外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一組起源于胸腺的成熟T細胞的淋巴增殖性疾病。與B細胞淋巴瘤相比，PTCL侵襲性更強、預后更差，治療上缺乏統一的標準治療方案。傳統化學治療方案CHOP（環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）及CHOP類似方案對PTCL療效欠佳。造血干細胞移植在PTCL中的應用有限。因此PTCL的治療正成為淋巴瘤治療中最具前沿性和挑戰性的研究領域。隨著臨床研究的不斷進展，靶向藥物在PTCL的治療上顯示出一定的前景。該文就其靶向治療進行了綜述。
引用本文： 李娜, 鄒立群. 外周T細胞淋巴瘤的靶向治療進展. 華西醫學, 2016, 31(11): 1943-1948. doi: 10.7507/1002-0179.201600534 復制
外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一組起源于胸腺的成熟T細胞的淋巴增殖性疾病，具有明顯異質性和侵襲性。PTCL較B細胞淋巴瘤少見，亞洲發病率高于西方；在歐美國家，PTCL占非霍奇金淋巴瘤的10% ～ 15%，中國及其他亞洲國家則占20%左右[1]，明顯高于歐美國家。PTCL多見于50歲以上男性，該病病因不清，可能與EB病毒和人類T細胞白血病或淋巴瘤病毒-Ⅰ有關。根據世界衛生組織2008淋巴瘤分類，廣義的PTCL包括除前體T細胞淋巴母細胞淋巴瘤之外的所有T細胞淋巴瘤，而狹義的PTCL包括非特指型PTCL（PTCL-NOS）、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITL）、結外鼻型自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤（ENKTCL）、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤和皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤（ALCL）、蕈樣霉菌病及成人T細胞白血病/淋巴瘤等。PTCL常見的病理組織類型包括PTCL-NOS、ENKTCL、ALCL和AITL。PTCL各亞型發病率具有明顯的地區和種族差異，PTCL-NOS為北美和歐洲最常見的亞型，而ENKTCL 和成人T細胞白血病/淋巴瘤在亞洲多見。
1 臨床特征
不同亞型PTCL臨床表現不同，但大部分不具有特異性。PTCL-NOS好發于中老年人，以淋巴結起病多見，但也可以淋巴結外病變為首發表現，常伴有B癥狀（發熱，盜汗，6個月內體質量下降≥10%）、乳酸脫氫酶（LDH）升高和體力狀態低下。AITL多見于老年患者，常表現為全身淋巴結腫大和肝脾腫大，常伴有B癥狀、皮疹、關節炎和免疫異常。ENKTCL好發于中年人，原發部位多位于鼻部，常見癥狀為臉部腫脹、鼻塞和鼻衄等，易伴發噬血細胞綜合征，預后極差，患者多在短期內死亡。ALCL多為淋巴結起病，也可出現各種結外病變。腸病型T細胞淋巴瘤常發生于成年人，常以腹痛、體質量減輕、腸梗阻或腸穿孔及腹膜炎為主要表現。
實驗室檢查可見貧血和（或）血小板減少、LDH增高、肝功能異常、嗜酸性粒細胞增高、顯著的器官浸潤等。
2 常規治療及預后
目前對于PTCL尚無統一的最佳治療方法，含蒽環類藥物的化學治療（化療） 如CHOP （環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）和CHOP樣方案是最常用的一線治療方案，但療效差。一項Meta分析中，納入2 912例T細胞淋巴瘤患者，給予CHOP或CHOP類似方案，5年總生存率僅37%[2]。一項回顧性研究對135例T細胞非霍奇金淋巴瘤患者進行了強化化療方案[如Hyper CVAD（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷）]和CHOP方案的對比，3年總生存率分別為43%、49%[3]。異體造血干細胞移植在PTCL的應用中數據有限，據報道，移植后5年無復發的病死率為12%[4]。接受自體造血干細胞移植（ASCT）的患者治療效果較傳統化療好，但1/3 ～ 2/3的患者因疾病進展等原因而失去ASCT的機會[5]。
PTCL的總體預后差，5年總生存率顯著低于彌漫大B細胞淋巴瘤（分別為41%、53%）[6]。PTCL-NOS、AITL及ENKTCL的5年總生存率為32%[7]，但也有少數亞型進展緩慢，臨床呈惰性病程，如蕈樣霉菌病、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤。國際預后指數（IPI）可用來評估PTCL的預后，其包括5個危險因素：年齡＞60歲，體力狀況≥2分，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，LDH升高，骨髓受侵。在IPI基礎上，一項多中心的回顧性研究提出的用于PTCL-NOS的新預后指數（PIT）主要包括4個危險因素：年齡＞60歲，體能狀況≥2分，LDH水平升高，骨髓受侵[8]。該項研究認為其預后價值優于IPI，入組的PTCL-NOS的患者中，PIT評分為低危的患者5年總生存率為62%；而PIT評分為高危的患者5年總生存率僅18%。AITL患者預后很差，5年總生存率約14%[7]，IPI評分仍是其主要預后評估系統。ALCL的預后評估可采用IPI或PIT系統，間變性淋巴瘤激酶陽性的ALCL患者5年總生存率為70%[9]。過去多采用IPI系統評估ENKTCL的預后。但由于其價值的局限性，不少研究仍在探索適合用于評價ENKTCL預后的系統。韓國一項研究提出韓國預后指數（KPI）適合評價ENKTCL預后，但該項研究入組患者中，80%左右接受的是以蒽環類藥物為基礎的化療[10]。近年來多項研究報道，以蒽環類藥物為基礎的化療，患者5年總生存率不足50%。Kim等[11]提出了新的預后模型PINK。該項研究入組的患者均接受以非蒽環類藥物為基礎的化療，主要包括4個方面：年齡＞60歲，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，遠處淋巴結受累以及非鼻區病變。
3 靶向治療
總體而言，與B細胞淋巴瘤相比，PTCL侵襲性更強、預后更差，治療上缺乏統一的標準治療方案，因此正成為淋巴瘤治療中最具前沿性和挑戰性的研究領域。隨著臨床研究的不斷進展，靶向藥物在PTCL的治療上顯示出一定的前景。靶向治療是指在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來結合以產生抗腫瘤效應。
3.1 單克隆抗體
3.1.1 阿侖單抗
CD52是一種表達于淋巴細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞、單核細胞膜表面及精子表面的糖蛋白。免疫組織化學顯示CD52在PTCL中陽性率為35% ～ 40%[12]，在B細胞淋巴瘤中為75% ～ 100%[13]。阿侖單抗是一種人源化抗CD52單克隆抗體，可殺滅CD52陽性細胞。在一項Ⅱ期臨床研究中，入組41例初治PTCL患者,其中29例在CHO （E）P（CHOP±依托泊苷）方案后接受了阿侖單抗（總劑量133 mg）。結果顯示完全緩解（CR）率為58.5%，部分緩解（PR）率為2.4%，疾病進展率為29.3%；41例患者總3年無事件生存率和總生存率分別為32.3%、62.5%，但化學療法后接受阿倫單抗治療的患者分別為42.4%、75.1%[14]。Weidmann等[15]在一項Ⅱ期臨床試驗中采用FCD（氟達拉濱+環磷酰胺+多柔比星） 聯合阿侖單抗治療27例初治和11例復發的PTCL患者，中位總生存時間分別為26和6個月。一項歐洲的臨床研究對14例多重治療后復發和耐藥的PTCL患者進行了阿侖單抗的單藥治療，其客觀反應率（ORR）和CR率分別為36%、21%[16]。Kim等[17]報道，阿侖單抗聯合CHOP方案治療20例初治PTCL患者，ORR和CR率分別為80%、65%，1年無事件生存率為43%。阿侖單抗的主要毒副反應包括血液學毒性（患者可出現不同程度的白細胞、血小板下降）和機會性感染（巨細胞病毒感染、肺曲霉病等）。阿侖單抗在PTCL患者中應用的臨床試驗正在開展，但由于病例數量有限，其在PTCL治療中的地位尚難確定。
3.1.2 抗CD30抗體
CD30是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，是一種由細胞外域、跨膜結構域和細胞內結構域組成的跨膜糖蛋白受體。CD30在ALCL和部分PTCL中高度表達，除了激活的T細胞，幾乎不在正常細胞中表達。因此，CD30是一種很有潛力的治療靶點。SGN-30是一種抗CD30的單克隆抗體。Forero-Torres等[18]報道，將SGN-30用于41例復發性ALCL患者，其ORR率為17%。抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）是由抗體Fc部分和細胞毒細胞的Fc受體介導，表達IgG Fc受體的細胞通過與已結合在靶細胞表面的IgG抗體的Fc段結合，而導致腫瘤細胞死亡。MDX-1401是第2代全人源化抗CD30單克隆抗體。該抗體的Fc區缺乏巖藻糖，可增加與Fc受體的親和力，促進ADCC。brentuximabvedotin（SNG-35）是新型靶向抗體-藥物偶聯物（ADC），它是裸抗CD30抗體（SGN-30）和合成抗微管蛋白劑單甲基auristatin E （MMAE）的結合，能使藥物直接作用于淋巴瘤細胞上的靶點CD30。ADC與CD30結合后，被內化至溶酶體，在溶酶體酶的作用下釋放MMAE，從而導致細胞G2/M期生長停滯而死亡[19-20]。
美國食品和藥品監督管理局（FDA）于2011年批準其用于治療霍奇金淋巴瘤和ALCL。Fanale等[21]進行的一項Ⅰ期臨床試驗中，13例PTCL患者接受了SGN-35（1.8 mg/kg，每3周1次，共2個周期）序貫CHOP方案（6個周期）治療或SGN-35+CHP（環磷酰胺+多柔比星+潑尼松）6個周期治療。結果顯示ORR為85%，CR率為62%，1年PFS率為77%。一項Ⅱ期臨床研究中，納入58例在進行SGN-35治療之前至少接受1項治療的難治或復發性ALCL患者，給予SGN35 1.8 mg/kg，每3周1次（總劑量28.8 mg/kg）。其結果顯示CR率為57%，PR率為29%，ORR為86%[22]；藥物主要不良反應有血液學毒性和肺栓塞。
3.1.3 扎木單抗
扎木單抗是一種全人源化的抗CD4單克隆抗體，具有細胞毒作用及抗增殖特性。除皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）外，近半數PTCL細胞表面表達CD4受體。此外CTCL及結節PTCL細胞也表達CD4受體。D’Amore等[23]報道的一項扎木單抗治療復發/難治性PTCL的Ⅱ期臨床試驗中，納入21例CD4陽性的復發/難治性PTCL患者，給予扎木單抗980 mg/次，1次/周，共持續12周。結果顯示，2例患者獲得了未確認的CR，3例獲PR；藥物不良反應可耐受。
3.1.4 貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而發揮抗腫瘤作用。Advani等[24]報道，44例PTCL患者中，30例接受了至少6個周期的貝伐珠單抗（15 mg/kg）+CHOP方案的聯合治療，21 d為1個周期，共6 ～ 8個周期。結果6例（20%）發生了不同程度的心臟不良事件，最終導致了試驗的終止。
3.1.5 Mogamulizumab（KW-0761）
CC趨化因子受體（CCR）4是CCR家族中的一員，在多種淋巴細胞中表達。研究表明，CCR4的高表達與多種血液系統腫瘤以及惡性實體瘤的浸潤和預后相關。
KW-0761是一種人源化抗CCR4單克隆抗體，通過去巖藻糖基化發揮ADCC。一項Ⅱ期臨床研究納入37例復發性CCR4陽性的PTCL患者，KW-0761給藥劑量為1.0 mg/kg，每周給藥1次，持續8周，結果顯示ORR為35%，CR率為14%[25]。Utsunomiya等[26]報道的一項多中心Ⅱ期臨床試驗中，入組28例CCR4陽性的T細胞淋巴瘤患者，其中27例至少接受了1次KW-0671的靜脈輸注治療，有26例可評估療效；結果顯示其ORR為50%（8例CR，5例PR），藥物毒副作用主要為血液學毒性、皮疹和肝功異常，多可耐受。
3.2 融合蛋白
地尼白細胞介素（DD）是白細胞介素-2（IL-2）與白喉毒素的融合物，可與T細胞上IL-2受體（CD25）結合誘導細胞凋亡。Foss等[20]的一項Ⅱ期臨床試驗采用DD與CHOP方案聯合治療41例PTCL患者，DD18 μg/（kg·d）（第1 ～ 2天用藥），CHOP（第3天用藥），21 d為1個療程，療程不超過8個周期。結果顯示其ORR為65%，CR率為55%，中位PFS為12個月，主要不良反應為疲勞、惡心嘔吐及血液學毒性。
3.3 抗葉酸藥物
普拉曲沙為新型抗葉酸類藥物。美國FDA已批準其用于PTCL的治療。它通過抑制二氫葉酸還原酶和競爭性抑制葉酰聚谷氨酰合成酶的聚麩胺作用來阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉移的生物分子的合成，從而干擾DNA的合成，促進腫瘤細胞死亡。一項Ⅱ期臨床研究納入115例復發/難治性PTCL患者，其中111例接受了普拉曲沙治療，結果顯示其ORR為29%，CR率為11%，反應持續時間為12個月；另外111例患者中有15例接受了以普拉曲沙為二線藥物的治療，結果顯示其ORR為47%（CR率為20%）；該藥物主要不良反應為黏膜炎[27]。
3.4 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
3.4.1 羅米地辛
羅米地辛于2011年被FDA批準用于治療PTCL。本品進入體內后由谷胱甘肽還原二硫鍵生成RedFK228[28]發揮抗腫瘤作用。一項多中心Ⅱ期臨床試驗入組46例復發性PTCL患者，羅米地辛給藥劑量為14 mg/m2（第1、8、15天用藥），28 d為1個周期，平均6.8個周期；結果顯示ORR為33%，反應持續的中位時間為9個月，3級以上最常見的毒性反應包括血小板減少、惡心及疲勞[29]。
3.4.2 伏立諾他
伏立諾他已獲得FDA批準用于CTCL的治療。Duvic等[30]報道，18例血液高腫瘤負荷的CTCL患者接受伏立諾他治療，其中11例為賽塞里綜合征；結果表明28%的患者出現血液系統的改善，44%的患者出現皮膚改善，17%的患者出現血液系統和皮膚的改善。一項Ⅱ期臨床試驗聯合伏立諾他和（R）ICE（異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷±利妥昔單抗）方案治療29例難治或復發性淋巴瘤患者，其中3例為T細胞淋巴瘤患者，伏立諾他給藥劑量從400 mg/d逐步增加至700 mg/d；結果顯示3例T細胞淋巴瘤患者中有1例CR[31]。
3.4.3 貝利司他
2014年FDA批準貝利司他用于治療PTCL。Foss等[32]的Ⅱ期臨床試驗，入組24例復發或難治性PTCL患者，給藥劑量為1 000 mg/（m2·d），第1 ～ 5天用藥，21 d為1個周期；如無2級以上毒性反應，劑量從第3周期開始增加至1 200 ～1400 mg/（m2·d）；2個周期后對治療有反應或疾病穩定者可再行6個周期（共8個周期）治療，直至病情進展。結果顯示ORR為25%（6例），其中4例中位療效持續時間為109 d；5例發生3級不良事件，1例發生4級不良事件，7例發生嚴重不良事件，包括外周水腫、失用癥、血栓、血小板減少、心室纖顫、肺炎和腸梗阻。
3.4.4 西達本胺
通過抑制相關組蛋白去乙酰化酶亞型以增加染色質組蛋白的乙酰化水平來引發染色質重塑，從而改變多條信號傳遞通路基因表達以抑制腫瘤細胞周期，誘導和增強自然殺傷細胞介導的腫瘤殺傷作用。在一項注冊性臨床試驗中，共入組83例復發或難治性PTCL患者接受西達本胺單藥治療，劑量為30 mg/次，2次/周，最終79例被納入評價；結果ORR為29.1%（CR率為13.9%，PR率為15.2%），其主要毒性反應為血液學不良反應，其他不良反應包括乏力、發熱、食欲下降、胃腸道反應等[33]。
3.5 蛋白酶體抑制劑
泛素-蛋白酶體通路是生物體內進行蛋白質選擇性降解的重要途徑之一，它參與了細胞內許多重要的生理生化過程。蛋白酶體抑制劑通過阻斷大量調節蛋白的降解，引起細胞內信號系統的紊亂，從而誘導細胞凋亡。硼替佐米為小分子靶點藥物蛋白酶抑制劑，能特異性抑制細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶活性，對細胞信號通路產生影響，最終誘導細胞凋亡。Kim等[34]報道，給予46例PTCL患者硼替佐米（1.6 mg/m2，第1、8天用藥）+CHOP聯合治療，3周為1個周期，共6個周期。結果顯示ORR為76%，CR率為65%，3年總生存率及PFS率分別為47%、35%。但10例自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤患者中僅3例獲CR。Delmer等[35]報道，硼替佐米聯合ABVCP（多柔比星+博來霉素+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松龍）治療57例PTCL患者的試驗中，硼替佐米劑量為1.5 mg/m2，第1、5天用藥，2個月為1個周期，共4個周期，結果顯示其CR率為35%。該藥主要不良反應為血液學毒性，但可耐受。
3.6 Aurora A激酶抑制劑
Aurora激酶于1995年被發現，并于1998年被首次觀察到在人類腫瘤組織中表達。Aurora激酶家族包含3種高度同源的絲/蘇氨酸蛋白激酶，即Aurora A、Aurora B和Aurora C。Aurora A激酶在有絲分裂的染色體排列及分離、細胞質分裂中起作用。它的過度表達能導致細胞轉化成潛在的癌癥。Alisertib （MLN8237） 是一種選擇性Aurora A抑制劑，其抗腫瘤活性依賴于激活凋亡及增加基因組的不穩定性。一項Ⅱ期臨床試驗中入組8例PTCL患者，給予Alisertib 50 mg/次，2次/d，連續7 d，21 d為1個周期，最初用藥時間允許達1年；結果顯示ORR為50% （4例），常見毒副反應為血液學毒性和口腔炎[36]。
3.7 來那度胺
來那度胺是沙利度胺的衍生物，是一種腫瘤壞死因子α抑制劑，具有免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤特性。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評估了來那度胺聯合伏立諾他、地塞米松治療8例復發或難治性PTCL患者的療效[37]。該研究中，來那度胺劑量從10 mg/d 逐步增加至25 mg/d，第1 ～ 21天用藥；伏立諾他400 mg/d，第1 ～ 21天用藥；地塞米松40 mg/d，第1 ～21天用藥；28 d為1個周期，共8個周期。結果顯示1例獲得CR，1例獲得PR，中位PFS時間為2.2個月，中位OS時間為6.7個月。由于療效欠佳，該試驗在Ⅰ期結束后即被終止。Morschhauser等[38]報道的一項Ⅱ期臨床試驗納入54例復發或難治性PTCL患者，給予來那度胺單藥治療，用法為：25 mg/d，
第1 ～ 21天用藥，28 d為1個周期，最長使用時間為24個月。結果顯示其ORR為22%，中位PFS時間為2.5個月，療效持續中位時間為3.6個月；藥物主要不良反應為血液學毒性和胃腸功能紊亂，54%的患者出現了嚴重藥物不良反應，死亡12例。
3.8 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑
mTOR是將外界刺激信號轉化為細胞生長或代謝反應的重要信號通路，臨床研究表明mTOR抑制劑在淋巴瘤中單一用藥具有一定療效。依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，Kim等[39]報道，將依維莫司聯合CHOP方案用于PTCL和CTCL患者，其ORR為93%，CR率為47%。Foss等[40]將依維莫司用于25例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤患者17例，PTCL患者8例，其總反應率分別為53%和56%。
4 結語
PTCL是一組惡性程度高、侵襲性強的異質性疾病。該病預后差，目前尚缺乏標準的治療方案。傳統的CHOP方案或CHOP樣方案療效欠佳。文獻報道，ASCT對PTCL有較好療效，但半數左右的患者因疾病進展等原因而失去治療機會。近年來隨著對分子生物學的深入研究，治療相關靶點和通路被不斷發現，針對這些靶點和通路的藥物也得以研發，其中部分藥物顯示出了良好的療效。相信以新型生物靶向治療藥物為主要研究方向，聯合現有的有效治療方法進行綜合和個體化治療研究，PTCL的療效及臨床預后將得到改善。
外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一組起源于胸腺的成熟T細胞的淋巴增殖性疾病，具有明顯異質性和侵襲性。PTCL較B細胞淋巴瘤少見，亞洲發病率高于西方；在歐美國家，PTCL占非霍奇金淋巴瘤的10% ～ 15%，中國及其他亞洲國家則占20%左右[1]，明顯高于歐美國家。PTCL多見于50歲以上男性，該病病因不清，可能與EB病毒和人類T細胞白血病或淋巴瘤病毒-Ⅰ有關。根據世界衛生組織2008淋巴瘤分類，廣義的PTCL包括除前體T細胞淋巴母細胞淋巴瘤之外的所有T細胞淋巴瘤，而狹義的PTCL包括非特指型PTCL（PTCL-NOS）、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITL）、結外鼻型自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤（ENKTCL）、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤和皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤（ALCL）、蕈樣霉菌病及成人T細胞白血病/淋巴瘤等。PTCL常見的病理組織類型包括PTCL-NOS、ENKTCL、ALCL和AITL。PTCL各亞型發病率具有明顯的地區和種族差異，PTCL-NOS為北美和歐洲最常見的亞型，而ENKTCL 和成人T細胞白血病/淋巴瘤在亞洲多見。
1 臨床特征
不同亞型PTCL臨床表現不同，但大部分不具有特異性。PTCL-NOS好發于中老年人，以淋巴結起病多見，但也可以淋巴結外病變為首發表現，常伴有B癥狀（發熱，盜汗，6個月內體質量下降≥10%）、乳酸脫氫酶（LDH）升高和體力狀態低下。AITL多見于老年患者，常表現為全身淋巴結腫大和肝脾腫大，常伴有B癥狀、皮疹、關節炎和免疫異常。ENKTCL好發于中年人，原發部位多位于鼻部，常見癥狀為臉部腫脹、鼻塞和鼻衄等，易伴發噬血細胞綜合征，預后極差，患者多在短期內死亡。ALCL多為淋巴結起病，也可出現各種結外病變。腸病型T細胞淋巴瘤常發生于成年人，常以腹痛、體質量減輕、腸梗阻或腸穿孔及腹膜炎為主要表現。
實驗室檢查可見貧血和（或）血小板減少、LDH增高、肝功能異常、嗜酸性粒細胞增高、顯著的器官浸潤等。
2 常規治療及預后
目前對于PTCL尚無統一的最佳治療方法，含蒽環類藥物的化學治療（化療） 如CHOP （環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）和CHOP樣方案是最常用的一線治療方案，但療效差。一項Meta分析中，納入2 912例T細胞淋巴瘤患者，給予CHOP或CHOP類似方案，5年總生存率僅37%[2]。一項回顧性研究對135例T細胞非霍奇金淋巴瘤患者進行了強化化療方案[如Hyper CVAD（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷）]和CHOP方案的對比，3年總生存率分別為43%、49%[3]。異體造血干細胞移植在PTCL的應用中數據有限，據報道，移植后5年無復發的病死率為12%[4]。接受自體造血干細胞移植（ASCT）的患者治療效果較傳統化療好，但1/3 ～ 2/3的患者因疾病進展等原因而失去ASCT的機會[5]。
PTCL的總體預后差，5年總生存率顯著低于彌漫大B細胞淋巴瘤（分別為41%、53%）[6]。PTCL-NOS、AITL及ENKTCL的5年總生存率為32%[7]，但也有少數亞型進展緩慢，臨床呈惰性病程，如蕈樣霉菌病、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤。國際預后指數（IPI）可用來評估PTCL的預后，其包括5個危險因素：年齡＞60歲，體力狀況≥2分，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，LDH升高，骨髓受侵。在IPI基礎上，一項多中心的回顧性研究提出的用于PTCL-NOS的新預后指數（PIT）主要包括4個危險因素：年齡＞60歲，體能狀況≥2分，LDH水平升高，骨髓受侵[8]。該項研究認為其預后價值優于IPI，入組的PTCL-NOS的患者中，PIT評分為低危的患者5年總生存率為62%；而PIT評分為高危的患者5年總生存率僅18%。AITL患者預后很差，5年總生存率約14%[7]，IPI評分仍是其主要預后評估系統。ALCL的預后評估可采用IPI或PIT系統，間變性淋巴瘤激酶陽性的ALCL患者5年總生存率為70%[9]。過去多采用IPI系統評估ENKTCL的預后。但由于其價值的局限性，不少研究仍在探索適合用于評價ENKTCL預后的系統。韓國一項研究提出韓國預后指數（KPI）適合評價ENKTCL預后，但該項研究入組患者中，80%左右接受的是以蒽環類藥物為基礎的化療[10]。近年來多項研究報道，以蒽環類藥物為基礎的化療，患者5年總生存率不足50%。Kim等[11]提出了新的預后模型PINK。該項研究入組的患者均接受以非蒽環類藥物為基礎的化療，主要包括4個方面：年齡＞60歲，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，遠處淋巴結受累以及非鼻區病變。
3 靶向治療
總體而言，與B細胞淋巴瘤相比，PTCL侵襲性更強、預后更差，治療上缺乏統一的標準治療方案，因此正成為淋巴瘤治療中最具前沿性和挑戰性的研究領域。隨著臨床研究的不斷進展，靶向藥物在PTCL的治療上顯示出一定的前景。靶向治療是指在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來結合以產生抗腫瘤效應。
3.1 單克隆抗體
3.1.1 阿侖單抗
CD52是一種表達于淋巴細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞、單核細胞膜表面及精子表面的糖蛋白。免疫組織化學顯示CD52在PTCL中陽性率為35% ～ 40%[12]，在B細胞淋巴瘤中為75% ～ 100%[13]。阿侖單抗是一種人源化抗CD52單克隆抗體，可殺滅CD52陽性細胞。在一項Ⅱ期臨床研究中，入組41例初治PTCL患者,其中29例在CHO （E）P（CHOP±依托泊苷）方案后接受了阿侖單抗（總劑量133 mg）。結果顯示完全緩解（CR）率為58.5%，部分緩解（PR）率為2.4%，疾病進展率為29.3%；41例患者總3年無事件生存率和總生存率分別為32.3%、62.5%，但化學療法后接受阿倫單抗治療的患者分別為42.4%、75.1%[14]。Weidmann等[15]在一項Ⅱ期臨床試驗中采用FCD（氟達拉濱+環磷酰胺+多柔比星） 聯合阿侖單抗治療27例初治和11例復發的PTCL患者，中位總生存時間分別為26和6個月。一項歐洲的臨床研究對14例多重治療后復發和耐藥的PTCL患者進行了阿侖單抗的單藥治療，其客觀反應率（ORR）和CR率分別為36%、21%[16]。Kim等[17]報道，阿侖單抗聯合CHOP方案治療20例初治PTCL患者，ORR和CR率分別為80%、65%，1年無事件生存率為43%。阿侖單抗的主要毒副反應包括血液學毒性（患者可出現不同程度的白細胞、血小板下降）和機會性感染（巨細胞病毒感染、肺曲霉病等）。阿侖單抗在PTCL患者中應用的臨床試驗正在開展，但由于病例數量有限，其在PTCL治療中的地位尚難確定。
3.1.2 抗CD30抗體
CD30是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，是一種由細胞外域、跨膜結構域和細胞內結構域組成的跨膜糖蛋白受體。CD30在ALCL和部分PTCL中高度表達，除了激活的T細胞，幾乎不在正常細胞中表達。因此，CD30是一種很有潛力的治療靶點。SGN-30是一種抗CD30的單克隆抗體。Forero-Torres等[18]報道，將SGN-30用于41例復發性ALCL患者，其ORR率為17%。抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）是由抗體Fc部分和細胞毒細胞的Fc受體介導，表達IgG Fc受體的細胞通過與已結合在靶細胞表面的IgG抗體的Fc段結合，而導致腫瘤細胞死亡。MDX-1401是第2代全人源化抗CD30單克隆抗體。該抗體的Fc區缺乏巖藻糖，可增加與Fc受體的親和力，促進ADCC。brentuximabvedotin（SNG-35）是新型靶向抗體-藥物偶聯物（ADC），它是裸抗CD30抗體（SGN-30）和合成抗微管蛋白劑單甲基auristatin E （MMAE）的結合，能使藥物直接作用于淋巴瘤細胞上的靶點CD30。ADC與CD30結合后，被內化至溶酶體，在溶酶體酶的作用下釋放MMAE，從而導致細胞G2/M期生長停滯而死亡[19-20]。
美國食品和藥品監督管理局（FDA）于2011年批準其用于治療霍奇金淋巴瘤和ALCL。Fanale等[21]進行的一項Ⅰ期臨床試驗中，13例PTCL患者接受了SGN-35（1.8 mg/kg，每3周1次，共2個周期）序貫CHOP方案（6個周期）治療或SGN-35+CHP（環磷酰胺+多柔比星+潑尼松）6個周期治療。結果顯示ORR為85%，CR率為62%，1年PFS率為77%。一項Ⅱ期臨床研究中，納入58例在進行SGN-35治療之前至少接受1項治療的難治或復發性ALCL患者，給予SGN35 1.8 mg/kg，每3周1次（總劑量28.8 mg/kg）。其結果顯示CR率為57%，PR率為29%，ORR為86%[22]；藥物主要不良反應有血液學毒性和肺栓塞。
3.1.3 扎木單抗
扎木單抗是一種全人源化的抗CD4單克隆抗體，具有細胞毒作用及抗增殖特性。除皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）外，近半數PTCL細胞表面表達CD4受體。此外CTCL及結節PTCL細胞也表達CD4受體。D’Amore等[23]報道的一項扎木單抗治療復發/難治性PTCL的Ⅱ期臨床試驗中，納入21例CD4陽性的復發/難治性PTCL患者，給予扎木單抗980 mg/次，1次/周，共持續12周。結果顯示，2例患者獲得了未確認的CR，3例獲PR；藥物不良反應可耐受。
3.1.4 貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而發揮抗腫瘤作用。Advani等[24]報道，44例PTCL患者中，30例接受了至少6個周期的貝伐珠單抗（15 mg/kg）+CHOP方案的聯合治療，21 d為1個周期，共6 ～ 8個周期。結果6例（20%）發生了不同程度的心臟不良事件，最終導致了試驗的終止。
3.1.5 Mogamulizumab（KW-0761）
CC趨化因子受體（CCR）4是CCR家族中的一員，在多種淋巴細胞中表達。研究表明，CCR4的高表達與多種血液系統腫瘤以及惡性實體瘤的浸潤和預后相關。
KW-0761是一種人源化抗CCR4單克隆抗體，通過去巖藻糖基化發揮ADCC。一項Ⅱ期臨床研究納入37例復發性CCR4陽性的PTCL患者，KW-0761給藥劑量為1.0 mg/kg，每周給藥1次，持續8周，結果顯示ORR為35%，CR率為14%[25]。Utsunomiya等[26]報道的一項多中心Ⅱ期臨床試驗中，入組28例CCR4陽性的T細胞淋巴瘤患者，其中27例至少接受了1次KW-0671的靜脈輸注治療，有26例可評估療效；結果顯示其ORR為50%（8例CR，5例PR），藥物毒副作用主要為血液學毒性、皮疹和肝功異常，多可耐受。
3.2 融合蛋白
地尼白細胞介素（DD）是白細胞介素-2（IL-2）與白喉毒素的融合物，可與T細胞上IL-2受體（CD25）結合誘導細胞凋亡。Foss等[20]的一項Ⅱ期臨床試驗采用DD與CHOP方案聯合治療41例PTCL患者，DD18 μg/（kg·d）（第1 ～ 2天用藥），CHOP（第3天用藥），21 d為1個療程，療程不超過8個周期。結果顯示其ORR為65%，CR率為55%，中位PFS為12個月，主要不良反應為疲勞、惡心嘔吐及血液學毒性。
3.3 抗葉酸藥物
普拉曲沙為新型抗葉酸類藥物。美國FDA已批準其用于PTCL的治療。它通過抑制二氫葉酸還原酶和競爭性抑制葉酰聚谷氨酰合成酶的聚麩胺作用來阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉移的生物分子的合成，從而干擾DNA的合成，促進腫瘤細胞死亡。一項Ⅱ期臨床研究納入115例復發/難治性PTCL患者，其中111例接受了普拉曲沙治療，結果顯示其ORR為29%，CR率為11%，反應持續時間為12個月；另外111例患者中有15例接受了以普拉曲沙為二線藥物的治療，結果顯示其ORR為47%（CR率為20%）；該藥物主要不良反應為黏膜炎[27]。
3.4 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
3.4.1 羅米地辛
羅米地辛于2011年被FDA批準用于治療PTCL。本品進入體內后由谷胱甘肽還原二硫鍵生成RedFK228[28]發揮抗腫瘤作用。一項多中心Ⅱ期臨床試驗入組46例復發性PTCL患者，羅米地辛給藥劑量為14 mg/m2（第1、8、15天用藥），28 d為1個周期，平均6.8個周期；結果顯示ORR為33%，反應持續的中位時間為9個月，3級以上最常見的毒性反應包括血小板減少、惡心及疲勞[29]。
3.4.2 伏立諾他
伏立諾他已獲得FDA批準用于CTCL的治療。Duvic等[30]報道，18例血液高腫瘤負荷的CTCL患者接受伏立諾他治療，其中11例為賽塞里綜合征；結果表明28%的患者出現血液系統的改善，44%的患者出現皮膚改善，17%的患者出現血液系統和皮膚的改善。一項Ⅱ期臨床試驗聯合伏立諾他和（R）ICE（異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷±利妥昔單抗）方案治療29例難治或復發性淋巴瘤患者，其中3例為T細胞淋巴瘤患者，伏立諾他給藥劑量從400 mg/d逐步增加至700 mg/d；結果顯示3例T細胞淋巴瘤患者中有1例CR[31]。
3.4.3 貝利司他
2014年FDA批準貝利司他用于治療PTCL。Foss等[32]的Ⅱ期臨床試驗，入組24例復發或難治性PTCL患者，給藥劑量為1 000 mg/（m2·d），第1 ～ 5天用藥，21 d為1個周期；如無2級以上毒性反應，劑量從第3周期開始增加至1 200 ～1400 mg/（m2·d）；2個周期后對治療有反應或疾病穩定者可再行6個周期（共8個周期）治療，直至病情進展。結果顯示ORR為25%（6例），其中4例中位療效持續時間為109 d；5例發生3級不良事件，1例發生4級不良事件，7例發生嚴重不良事件，包括外周水腫、失用癥、血栓、血小板減少、心室纖顫、肺炎和腸梗阻。
3.4.4 西達本胺
通過抑制相關組蛋白去乙酰化酶亞型以增加染色質組蛋白的乙酰化水平來引發染色質重塑，從而改變多條信號傳遞通路基因表達以抑制腫瘤細胞周期，誘導和增強自然殺傷細胞介導的腫瘤殺傷作用。在一項注冊性臨床試驗中，共入組83例復發或難治性PTCL患者接受西達本胺單藥治療，劑量為30 mg/次，2次/周，最終79例被納入評價；結果ORR為29.1%（CR率為13.9%，PR率為15.2%），其主要毒性反應為血液學不良反應，其他不良反應包括乏力、發熱、食欲下降、胃腸道反應等[33]。
3.5 蛋白酶體抑制劑
泛素-蛋白酶體通路是生物體內進行蛋白質選擇性降解的重要途徑之一，它參與了細胞內許多重要的生理生化過程。蛋白酶體抑制劑通過阻斷大量調節蛋白的降解，引起細胞內信號系統的紊亂，從而誘導細胞凋亡。硼替佐米為小分子靶點藥物蛋白酶抑制劑，能特異性抑制細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶活性，對細胞信號通路產生影響，最終誘導細胞凋亡。Kim等[34]報道，給予46例PTCL患者硼替佐米（1.6 mg/m2，第1、8天用藥）+CHOP聯合治療，3周為1個周期，共6個周期。結果顯示ORR為76%，CR率為65%，3年總生存率及PFS率分別為47%、35%。但10例自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤患者中僅3例獲CR。Delmer等[35]報道，硼替佐米聯合ABVCP（多柔比星+博來霉素+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松龍）治療57例PTCL患者的試驗中，硼替佐米劑量為1.5 mg/m2，第1、5天用藥，2個月為1個周期，共4個周期，結果顯示其CR率為35%。該藥主要不良反應為血液學毒性，但可耐受。
3.6 Aurora A激酶抑制劑
Aurora激酶于1995年被發現，并于1998年被首次觀察到在人類腫瘤組織中表達。Aurora激酶家族包含3種高度同源的絲/蘇氨酸蛋白激酶，即Aurora A、Aurora B和Aurora C。Aurora A激酶在有絲分裂的染色體排列及分離、細胞質分裂中起作用。它的過度表達能導致細胞轉化成潛在的癌癥。Alisertib （MLN8237） 是一種選擇性Aurora A抑制劑，其抗腫瘤活性依賴于激活凋亡及增加基因組的不穩定性。一項Ⅱ期臨床試驗中入組8例PTCL患者，給予Alisertib 50 mg/次，2次/d，連續7 d，21 d為1個周期，最初用藥時間允許達1年；結果顯示ORR為50% （4例），常見毒副反應為血液學毒性和口腔炎[36]。
3.7 來那度胺
來那度胺是沙利度胺的衍生物，是一種腫瘤壞死因子α抑制劑，具有免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤特性。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評估了來那度胺聯合伏立諾他、地塞米松治療8例復發或難治性PTCL患者的療效[37]。該研究中，來那度胺劑量從10 mg/d 逐步增加至25 mg/d，第1 ～ 21天用藥；伏立諾他400 mg/d，第1 ～ 21天用藥；地塞米松40 mg/d，第1 ～21天用藥；28 d為1個周期，共8個周期。結果顯示1例獲得CR，1例獲得PR，中位PFS時間為2.2個月，中位OS時間為6.7個月。由于療效欠佳，該試驗在Ⅰ期結束后即被終止。Morschhauser等[38]報道的一項Ⅱ期臨床試驗納入54例復發或難治性PTCL患者，給予來那度胺單藥治療，用法為：25 mg/d，
第1 ～ 21天用藥，28 d為1個周期，最長使用時間為24個月。結果顯示其ORR為22%，中位PFS時間為2.5個月，療效持續中位時間為3.6個月；藥物主要不良反應為血液學毒性和胃腸功能紊亂，54%的患者出現了嚴重藥物不良反應，死亡12例。
3.8 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑
mTOR是將外界刺激信號轉化為細胞生長或代謝反應的重要信號通路，臨床研究表明mTOR抑制劑在淋巴瘤中單一用藥具有一定療效。依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，Kim等[39]報道，將依維莫司聯合CHOP方案用于PTCL和CTCL患者，其ORR為93%，CR率為47%。Foss等[40]將依維莫司用于25例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤患者17例，PTCL患者8例，其總反應率分別為53%和56%。
4 結語
PTCL是一組惡性程度高、侵襲性強的異質性疾病。該病預后差，目前尚缺乏標準的治療方案。傳統的CHOP方案或CHOP樣方案療效欠佳。文獻報道，ASCT對PTCL有較好療效，但半數左右的患者因疾病進展等原因而失去治療機會。近年來隨著對分子生物學的深入研究，治療相關靶點和通路被不斷發現，針對這些靶點和通路的藥物也得以研發，其中部分藥物顯示出了良好的療效。相信以新型生物靶向治療藥物為主要研究方向，聯合現有的有效治療方法進行綜合和個體化治療研究，PTCL的療效及臨床預后將得到改善。