依托咪酯是一種血流動力學穩定、有較高治療指數的靜脈全身麻醉藥物，曾廣泛用于手術室、重癥監護病房患者的鎮靜。但隨后發現其持續應用能抑制腎上腺皮質功能甚至引起危重患者病死率的增加，因此其臨床使用受到了一定的限制。近年來關于單次使用依托咪酯是否會引起腎上腺皮質功能抑制甚至增加患者病死率引起了大家的熱烈討論；與此同時，研究者們也在探索能降低腎上腺皮質功能抑制又保留依托咪酯優點的新型化合物。現就近年來關于單次使用依托咪酯討論熱點及新型依托咪酯類似物的研究進展作一綜述，希望能夠引起大家對麻醉新藥研發的關注，并能夠投身到這樣的事業中。
引用本文： 陳首名, 張文勝. 依托咪酯對內分泌系統的影響及解決之道：依托咪酯類似物研究進展. 華西醫學, 2016, 31(5): 982-985. doi: 10.7507/1002-0179.201600265 復制
內分泌系統功能正常對機體適應內外環境變化以及維持內外環境平衡十分重要，如其功能亢進或減低會引起多系統器官功能障礙及代謝異常。目前許多內分泌疾病能通過外科手術得到治療，一些接受手術治療的患者又常合并內分泌系統疾病和（或）內分泌功能異常，而麻醉和手術也會對內分泌系統造成不同程度的影響。人體最主要的神經內分泌系統是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），通過其合成的糖皮質激素可調節機體對炎癥反應的張力。在手術過程中使用的麻醉藥物都可能會對HPA產生影響，從大量文獻報道看依托咪酯是影響最大的一種，仍是大家討論的焦點[1-5]。現就近年來關于依托咪酯討論熱點及依托咪酯類似物研究進展作一簡要介紹。
1 依托咪酯對危重患者病死率影響的討論
依托咪酯因其穩定的血流動力學特性、較大的治療指數以及較高的效價在上市后得到廣泛應用[6]。但1982年有研究發現使用依托咪酯麻醉維持的患者其病死率明顯增加[7]。后來發現依托咪酯能與11-β羥化酶（皮質醇合成的關鍵酶）強有力地結合，從而導致體內皮質酮、皮質醇的合成量大大減少。隨后的研究都支持依托咪酯持續用于鎮靜會引起皮質功能抑制，導致患者病死率增長[8]。進而有研究發現單次使用依托咪酯麻醉誘導仍然會引起腎上腺皮質功能抑制，80%的患者抑制12 h，9%會達48 h，還有7%甚至持續抑制72 h[9]。要解釋這種短暫麻醉就能產生長時間皮質功能抑制的現象其實不難，依托咪酯在血藥濃度10 ng/mL時就可抑制皮質醇的合成，而要產生麻醉效應需達200 ng/mL[10]。對于單次使用依托咪酯造成的皮質功能抑制會不會增加危重癥患者病死率目前是爭論的焦點。
1.1 單次使用依托咪酯會引起病死率的增加
有研究認為膿毒癥患者單次使用依托咪酯會引起皮質功能抑制率及病死率增加[11]。2011年1篇關于依托咪酯對危重病患者皮質功能影響的系統評價[12]結果就顯示使用依托咪酯作為快速順序誘導插管的患者相比使用其他麻醉藥物的皮質功能抑制風險比（RR）=1.64 [95%置信區間（CI）（1.52，1.77）；14項研究共2 854例患者，P＜0.000 1，I2=88%]，患者死亡RR= 1.19 [95%CI（1.10，1.30）；14項研究，3 516例患者，P＜0.000 1，I2=64%）]，可看出皮質功能抑制率及病死率都是增加的。而隨后又有研究對嚴重膿毒癥患者和膿毒癥休克的患者使用依托咪酯作為誘導麻醉藥時其皮質功能抑制及病死率的關系做了Meta分析[3]。總共納入了10篇文獻，其中有5篇隨機對照研究，2篇前瞻性觀察試驗和3篇回顧性研究。經分析發現使用依托咪酯做麻醉誘導和患者病死率有顯著關系[RR=1.20，95% CI（1.02，1.42），Q統計量=4.20，I2=4.9%]。但由于危重患者死亡跟眾多因素相關，他們又對其中的5篇隨機對照試驗單獨分析，發現病死率仍顯著增加[RR=1.26，95% CI（1.06，1.50）， Q統計量=3.39，I2=11.6%]。
1.2 單次使用依托咪酯是安全的
但也有研究就極其不贊同Chan[3]的研究結果，認為Chan等[3]在納入分析文獻時，既有隨機對照研究也有非隨機對照研究，盡管他們把5篇隨機對照研究的結果進行了單獨分析[4]；但是其中有2篇文獻并不是專門比較依托咪酯與其他麻醉藥物用于膿毒癥患者麻醉誘導對預后影響的隨機對照研究[13-14]。所以分析過程中可能會產生很大的偏倚，得到的結論甚至會誤導臨床醫生對用藥的選擇。有研究顯示膿毒癥患者在麻醉誘導過程中本來就很容易發生威脅生命的并發癥（包括嚴重的低血壓），而這些并發癥是獨立于使用哪種麻醉藥物之外的[15]。往往選擇使用依托咪酯麻醉誘導的患者病情一般較重，這也可能是使用依托咪酯麻醉的病人病死率高的原因之一[15]。有研究者使用多變量回歸分析校正了患者疾病嚴重程度后，發現使用依托咪酯麻醉誘導的患者病死率要低于其他組[RR=0.33，95% CI （0.12，0.90），P=0.03][16]。有研究也回顧性地比較了膿毒癥患者使用依托咪酯和非依托咪酯做麻醉誘導對患者病死率的影響[17]，兩組患者的急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分分別為（22.0±7.2）和（23.0±7.1）分（P=0.36），而依托咪酯組在院病死率為43.9%，非依托咪酯組為45.6%（P=0.48）。上述幾個研究又都表明危重癥患者單次使用依托咪酯麻醉誘導是安全的。
綜上，關于危重患者單次使用依托咪酯造成的皮質功能抑制對病死率的影響尚未得到確切的答案，為了搞清楚它們之間是否有關系需要設計更合理的隨機對照試驗。但完成這樣的試驗是很困難的。首先，依托咪酯在某些國家被禁止使用。其次，醫生對依托咪酯的態度也大不一樣，有些會拒絕使用依托咪酯。再次，有些會認為在其他麻醉藥物或麻醉方法能達到與依托咪酯相當的血流動力學穩定性時，根本無必要去花費大量的時間與金錢在一個前景不被看好的藥物上。最后，生產商也會因為無經濟利益可圖，所以不會去贊助類似研究[8]。未來的科學研究可能會圍繞開發新型化合物既保留依托咪酯優點又不抑制腎上腺皮質功能的依托咪酯類似物來展開。
2 依托咪酯類似物的研究進展
2.1 甲氧羰基-依托咪酯
對于依托咪酯類似物的研究，科學家們從藥物效應、藥物代謝等方面做了很多工作。甲氧羰基-依托咪酯是第1個報道的按照軟藥設計合成的依托咪酯類似物[18]，它設計出發點是使其能迅速被酯酶水解，機體可快速從皮質功能抑制狀態恢復。試驗表明甲氧羰基-依托咪酯的代謝半衰期僅約為 4.4 min[18]。單次靜脈注射，測得甲氧羰基-依托咪酯組與空白對照組血漿皮質醇濃度無顯著差異，但顯著高于依托咪酯組[18]。另有實驗采用閉環回路持續泵注依托咪酯、甲氧羰基-依托咪酯維持相同的麻醉深度30 min，泵注結束時兩組血漿皮質醇濃度均顯著低于對照組（P＜0.01），說明皮質功能受到了抑制，但泵注結束后每30 分鐘再測2次血中皮質醇濃度，結果均測得甲氧羰基-依托咪酯組血漿皮質醇濃度高于依托咪酯組且與對照組無顯著差異，說明甲氧羰基-依托咪酯組皮質功能恢復較快[19]。另外，甲氧羰基-依托咪酯保留了依托咪酯穩定血流動力學的特性，甚至優于依托咪酯[18]。但目前尚未報道其對病死率的影響。
2.2 環丙基-甲氧羰基-芐咪唑甲酯（CPMM）與二甲基-甲氧羰基-芐咪唑甲酯（DMMM）
由于甲氧羰基-依托咪酯代謝半衰期太快，在使用其維持大鼠腦電爆發抑制率40%持續30 min需泵注藥物總量為（275±107）mg/kg，而依托咪酯僅需（8.3±2.2）mg/kg，維持相同時間麻醉深度需要的劑量明顯大于依托咪酯[19]，而其代謝產物依托咪酯甲氧羰基羧酸也能產生麻醉效果，那么長時間使用將導致麻醉蘇醒延遲以及藥物的其他副作用[20]。哈佛大學醫學院在甲氧羰基-依托咪酯的基礎上新合成了13種化合物，旨在延長甲氧羰基-依托咪酯在體內代謝及作用時間，提高其臨床適用性。最終CPMM和DMMM因麻醉效能高，藥效時間介于甲氧羰基-依托咪酯和依托咪酯之間，被認為是最有研究前景的化合物[21]。
CPMM是一種快速起效快速代謝，無蓄積效應的化合物[22-23]。給大鼠持續泵注CPMM、依托咪酯使腦電爆發抑制率達80% 120 min（兩組需要的藥物總量分別為143 mg/kg與36 mg/kg），泵注結束后CPMM組皮質醇濃度恢復至正常水平只需30 min，而依托咪酯組3 h后仍沒有恢復[24]。
維持腦電爆發抑制率達80% 2 h，需要DMMM的總量為（107±18）mg/kg僅夠甲氧羰基-依托咪酯維持2～3 min[20]。若維持相同時間的麻醉深度，腦電抑制恢復90%時，依托咪酯需要（48±13）min，而DMMM僅需（17±7）min，說明DMMM長時間使用蓄積效應不明顯[25]。
2.3 碳依托咪酯
碳依托咪酯是基于依托咪酯藥效學特性合成的化合物[26]。同源建模研究顯示依托咪酯與11β-羥化酶具有高度親和力的原因是由于其咪唑環上的氮原子可以與該酶活性中心的血紅素鐵緊密結合[27]。碳依托咪酯咪唑環上的氮原子被亞甲基所取代，從而降低其與11β-羥化酶的親和力，理論上就可不影響皮質醇的合成[26]。
碳依托咪酯和依托咪酯引起人腎上腺皮質細胞合成皮質醇受限的半抑制濃度分別是（2.6± 1.5）μmol/L和（1.3±0.2）nmol/L，差近2 000倍[26]。正常大鼠單次使用碳依托咪酯測得血中皮質醇濃度與對照組相比無顯著差異，而都顯著高于依托咪酯組[26]。在膿毒癥大鼠不論單次還是多次給藥，碳依托咪酯組與對照組在各個時間點皮質醇濃度均無顯著差異，而依托咪酯組相較于其他兩組均有顯著性降低（P＜0.01，P＜0.001）[28]。另外碳依托咪酯能強效抑制5-HT3A受體，其引起嘔吐的發生率可能要低于依托咪酯[29]，同時碳依托咪酯也有穩定血流動力學特性[26]。但碳依托咪酯在大鼠體內的麻醉效能只有依托咪酯的1/7[26]。
2.4 甲氧羰基-碳依托咪酯
甲氧羰基-依托咪酯和碳依托咪酯都是依托咪酯類似物，它們分別從從藥物代謝、藥物效應方面對依托咪酯進行改進，以期減輕對腎上腺皮質的抑制。有人提出將其結構式中有效的部分整合到一個分子中獲得的化合物可能會更理想，于是就產生了甲氧羰基-碳依托咪酯；甲氧羰基-碳依托咪酯使大鼠翻正反射消失的半數有效量是13 mg/kg，為依托咪酯的1/13；單次給大鼠靜脈注射甲氧羰基-碳依托咪酯，測得甲氧羰基-碳依托咪酯組與對照組血漿皮質醇濃度沒有明顯差異且顯著高于依托咪酯組；而甲氧羰基-碳依托咪酯對血流動力學的影響也非常小[30]。
2.5 依托咪酯的手性結構
依托咪酯有一個手性碳原子，所以存在R-型和S-型兩個光學對映體。有研究比較了手性R-依托咪酯，S-依托咪酯及非手性環丙基-依托咪酯、二氫-依托咪酯的麻醉效能及對皮質功能的影響。結果發現R-依托咪酯抑制皮質功能的強度僅有S-依托咪酯的1/23，而且R-依托咪酯也是上述4種化合物中麻醉效能最高的，可見手性中心對依托咪酯的麻醉效能及皮質抑制功能起著關鍵的作用，因此通過修飾手性中心可能會作為另一個獲得理想依托咪酯類似物的途徑[31]。
3 結語
目前關于單次使用依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制是否會引起危重癥患者病死率的增長尚未得到肯定的答案，所以需要更多大型的隨機對照試驗來進行研究。另一方面，研究者們也需要在現有依托咪酯類似物研究的基礎上，積極開發新型化合物。在保留原依托咪酯優勢的前提下，盡量減低甚至不影響患者腎上腺皮質功能。隨著醫療的進步，“精準醫學”的推進，人們對健康的要求與期待都越來越高，那么就需要有一批新的藥物能夠服務于臨床。但是，新藥的研究開發是一項周期很長的工程，這就需要有更多的研究者參與其中。相信在越來越多人的參與下，我們將很快獲得接近理想的依托咪酯類似物服務患者。
內分泌系統功能正常對機體適應內外環境變化以及維持內外環境平衡十分重要，如其功能亢進或減低會引起多系統器官功能障礙及代謝異常。目前許多內分泌疾病能通過外科手術得到治療，一些接受手術治療的患者又常合并內分泌系統疾病和（或）內分泌功能異常，而麻醉和手術也會對內分泌系統造成不同程度的影響。人體最主要的神經內分泌系統是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），通過其合成的糖皮質激素可調節機體對炎癥反應的張力。在手術過程中使用的麻醉藥物都可能會對HPA產生影響，從大量文獻報道看依托咪酯是影響最大的一種，仍是大家討論的焦點[1-5]。現就近年來關于依托咪酯討論熱點及依托咪酯類似物研究進展作一簡要介紹。
1 依托咪酯對危重患者病死率影響的討論
依托咪酯因其穩定的血流動力學特性、較大的治療指數以及較高的效價在上市后得到廣泛應用[6]。但1982年有研究發現使用依托咪酯麻醉維持的患者其病死率明顯增加[7]。后來發現依托咪酯能與11-β羥化酶（皮質醇合成的關鍵酶）強有力地結合，從而導致體內皮質酮、皮質醇的合成量大大減少。隨后的研究都支持依托咪酯持續用于鎮靜會引起皮質功能抑制，導致患者病死率增長[8]。進而有研究發現單次使用依托咪酯麻醉誘導仍然會引起腎上腺皮質功能抑制，80%的患者抑制12 h，9%會達48 h，還有7%甚至持續抑制72 h[9]。要解釋這種短暫麻醉就能產生長時間皮質功能抑制的現象其實不難，依托咪酯在血藥濃度10 ng/mL時就可抑制皮質醇的合成，而要產生麻醉效應需達200 ng/mL[10]。對于單次使用依托咪酯造成的皮質功能抑制會不會增加危重癥患者病死率目前是爭論的焦點。
1.1 單次使用依托咪酯會引起病死率的增加
有研究認為膿毒癥患者單次使用依托咪酯會引起皮質功能抑制率及病死率增加[11]。2011年1篇關于依托咪酯對危重病患者皮質功能影響的系統評價[12]結果就顯示使用依托咪酯作為快速順序誘導插管的患者相比使用其他麻醉藥物的皮質功能抑制風險比（RR）=1.64 [95%置信區間（CI）（1.52，1.77）；14項研究共2 854例患者，P＜0.000 1，I2=88%]，患者死亡RR= 1.19 [95%CI（1.10，1.30）；14項研究，3 516例患者，P＜0.000 1，I2=64%）]，可看出皮質功能抑制率及病死率都是增加的。而隨后又有研究對嚴重膿毒癥患者和膿毒癥休克的患者使用依托咪酯作為誘導麻醉藥時其皮質功能抑制及病死率的關系做了Meta分析[3]。總共納入了10篇文獻，其中有5篇隨機對照研究，2篇前瞻性觀察試驗和3篇回顧性研究。經分析發現使用依托咪酯做麻醉誘導和患者病死率有顯著關系[RR=1.20，95% CI（1.02，1.42），Q統計量=4.20，I2=4.9%]。但由于危重患者死亡跟眾多因素相關，他們又對其中的5篇隨機對照試驗單獨分析，發現病死率仍顯著增加[RR=1.26，95% CI（1.06，1.50）， Q統計量=3.39，I2=11.6%]。
1.2 單次使用依托咪酯是安全的
但也有研究就極其不贊同Chan[3]的研究結果，認為Chan等[3]在納入分析文獻時，既有隨機對照研究也有非隨機對照研究，盡管他們把5篇隨機對照研究的結果進行了單獨分析[4]；但是其中有2篇文獻并不是專門比較依托咪酯與其他麻醉藥物用于膿毒癥患者麻醉誘導對預后影響的隨機對照研究[13-14]。所以分析過程中可能會產生很大的偏倚，得到的結論甚至會誤導臨床醫生對用藥的選擇。有研究顯示膿毒癥患者在麻醉誘導過程中本來就很容易發生威脅生命的并發癥（包括嚴重的低血壓），而這些并發癥是獨立于使用哪種麻醉藥物之外的[15]。往往選擇使用依托咪酯麻醉誘導的患者病情一般較重，這也可能是使用依托咪酯麻醉的病人病死率高的原因之一[15]。有研究者使用多變量回歸分析校正了患者疾病嚴重程度后，發現使用依托咪酯麻醉誘導的患者病死率要低于其他組[RR=0.33，95% CI （0.12，0.90），P=0.03][16]。有研究也回顧性地比較了膿毒癥患者使用依托咪酯和非依托咪酯做麻醉誘導對患者病死率的影響[17]，兩組患者的急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分分別為（22.0±7.2）和（23.0±7.1）分（P=0.36），而依托咪酯組在院病死率為43.9%，非依托咪酯組為45.6%（P=0.48）。上述幾個研究又都表明危重癥患者單次使用依托咪酯麻醉誘導是安全的。
綜上，關于危重患者單次使用依托咪酯造成的皮質功能抑制對病死率的影響尚未得到確切的答案，為了搞清楚它們之間是否有關系需要設計更合理的隨機對照試驗。但完成這樣的試驗是很困難的。首先，依托咪酯在某些國家被禁止使用。其次，醫生對依托咪酯的態度也大不一樣，有些會拒絕使用依托咪酯。再次，有些會認為在其他麻醉藥物或麻醉方法能達到與依托咪酯相當的血流動力學穩定性時，根本無必要去花費大量的時間與金錢在一個前景不被看好的藥物上。最后，生產商也會因為無經濟利益可圖，所以不會去贊助類似研究[8]。未來的科學研究可能會圍繞開發新型化合物既保留依托咪酯優點又不抑制腎上腺皮質功能的依托咪酯類似物來展開。
2 依托咪酯類似物的研究進展
2.1 甲氧羰基-依托咪酯
對于依托咪酯類似物的研究，科學家們從藥物效應、藥物代謝等方面做了很多工作。甲氧羰基-依托咪酯是第1個報道的按照軟藥設計合成的依托咪酯類似物[18]，它設計出發點是使其能迅速被酯酶水解，機體可快速從皮質功能抑制狀態恢復。試驗表明甲氧羰基-依托咪酯的代謝半衰期僅約為 4.4 min[18]。單次靜脈注射，測得甲氧羰基-依托咪酯組與空白對照組血漿皮質醇濃度無顯著差異，但顯著高于依托咪酯組[18]。另有實驗采用閉環回路持續泵注依托咪酯、甲氧羰基-依托咪酯維持相同的麻醉深度30 min，泵注結束時兩組血漿皮質醇濃度均顯著低于對照組（P＜0.01），說明皮質功能受到了抑制，但泵注結束后每30 分鐘再測2次血中皮質醇濃度，結果均測得甲氧羰基-依托咪酯組血漿皮質醇濃度高于依托咪酯組且與對照組無顯著差異，說明甲氧羰基-依托咪酯組皮質功能恢復較快[19]。另外，甲氧羰基-依托咪酯保留了依托咪酯穩定血流動力學的特性，甚至優于依托咪酯[18]。但目前尚未報道其對病死率的影響。
2.2 環丙基-甲氧羰基-芐咪唑甲酯（CPMM）與二甲基-甲氧羰基-芐咪唑甲酯（DMMM）
由于甲氧羰基-依托咪酯代謝半衰期太快，在使用其維持大鼠腦電爆發抑制率40%持續30 min需泵注藥物總量為（275±107）mg/kg，而依托咪酯僅需（8.3±2.2）mg/kg，維持相同時間麻醉深度需要的劑量明顯大于依托咪酯[19]，而其代謝產物依托咪酯甲氧羰基羧酸也能產生麻醉效果，那么長時間使用將導致麻醉蘇醒延遲以及藥物的其他副作用[20]。哈佛大學醫學院在甲氧羰基-依托咪酯的基礎上新合成了13種化合物，旨在延長甲氧羰基-依托咪酯在體內代謝及作用時間，提高其臨床適用性。最終CPMM和DMMM因麻醉效能高，藥效時間介于甲氧羰基-依托咪酯和依托咪酯之間，被認為是最有研究前景的化合物[21]。
CPMM是一種快速起效快速代謝，無蓄積效應的化合物[22-23]。給大鼠持續泵注CPMM、依托咪酯使腦電爆發抑制率達80% 120 min（兩組需要的藥物總量分別為143 mg/kg與36 mg/kg），泵注結束后CPMM組皮質醇濃度恢復至正常水平只需30 min，而依托咪酯組3 h后仍沒有恢復[24]。
維持腦電爆發抑制率達80% 2 h，需要DMMM的總量為（107±18）mg/kg僅夠甲氧羰基-依托咪酯維持2～3 min[20]。若維持相同時間的麻醉深度，腦電抑制恢復90%時，依托咪酯需要（48±13）min，而DMMM僅需（17±7）min，說明DMMM長時間使用蓄積效應不明顯[25]。
2.3 碳依托咪酯
碳依托咪酯是基于依托咪酯藥效學特性合成的化合物[26]。同源建模研究顯示依托咪酯與11β-羥化酶具有高度親和力的原因是由于其咪唑環上的氮原子可以與該酶活性中心的血紅素鐵緊密結合[27]。碳依托咪酯咪唑環上的氮原子被亞甲基所取代，從而降低其與11β-羥化酶的親和力，理論上就可不影響皮質醇的合成[26]。
碳依托咪酯和依托咪酯引起人腎上腺皮質細胞合成皮質醇受限的半抑制濃度分別是（2.6± 1.5）μmol/L和（1.3±0.2）nmol/L，差近2 000倍[26]。正常大鼠單次使用碳依托咪酯測得血中皮質醇濃度與對照組相比無顯著差異，而都顯著高于依托咪酯組[26]。在膿毒癥大鼠不論單次還是多次給藥，碳依托咪酯組與對照組在各個時間點皮質醇濃度均無顯著差異，而依托咪酯組相較于其他兩組均有顯著性降低（P＜0.01，P＜0.001）[28]。另外碳依托咪酯能強效抑制5-HT3A受體，其引起嘔吐的發生率可能要低于依托咪酯[29]，同時碳依托咪酯也有穩定血流動力學特性[26]。但碳依托咪酯在大鼠體內的麻醉效能只有依托咪酯的1/7[26]。
2.4 甲氧羰基-碳依托咪酯
甲氧羰基-依托咪酯和碳依托咪酯都是依托咪酯類似物，它們分別從從藥物代謝、藥物效應方面對依托咪酯進行改進，以期減輕對腎上腺皮質的抑制。有人提出將其結構式中有效的部分整合到一個分子中獲得的化合物可能會更理想，于是就產生了甲氧羰基-碳依托咪酯；甲氧羰基-碳依托咪酯使大鼠翻正反射消失的半數有效量是13 mg/kg，為依托咪酯的1/13；單次給大鼠靜脈注射甲氧羰基-碳依托咪酯，測得甲氧羰基-碳依托咪酯組與對照組血漿皮質醇濃度沒有明顯差異且顯著高于依托咪酯組；而甲氧羰基-碳依托咪酯對血流動力學的影響也非常小[30]。
2.5 依托咪酯的手性結構
依托咪酯有一個手性碳原子，所以存在R-型和S-型兩個光學對映體。有研究比較了手性R-依托咪酯，S-依托咪酯及非手性環丙基-依托咪酯、二氫-依托咪酯的麻醉效能及對皮質功能的影響。結果發現R-依托咪酯抑制皮質功能的強度僅有S-依托咪酯的1/23，而且R-依托咪酯也是上述4種化合物中麻醉效能最高的，可見手性中心對依托咪酯的麻醉效能及皮質抑制功能起著關鍵的作用，因此通過修飾手性中心可能會作為另一個獲得理想依托咪酯類似物的途徑[31]。
3 結語
目前關于單次使用依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制是否會引起危重癥患者病死率的增長尚未得到肯定的答案，所以需要更多大型的隨機對照試驗來進行研究。另一方面，研究者們也需要在現有依托咪酯類似物研究的基礎上，積極開發新型化合物。在保留原依托咪酯優勢的前提下，盡量減低甚至不影響患者腎上腺皮質功能。隨著醫療的進步，“精準醫學”的推進，人們對健康的要求與期待都越來越高，那么就需要有一批新的藥物能夠服務于臨床。但是，新藥的研究開發是一項周期很長的工程，這就需要有更多的研究者參與其中。相信在越來越多人的參與下，我們將很快獲得接近理想的依托咪酯類似物服務患者。