動力學，結果提示皮下注射重組甘精胰島素和甘精胰島素組間主要藥物代謝動力學參數 0～24 h 甘精胰島素曲線下面積、甘精胰島素達峰濃度和達峰時間差異均無統計學意義（P>0.05）。本課題組也采用了該技術研究某短效重組人胰島素與重組人胰島素注射液（商品名：優泌林 R）的臨床藥物代謝動力學特點，結果表明兩種短效胰島素具有生物學等效性[20]。另外，本課題組還采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術評估不同劑量的胰島素腸溶膠囊在健康人體內的臨床藥物代謝動力學特點，探討口服胰島素的降糖活性，結果顯示口服給藥是胰島素制劑最理想的非注射途徑，為后續進一步進行臨床研究應用提供依據和參考[21]。以上研究證實正常血糖-高胰島素鉗夾具有精確度高、特異性好和重復性佳的優點[22, 24]。正常血糖-高胰島素鉗夾技術在不同種類胰島素類似物和不同給藥方式的胰島素制劑的藥物代謝動力學特點和生物學效應上的研究已經越來越被人們認同和推崇[25-26]。各種胰島素制劑的臨床藥理研究見表 1。
表1
各種胰島素制劑的臨床藥理研究
5 結語
正常血糖-高胰島素鉗夾技術在評價不同病理生理狀態的胰島素敏感性評估和臨床藥物研究中具有獨特的價值，近年來在胰島素制劑藥物動力學和藥物代謝學更發揮了日益重要的作用。隨著智能葡萄糖鉗夾系統（如德國的 EKF-Clamp）的開發和應用，相信葡萄糖鉗夾技術在胰島素制劑及類似物的藥物代謝動力學研究方面將有更為廣闊的應用前景。
