難治性高血壓的發生會顯著增加患者發生心血管事件的風險。交感神經在高血壓的發病機制中至關重要，目前藥物以外的治療方法越來越得到重視，其中腎動脈去神經術（RDN）逐漸顯示出治療難治性高血壓的潛力，RDN 分為射頻消融、超聲系統、化學技術3 個方法。目前RDN 研究的熱點主要集中于經皮導管腎臟交感神經射頻消融術。前期的非隨機Symplicity HTN-1 實驗以及隨機非盲法Symplicity HTN-2 實驗顯示出了明顯的降壓效果。盡管后期嚴格設計、隨機、假手術對照的Symplicity HTN-3 研究未能達到主要療效終點，但這種藥物以外的治療方法值得進一步探討，現以RDN 為核心話題作一綜述。
引用本文： 張鑫, 陳曉平. Symplicity HTN-3是經皮腎動脈去神經術的序幕還是終點. 華西醫學, 2016, 31(5): 972-977. doi: 10.7507/1002-0179.201600263 復制
高血壓是目前全球范圍內的多發病及常見病，其帶來心血管風險如卒中、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、慢性腎疾病、動脈硬化等[1]。其中難治性高血壓所致危害更為明顯。怎樣使得難治性高血壓人群血壓達標及降低其心血管風險是目前的研究熱點。這部分人群一般需要聯合使用3～4種降壓藥，由于存在依從性差，故目前藥物治療達標仍較困難[2]。難治性高血壓其機制較復雜，其中涉及到的腎交感激活，成為了目前除藥物治療以外的器械治療靶點。本文結合新近Symplicity HTN1-3相關實驗對腎動脈去神經術（RDN）作一綜述。
1 難治性高血壓
1.1 難治性高血壓的發病情況
高血壓是卒中、冠心病、心力衰竭、終末期腎臟疾病最常見的危險因素之一[1]。根據2008年美國心臟協會（AHA）關于難治性高血壓的定義：凡使用3種以上的降壓藥物血壓不能達標，或者需要4種或者以上的藥物，其中一種降壓藥物為利尿劑，才能有效控制血壓[2]。不同研究報道的難治性高血壓發生率各不相同。根據已有研究報道難治性高血壓在接受治療的患者中發生率分別為14.6%、12.9%、8.4%、12.6%[3-6]。最新AHA報道難治性高血壓在接受治療的高血壓患者的發生率為8.4%～17.4%[2]。但是目前的調查存在白大衣高血壓效應、血壓測量方法欠準確、患者依從性不佳、次優選的降壓方案，均會造成假性難治性高血壓，從而高估了真實世界難治性高血壓的發生率。因此最新研究認為真性難治性高血壓在接受治療的高血壓患者中發生率估計分別為4%～5%[7]。但是這種血壓的長期不達標勢必會增加發生心血管事件的風險。
1.2 難治性高血壓結局與藥物依從性調查
有研究觀察14 684例高血壓患者，其中難治性高血壓1 870例，觀察并記錄其發生心血管事件及終末期腎疾病的發生風險。研究發現難治性高血壓患者發生冠心病、卒中、心力衰竭、終末期腎疾病、聯合的心血管疾病的風險顯著高于非難治性高血壓組[8]。有研究納入76例難治性高血壓患者，通過液相色譜分析方法分析尿液中降壓藥物及代謝產物的濃度來評估患者依從性，其研究發現在納入研究的患者中53%缺乏有效的藥物依從性[9]。目前難治性高血壓仍是當前高血壓領域的熱點話題之一，發生心血管風險較高，藥物依從性不佳。怎樣合理使得這一部分患者血壓達標，降低心血管事件尤為重要。
2 交感神經系統與高血壓
2.1 交感神經系統
交感神經系統不論在急性期還是慢性期對血壓的調節都起重要作用。通過在健康人群、高血壓患者、難治性高血壓患者間測定腎臟腎上腺素發現，在高血壓患者中，其腎臟腎上腺素分泌量較正常人增加50%；在難治性高血壓人群中，其腎臟腎上腺素分泌量更高[10]。在高血壓患者中，其肌肉交感神經活性顯著增加[11]。中樞神經系統與高血壓的調控大致可以歸納為：大腦皮質發出信號，通過下丘腦、腦干、脊髓，最后經過交感神經節到達相應的器官如心臟、血管、腎臟等[12]。這些都說明了交感神經在高血壓的發病過程起到了非常重要的作用。
2.2 腎臟交感神經
腎臟交感神經分為傳入和傳出神經，并且沿著動脈血管下分布。不僅調節腎血管張力與鈉重吸收，也能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統。大腦與腎臟之間的交感串聯在難治性高血壓機制中起重要作用。腎臟缺血或者腺甘酸增加時，會導致傳入神經興奮，經信號傳導通路至中樞神經系統，經過傳出神經作用于相應的靶器官，作用于腎臟時通過激活β1-腎上腺能受體刺激腎小球旁器釋放腎素；通過激活α1A-腎上腺能受體減少腎臟血流；通過激活α1B-腎上腺能受體增加腎臟水鹽的重吸收；傳出神經作用于心臟使得心率加快，每搏輸出量增加，心肌肥厚；傳出神經作用于血管表現為血管抵抗性增加，僵硬度增加，血管重塑，血管平滑肌肥厚[13]。腎臟交感神經來源于孤束核，通過脊髓逐漸接近腎臟。神經延腎動脈走形分布，并逐漸通過腎門進入腎臟同腎臟血液循環伴行，形成更細小的分支，在腎臟內形成網絡結構貫穿皮質及髓質區域。沿著腎動脈分布的交感神經根據具體部位不同可進一步分為近段、中段、遠端；在神經數量方面近段、中段多于遠端，背側分布少于腹側、上部、下部區域；從管腔至外膜神經分布來看，神經分布與管腔內膜的距離為1～10 mm，其分布距離遠端小于近段和中段；神經分布類型在腎動脈周圍主要以傳出神經為主[14]。充分了解及掌握腎臟交感神經作用機制、分布、類型尤為重要。
3 RDN
3.1 RDN概況
由于腎臟交感神經在高血壓的發病機制中尤為重要，腎臟交感神經切斷術也證實了可以有效降低血壓[15-16]。與交感神經切斷術相比，RDN有3個顯著的優勢：后者為微創手術；術后未發現急性系統性不良反應；康復及住院時間較短。RDN有射頻消融、超聲系統、化學技術3種方法。目前研究熱點主要集中于經皮導管腎臟交感神經射頻消融術。目前RND逐漸顯示出治療難治性高血壓的潛力。前期的非隨機試驗Symplicity HTN-1以及隨機非盲法試驗Symplicity HTN-2顯示出了明顯降低診室血壓效果[17-18]。然而后期更為嚴格的隨機、假手術對照Symplicity HTN-3研究未能達到其研究的主要療效終點[19]。但是這種藥物以外的治療方法值得我們進一步研究。
3.2 經皮導管腎臟交感神經射頻消融術（CRSD）
由美國美敦力公司生產的Symplicity電極為單電極消融系統，射頻能量以熱量的形式穿過血管壁，使腎交感傳出和傳入神經失去效應。CRSD具體操作方式為先經過股動脈插管到達腎動脈，造影排除腎動脈狹窄后予以雙側腎動脈消融，按螺旋消融方式從遠段至近段消融，包括上段、下段、腹側、背側4～6個消融點，每個消融之間的治療點間隔5 mm以達到消融目的[20]。
3.2.1 Symplicity HTN-1研究
Symplicity HTN-1是一項原理循證研究，其19個研究機構分布于澳洲、歐洲、美國。共納入153例患者，入選標準：符合AHA難治性高血壓診斷標準；年齡＞18歲。排除標準：腎小球有效濾過率（eGFR）＜45 mL/（min·1.73 m2）； 1型糖尿病；睡眠呼吸暫停或者慢性腎臟病所引起的繼發性高血壓及嚴重腎血管異常者[17]。研究6個月結果表明，應用Symplicity系統單電極消融導管進行RDN治療可使平均收縮壓及舒張壓分別降低 25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和11 mm Hg；2年的隨訪結果顯示，RDN可以是平均收縮壓及舒張壓分別降低32 mm Hg和14 mm Hg[21]。并且對完成了36個月隨訪的88例患者進行分析，發現RDN可以持續降低血壓，并且研究的安全性好[22]。
3.2.2 Symplicity HTN-2研究
Symplicity HTN2是一項24家國際多中心參與的隨機對照實驗，其缺點是缺乏盲法。研究共納入106例受試對象。入選標準：① 服用3種或以上降壓藥物；② 診室收縮壓＞160 mm Hg或者在2型糖尿病患者中收縮壓≥150 mm Hg；③ 年齡18～85歲。排除標準：① eGFR＜ 45 mL/（min·1.73 m2）；② 1型糖尿病；③ 有MRI檢查禁忌證；④ 嚴重的瓣膜疾病；⑤ 妊娠或在試驗期間計劃妊娠者；⑥ 6個月前有心肌梗死、心絞痛等心腦血管事件。試驗隨機分為RDN組及對照組，以術后6個月診室血壓作為主要有效終點。研究發現RDN組血壓較基線下降32/12 mm Hg，對照組血壓與基線無明顯差異。Symplicity HTN-2試驗的結果表明手術6個月后，RDN治療顯著降低血壓并且安全好[18]。Symplicity HTN-2隨訪36個月的結果顯示RDN可以有效持續降低血壓，并無嚴重的安全性擔憂[23]。
3.2.3 Symplicity HTN-3研究
為了克服樣本量小，缺乏盲法、動態血壓、假手術等缺點，Symplicity HTN-3試驗應運而生。在美國的90個中心共535例符合條件的患者以隨機方式分配到RDN治療組或假手術組，主要療效終點為6個月診室收縮壓，次要有效終點為動態血壓監測結果。研究發現6個月后，RDN組與假手術組診室收縮壓較基線都有明顯降低，差異有統計學意義。但兩組之間收縮壓下降差異無統計學意義。動態血壓結果和診室收縮壓結果一致。安全終點顯示RDN組與假手術組相比全因死亡、終末期腎病、栓塞事件及腎動脈或血管并發癥的復合終點發生率無差異。亞組分析提示在非黑種人、eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）、年齡≤65歲患者中可能RDN療效好于假手術組。至此出現了關于RDN治療難治性高血壓的激烈爭議，稱之為RDN的“黑色星期四”。縱觀Symplicity HTN-3未達到主要療效終點，但是研究結果未顯示安全性問題，達到了主要安全性終點；故需要更多臨床試驗或者更長的隨訪時間去證實RDN之前的研究報道[19]。
3.2.4 全球Symplicity注冊研究
全球Symplicity注冊研究擬納入5 000例接受RDN治療的高血壓患者，隨訪5年。目前發表的全球Symplicity注冊研究的相關文章，數據主要來源于998例患者。本研究是一項前瞻性、國際多中心、非盲法的試驗。入選標準：年齡＞18歲，符合RDN治療適應證。研究對象平均年齡為61歲，其中60%為男性，40%伴有糖尿病，22.3%有慢性腎臟病，10.7%有心力衰竭。基線診室收縮壓（163.5±24.0）mm Hg，動態平均平均收縮壓（151.5±17.0）mm Hg。研究發現6個月后診室血壓按所有人群進行分析，RDN后診室收縮壓較基線下降（11.6±25.3）mm Hg；RDN治療后后動態平均收縮壓下降（6.6±18.0）mm Hg。研究還發現基線血壓水平越高的患者，RDN術后血壓下降幅度越大。在嚴重高血壓組也可見明顯血壓下降。全球Symplicity注冊研究認為RDN可以顯著降低患者診室或動態平均收縮血壓，安全性良好[24]。2015年歐洲高血壓學會（ESH）年會會議發表了關于全球Symplicity注冊研究隨訪1年后的臨床數據，結果顯示所有患者與基線相比較，包括診室及動態血壓，受試者1年后血壓下降均有統計學意義；在嚴重高血壓組中發現診室收縮壓平均下降（21.5±25.6） mm Hg，動態平均收縮壓下降（11.4±17.9）mm Hg；研究中有7例心血管死亡，2例新發＞70%的腎動脈狹窄，3例新發終末期腎疾病。全球Symplicity注冊研究提示RDN術后1年可以顯著降低患者血壓，安全性好[25]。
4 Symplicity HTN-3與Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2及注冊研究之間的差異
隨者Symplicity HTN-3陰性結果的公布，RDN陷入了激烈的爭論話題之中。與之前非常完美的Symplicity HTN-1，2結果相比。支持者認為RDN原理上是有效的治療手段，出現陰性結果可能來自于試驗中的相關因素；反對者認為RDN在血壓下降方面缺乏真實的有效性，Symplicity之前的相關研究結果被高估。盡管Symplicity HTN-3較Symplicity HTN-2在試驗篩選階段加入了動態血壓，排除了白大衣高血壓；并且Symplicity HTN-3為單盲、隨機、假手術對照臨床試驗，消除了由于非盲法帶來的偏倚，包括測量、藥物治療方面的問題。但是Sympilicity 電極屬于單電極，消融難度大；缺乏足夠的證據評估消融是否成功；不同研究中RDN術者經歷存在差別；安慰劑效應、霍桑效應；種族因素均會給 Sympilicity HTN-3的研究結果帶來影響[26]。
4.1 Symplicity HTN-3出現陰性結果的背后
盡管Symplicity HTN-3是一個更為嚴格設計的，隨機、盲法、假手術對照的臨床試驗，但相比于全球Symplicity注冊研究，依然存在很大的差異。
Symplicity HTN-3失敗的原因可能有：不同研究中不同程度抗高血壓藥物治療調整；無法評估患者對藥物的依從性；施行RND術者的背景及經驗；消融點密度；消融方法及模式區別；適應人群的選擇等因素[24, 27]。
4.2 RDN操作者在不同研究中存在差異
回顧Symplicity HTN-3研究，我們發現普遍存在操作者經歷欠缺的現象。據調查Symplicity HTN-3研究中操作者施行例數≤2例者占50%，施行例數≤1例者占34%。然而在Symplicity注冊研究中，絕大多數操作者操作經歷≥10例，約50%以上的操作者操作經歷≥15次[24]。兩個研究中操作者的操作經歷存在明顯差異，這可能是二者出現較大差異的原因之一。以往直接通過腎上腺素溢出量或者微神經圖技術來直接評估交感神經活性，原理上可以評估手術的成功與否，但結果往往不準確[27]。有研究報道通過評估心率或者血壓的波動性可以反映受損的壓力感受器的敏感性，可能更加準確在反映消融術的有效性，但也需要進一步驗證。故目前尚缺乏判斷RDN成功預后的有效標準。上述兩種因素造成手術操作的不準確性，可能是Symplicity HTN-3出現陰性結果的原因。
4.3 消融點數存在差異
通過Symplicity HTN-3的后續研究中發現，當對照組和RND組按照基線進行適當匹配后，隨著消融點的增加，二者在診室血壓、心律、動態平均收縮壓出現的差異增大，這種趨勢具有統計學意義。研究還發現當消融點數量＞14個時，血壓下降變化較為明顯[28]。根據調查發現Symplicity HTN-3其消融點為（11.2±2.8）個，而全球Symplicity注冊消融點為（13.5±4.1）個[27]。這種消融點上的差異可能造成了在Symplicity HTN-3消融不充分的結果，最終帶來了陰性結果。
4.4 消融模式
復雜腎臟交感神經分布和神經分布的個體變異勢必會給手術帶來一定的難度。在Symplicity HTN-3的后續研究中發現充足數量的四象限消融或螺旋消融模式使血壓下降獲益，具體為雙側腎動脈四象限消融模式比單側四象限消融或者非四象限消融，有進一步血壓下降的趨勢。經過調查發現在Symplicity HTN-3研究中約3/4的患者未接受雙側四象限消融。這可能造成消融不充分，從而帶來了陰性結局[27-28]。對于RDN術，其核心是要將腎動脈進行360°消融，而美敦力Symplicity導管是一個單極導管，在手術過程中不能保證360°消融，導管本身可能存在一定的缺陷。或許可以通過多電極消融管，超聲波或者化學消融技術以達到充分四象限消融方法使血壓下降獲益。但是目前尚需要進一步臨床研究證實。此外在2015年ESH年會發布的相關研究也發現腎動脈遠端消融和主干消融與傳統術式以腎動脈主干均勻消融之間的差異，研究以1︰1進行分組，結果發現改良手術組其平均動態收縮壓下降（21.3±20.5）mm Hg，對照組平均動態收縮壓下降（6.2±16.4）mm Hg，二者具有統計學意義。研究認為導致Symplicity HTN-3失敗可能不是器械，而是RDN術式存在解剖學上的消融不充分，這種差異可能來自于腎臟交感神經分布的解剖學差異，即遠端腎臟交感神經向內膜匯聚[29]。目前只有充分掌握腎臟交感神經分布、規范的操作術式或者會進一步提高RDN的臨床效果。
4.5 適應人群的選擇
在Symplicity HTN-3研究亞組分析發現在非黑種人、eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）、年齡≤65歲中RDN療效好于假手術組，反映了不同人群對腎臟去神經術的反應性不同[19]。近來有研究發現在單純收縮期高血壓（ISH）患者中，RDN術后血壓下降水平低于聯合型高血壓，主要原因可能是由于ISH主要表現在老年人群，這類人群的動脈僵硬度增加，交感活性激活明顯弱于年輕患者，故RDN術后二者存在差異[30]。適宜人群的選擇尤為重要，需要進一步的臨床研究。
4.6 消融電極的差異
射頻能量以熱量的形式穿過血管壁，從而使腎交感傳出和傳入神經失去效應。射頻系統分為單電極和多電極系統。相比于單電極系統，使用多電極系統治療時間更短。從理論上講，可能消融更加充分，其次對比劑使用更少，輻射事件更少，腎毒性更低。目前現有的多電極系統包括：EnligHTNTM多電極導管、EnligHTNTM多電極導管、V2 SystemTM多電極導管、Symplicity SpyralTM多電極消融系統等。EnligHTN-1研究認為多電極消融對于難治性高血壓患者是一種安全的方法。本研究認為RDN術后患者有持續的血壓下降（目前已隨訪2年）[31]。 EnligHTN -2研究發現多電極腎臟消融在難治性高血壓患者中，能夠持續地，顯著降低診室收縮壓及動態平均收縮壓[32]。但是目前尚缺乏單電極與多電極系統，不同電極系統之間的對照研究。
5 目前關于RDN的評價
5.1 英國聯合協會的申明
英國聯合協會不建議RDN用于難治性高血壓的常規臨床實踐，并未完全否定RDN，仍然支持這一領域的研究活動；并且建議改進研究設計，未來進一步開展設計良好的隨機對照研究[27]。
5.2 其他關于RDN的評價
2015年ESH會議發布的關于RDN的系統評價，分析中納入：Symplicity HTN-2、OSLO-RDN、 Symplicity HTN-3、PRAGUE-15、DENER-HTN共 5個隨機對照試驗，共納入867例患者。分析結論：RDN組相比對照組無論在診室收縮壓、動態平均收縮壓無明顯差異。作者認為RDN不能作為難治性高血壓的常規處理[33]。
6 結語
Symplicity HTN-3研究未能達到主要療效終點。但是研究結果未顯示安全性問題。這是一項設計嚴謹、實施難度相當大的臨床研究，特別是設立了假手術組，應該相信Symplicity HTN-3的結果。但是研究尚有很多細節需要進一步完善。RDN治療難治性高血壓有一定的理論基礎。目前Symplicity HTN-3研究只代表對特定設備無效，而非RDN技術或理念的無效；目前尚缺乏有效的判定腎臟去神經術成功的臨床指標；如何選擇適應患者是目前存在的問題之一；掌握腎臟交感神經分布及嚴格控制消融技術或許可以使RDN術更上一層臺階；其次新的消融電極技術或許是RDN的出路。對于RDN只要理論上存在合理性，就不應輕言放棄。一個試驗的結果可能存在偶然性，不能予以直接否定，而是需要更多的研究去探索。所以我們應該以Symplicity HTN-3作為RDN的一個新起點，而不是RDN的終點。
高血壓是目前全球范圍內的多發病及常見病，其帶來心血管風險如卒中、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、慢性腎疾病、動脈硬化等[1]。其中難治性高血壓所致危害更為明顯。怎樣使得難治性高血壓人群血壓達標及降低其心血管風險是目前的研究熱點。這部分人群一般需要聯合使用3～4種降壓藥，由于存在依從性差，故目前藥物治療達標仍較困難[2]。難治性高血壓其機制較復雜，其中涉及到的腎交感激活，成為了目前除藥物治療以外的器械治療靶點。本文結合新近Symplicity HTN1-3相關實驗對腎動脈去神經術（RDN）作一綜述。
1 難治性高血壓
1.1 難治性高血壓的發病情況
高血壓是卒中、冠心病、心力衰竭、終末期腎臟疾病最常見的危險因素之一[1]。根據2008年美國心臟協會（AHA）關于難治性高血壓的定義：凡使用3種以上的降壓藥物血壓不能達標，或者需要4種或者以上的藥物，其中一種降壓藥物為利尿劑，才能有效控制血壓[2]。不同研究報道的難治性高血壓發生率各不相同。根據已有研究報道難治性高血壓在接受治療的患者中發生率分別為14.6%、12.9%、8.4%、12.6%[3-6]。最新AHA報道難治性高血壓在接受治療的高血壓患者的發生率為8.4%～17.4%[2]。但是目前的調查存在白大衣高血壓效應、血壓測量方法欠準確、患者依從性不佳、次優選的降壓方案，均會造成假性難治性高血壓，從而高估了真實世界難治性高血壓的發生率。因此最新研究認為真性難治性高血壓在接受治療的高血壓患者中發生率估計分別為4%～5%[7]。但是這種血壓的長期不達標勢必會增加發生心血管事件的風險。
1.2 難治性高血壓結局與藥物依從性調查
有研究觀察14 684例高血壓患者，其中難治性高血壓1 870例，觀察并記錄其發生心血管事件及終末期腎疾病的發生風險。研究發現難治性高血壓患者發生冠心病、卒中、心力衰竭、終末期腎疾病、聯合的心血管疾病的風險顯著高于非難治性高血壓組[8]。有研究納入76例難治性高血壓患者，通過液相色譜分析方法分析尿液中降壓藥物及代謝產物的濃度來評估患者依從性，其研究發現在納入研究的患者中53%缺乏有效的藥物依從性[9]。目前難治性高血壓仍是當前高血壓領域的熱點話題之一，發生心血管風險較高，藥物依從性不佳。怎樣合理使得這一部分患者血壓達標，降低心血管事件尤為重要。
2 交感神經系統與高血壓
2.1 交感神經系統
交感神經系統不論在急性期還是慢性期對血壓的調節都起重要作用。通過在健康人群、高血壓患者、難治性高血壓患者間測定腎臟腎上腺素發現，在高血壓患者中，其腎臟腎上腺素分泌量較正常人增加50%；在難治性高血壓人群中，其腎臟腎上腺素分泌量更高[10]。在高血壓患者中，其肌肉交感神經活性顯著增加[11]。中樞神經系統與高血壓的調控大致可以歸納為：大腦皮質發出信號，通過下丘腦、腦干、脊髓，最后經過交感神經節到達相應的器官如心臟、血管、腎臟等[12]。這些都說明了交感神經在高血壓的發病過程起到了非常重要的作用。
2.2 腎臟交感神經
腎臟交感神經分為傳入和傳出神經，并且沿著動脈血管下分布。不僅調節腎血管張力與鈉重吸收，也能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統。大腦與腎臟之間的交感串聯在難治性高血壓機制中起重要作用。腎臟缺血或者腺甘酸增加時，會導致傳入神經興奮，經信號傳導通路至中樞神經系統，經過傳出神經作用于相應的靶器官，作用于腎臟時通過激活β1-腎上腺能受體刺激腎小球旁器釋放腎素；通過激活α1A-腎上腺能受體減少腎臟血流；通過激活α1B-腎上腺能受體增加腎臟水鹽的重吸收；傳出神經作用于心臟使得心率加快，每搏輸出量增加，心肌肥厚；傳出神經作用于血管表現為血管抵抗性增加，僵硬度增加，血管重塑，血管平滑肌肥厚[13]。腎臟交感神經來源于孤束核，通過脊髓逐漸接近腎臟。神經延腎動脈走形分布，并逐漸通過腎門進入腎臟同腎臟血液循環伴行，形成更細小的分支，在腎臟內形成網絡結構貫穿皮質及髓質區域。沿著腎動脈分布的交感神經根據具體部位不同可進一步分為近段、中段、遠端；在神經數量方面近段、中段多于遠端，背側分布少于腹側、上部、下部區域；從管腔至外膜神經分布來看，神經分布與管腔內膜的距離為1～10 mm，其分布距離遠端小于近段和中段；神經分布類型在腎動脈周圍主要以傳出神經為主[14]。充分了解及掌握腎臟交感神經作用機制、分布、類型尤為重要。
3 RDN
3.1 RDN概況
由于腎臟交感神經在高血壓的發病機制中尤為重要，腎臟交感神經切斷術也證實了可以有效降低血壓[15-16]。與交感神經切斷術相比，RDN有3個顯著的優勢：后者為微創手術；術后未發現急性系統性不良反應；康復及住院時間較短。RDN有射頻消融、超聲系統、化學技術3種方法。目前研究熱點主要集中于經皮導管腎臟交感神經射頻消融術。目前RND逐漸顯示出治療難治性高血壓的潛力。前期的非隨機試驗Symplicity HTN-1以及隨機非盲法試驗Symplicity HTN-2顯示出了明顯降低診室血壓效果[17-18]。然而后期更為嚴格的隨機、假手術對照Symplicity HTN-3研究未能達到其研究的主要療效終點[19]。但是這種藥物以外的治療方法值得我們進一步研究。
3.2 經皮導管腎臟交感神經射頻消融術（CRSD）
由美國美敦力公司生產的Symplicity電極為單電極消融系統，射頻能量以熱量的形式穿過血管壁，使腎交感傳出和傳入神經失去效應。CRSD具體操作方式為先經過股動脈插管到達腎動脈，造影排除腎動脈狹窄后予以雙側腎動脈消融，按螺旋消融方式從遠段至近段消融，包括上段、下段、腹側、背側4～6個消融點，每個消融之間的治療點間隔5 mm以達到消融目的[20]。
3.2.1 Symplicity HTN-1研究
Symplicity HTN-1是一項原理循證研究，其19個研究機構分布于澳洲、歐洲、美國。共納入153例患者，入選標準：符合AHA難治性高血壓診斷標準；年齡＞18歲。排除標準：腎小球有效濾過率（eGFR）＜45 mL/（min·1.73 m2）； 1型糖尿病；睡眠呼吸暫停或者慢性腎臟病所引起的繼發性高血壓及嚴重腎血管異常者[17]。研究6個月結果表明，應用Symplicity系統單電極消融導管進行RDN治療可使平均收縮壓及舒張壓分別降低 25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和11 mm Hg；2年的隨訪結果顯示，RDN可以是平均收縮壓及舒張壓分別降低32 mm Hg和14 mm Hg[21]。并且對完成了36個月隨訪的88例患者進行分析，發現RDN可以持續降低血壓，并且研究的安全性好[22]。
3.2.2 Symplicity HTN-2研究
Symplicity HTN2是一項24家國際多中心參與的隨機對照實驗，其缺點是缺乏盲法。研究共納入106例受試對象。入選標準：① 服用3種或以上降壓藥物；② 診室收縮壓＞160 mm Hg或者在2型糖尿病患者中收縮壓≥150 mm Hg；③ 年齡18～85歲。排除標準：① eGFR＜ 45 mL/（min·1.73 m2）；② 1型糖尿病；③ 有MRI檢查禁忌證；④ 嚴重的瓣膜疾病；⑤ 妊娠或在試驗期間計劃妊娠者；⑥ 6個月前有心肌梗死、心絞痛等心腦血管事件。試驗隨機分為RDN組及對照組，以術后6個月診室血壓作為主要有效終點。研究發現RDN組血壓較基線下降32/12 mm Hg，對照組血壓與基線無明顯差異。Symplicity HTN-2試驗的結果表明手術6個月后，RDN治療顯著降低血壓并且安全好[18]。Symplicity HTN-2隨訪36個月的結果顯示RDN可以有效持續降低血壓，并無嚴重的安全性擔憂[23]。
3.2.3 Symplicity HTN-3研究
為了克服樣本量小，缺乏盲法、動態血壓、假手術等缺點，Symplicity HTN-3試驗應運而生。在美國的90個中心共535例符合條件的患者以隨機方式分配到RDN治療組或假手術組，主要療效終點為6個月診室收縮壓，次要有效終點為動態血壓監測結果。研究發現6個月后，RDN組與假手術組診室收縮壓較基線都有明顯降低，差異有統計學意義。但兩組之間收縮壓下降差異無統計學意義。動態血壓結果和診室收縮壓結果一致。安全終點顯示RDN組與假手術組相比全因死亡、終末期腎病、栓塞事件及腎動脈或血管并發癥的復合終點發生率無差異。亞組分析提示在非黑種人、eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）、年齡≤65歲患者中可能RDN療效好于假手術組。至此出現了關于RDN治療難治性高血壓的激烈爭議，稱之為RDN的“黑色星期四”。縱觀Symplicity HTN-3未達到主要療效終點，但是研究結果未顯示安全性問題，達到了主要安全性終點；故需要更多臨床試驗或者更長的隨訪時間去證實RDN之前的研究報道[19]。
3.2.4 全球Symplicity注冊研究
全球Symplicity注冊研究擬納入5 000例接受RDN治療的高血壓患者，隨訪5年。目前發表的全球Symplicity注冊研究的相關文章，數據主要來源于998例患者。本研究是一項前瞻性、國際多中心、非盲法的試驗。入選標準：年齡＞18歲，符合RDN治療適應證。研究對象平均年齡為61歲，其中60%為男性，40%伴有糖尿病，22.3%有慢性腎臟病，10.7%有心力衰竭。基線診室收縮壓（163.5±24.0）mm Hg，動態平均平均收縮壓（151.5±17.0）mm Hg。研究發現6個月后診室血壓按所有人群進行分析，RDN后診室收縮壓較基線下降（11.6±25.3）mm Hg；RDN治療后后動態平均收縮壓下降（6.6±18.0）mm Hg。研究還發現基線血壓水平越高的患者，RDN術后血壓下降幅度越大。在嚴重高血壓組也可見明顯血壓下降。全球Symplicity注冊研究認為RDN可以顯著降低患者診室或動態平均收縮血壓，安全性良好[24]。2015年歐洲高血壓學會（ESH）年會會議發表了關于全球Symplicity注冊研究隨訪1年后的臨床數據，結果顯示所有患者與基線相比較，包括診室及動態血壓，受試者1年后血壓下降均有統計學意義；在嚴重高血壓組中發現診室收縮壓平均下降（21.5±25.6） mm Hg，動態平均收縮壓下降（11.4±17.9）mm Hg；研究中有7例心血管死亡，2例新發＞70%的腎動脈狹窄，3例新發終末期腎疾病。全球Symplicity注冊研究提示RDN術后1年可以顯著降低患者血壓，安全性好[25]。
4 Symplicity HTN-3與Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2及注冊研究之間的差異
隨者Symplicity HTN-3陰性結果的公布，RDN陷入了激烈的爭論話題之中。與之前非常完美的Symplicity HTN-1，2結果相比。支持者認為RDN原理上是有效的治療手段，出現陰性結果可能來自于試驗中的相關因素；反對者認為RDN在血壓下降方面缺乏真實的有效性，Symplicity之前的相關研究結果被高估。盡管Symplicity HTN-3較Symplicity HTN-2在試驗篩選階段加入了動態血壓，排除了白大衣高血壓；并且Symplicity HTN-3為單盲、隨機、假手術對照臨床試驗，消除了由于非盲法帶來的偏倚，包括測量、藥物治療方面的問題。但是Sympilicity 電極屬于單電極，消融難度大；缺乏足夠的證據評估消融是否成功；不同研究中RDN術者經歷存在差別；安慰劑效應、霍桑效應；種族因素均會給 Sympilicity HTN-3的研究結果帶來影響[26]。
4.1 Symplicity HTN-3出現陰性結果的背后
盡管Symplicity HTN-3是一個更為嚴格設計的，隨機、盲法、假手術對照的臨床試驗，但相比于全球Symplicity注冊研究，依然存在很大的差異。
Symplicity HTN-3失敗的原因可能有：不同研究中不同程度抗高血壓藥物治療調整；無法評估患者對藥物的依從性；施行RND術者的背景及經驗；消融點密度；消融方法及模式區別；適應人群的選擇等因素[24, 27]。
4.2 RDN操作者在不同研究中存在差異
回顧Symplicity HTN-3研究，我們發現普遍存在操作者經歷欠缺的現象。據調查Symplicity HTN-3研究中操作者施行例數≤2例者占50%，施行例數≤1例者占34%。然而在Symplicity注冊研究中，絕大多數操作者操作經歷≥10例，約50%以上的操作者操作經歷≥15次[24]。兩個研究中操作者的操作經歷存在明顯差異，這可能是二者出現較大差異的原因之一。以往直接通過腎上腺素溢出量或者微神經圖技術來直接評估交感神經活性，原理上可以評估手術的成功與否，但結果往往不準確[27]。有研究報道通過評估心率或者血壓的波動性可以反映受損的壓力感受器的敏感性，可能更加準確在反映消融術的有效性，但也需要進一步驗證。故目前尚缺乏判斷RDN成功預后的有效標準。上述兩種因素造成手術操作的不準確性，可能是Symplicity HTN-3出現陰性結果的原因。
4.3 消融點數存在差異
通過Symplicity HTN-3的后續研究中發現，當對照組和RND組按照基線進行適當匹配后，隨著消融點的增加，二者在診室血壓、心律、動態平均收縮壓出現的差異增大，這種趨勢具有統計學意義。研究還發現當消融點數量＞14個時，血壓下降變化較為明顯[28]。根據調查發現Symplicity HTN-3其消融點為（11.2±2.8）個，而全球Symplicity注冊消融點為（13.5±4.1）個[27]。這種消融點上的差異可能造成了在Symplicity HTN-3消融不充分的結果，最終帶來了陰性結果。
4.4 消融模式
復雜腎臟交感神經分布和神經分布的個體變異勢必會給手術帶來一定的難度。在Symplicity HTN-3的后續研究中發現充足數量的四象限消融或螺旋消融模式使血壓下降獲益，具體為雙側腎動脈四象限消融模式比單側四象限消融或者非四象限消融，有進一步血壓下降的趨勢。經過調查發現在Symplicity HTN-3研究中約3/4的患者未接受雙側四象限消融。這可能造成消融不充分，從而帶來了陰性結局[27-28]。對于RDN術，其核心是要將腎動脈進行360°消融，而美敦力Symplicity導管是一個單極導管，在手術過程中不能保證360°消融，導管本身可能存在一定的缺陷。或許可以通過多電極消融管，超聲波或者化學消融技術以達到充分四象限消融方法使血壓下降獲益。但是目前尚需要進一步臨床研究證實。此外在2015年ESH年會發布的相關研究也發現腎動脈遠端消融和主干消融與傳統術式以腎動脈主干均勻消融之間的差異，研究以1︰1進行分組，結果發現改良手術組其平均動態收縮壓下降（21.3±20.5）mm Hg，對照組平均動態收縮壓下降（6.2±16.4）mm Hg，二者具有統計學意義。研究認為導致Symplicity HTN-3失敗可能不是器械，而是RDN術式存在解剖學上的消融不充分，這種差異可能來自于腎臟交感神經分布的解剖學差異，即遠端腎臟交感神經向內膜匯聚[29]。目前只有充分掌握腎臟交感神經分布、規范的操作術式或者會進一步提高RDN的臨床效果。
4.5 適應人群的選擇
在Symplicity HTN-3研究亞組分析發現在非黑種人、eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）、年齡≤65歲中RDN療效好于假手術組，反映了不同人群對腎臟去神經術的反應性不同[19]。近來有研究發現在單純收縮期高血壓（ISH）患者中，RDN術后血壓下降水平低于聯合型高血壓，主要原因可能是由于ISH主要表現在老年人群，這類人群的動脈僵硬度增加，交感活性激活明顯弱于年輕患者，故RDN術后二者存在差異[30]。適宜人群的選擇尤為重要，需要進一步的臨床研究。
4.6 消融電極的差異
射頻能量以熱量的形式穿過血管壁，從而使腎交感傳出和傳入神經失去效應。射頻系統分為單電極和多電極系統。相比于單電極系統，使用多電極系統治療時間更短。從理論上講，可能消融更加充分，其次對比劑使用更少，輻射事件更少，腎毒性更低。目前現有的多電極系統包括：EnligHTNTM多電極導管、EnligHTNTM多電極導管、V2 SystemTM多電極導管、Symplicity SpyralTM多電極消融系統等。EnligHTN-1研究認為多電極消融對于難治性高血壓患者是一種安全的方法。本研究認為RDN術后患者有持續的血壓下降（目前已隨訪2年）[31]。 EnligHTN -2研究發現多電極腎臟消融在難治性高血壓患者中，能夠持續地，顯著降低診室收縮壓及動態平均收縮壓[32]。但是目前尚缺乏單電極與多電極系統，不同電極系統之間的對照研究。
5 目前關于RDN的評價
5.1 英國聯合協會的申明
英國聯合協會不建議RDN用于難治性高血壓的常規臨床實踐，并未完全否定RDN，仍然支持這一領域的研究活動；并且建議改進研究設計，未來進一步開展設計良好的隨機對照研究[27]。
5.2 其他關于RDN的評價
2015年ESH會議發布的關于RDN的系統評價，分析中納入：Symplicity HTN-2、OSLO-RDN、 Symplicity HTN-3、PRAGUE-15、DENER-HTN共 5個隨機對照試驗，共納入867例患者。分析結論：RDN組相比對照組無論在診室收縮壓、動態平均收縮壓無明顯差異。作者認為RDN不能作為難治性高血壓的常規處理[33]。
6 結語
Symplicity HTN-3研究未能達到主要療效終點。但是研究結果未顯示安全性問題。這是一項設計嚴謹、實施難度相當大的臨床研究，特別是設立了假手術組，應該相信Symplicity HTN-3的結果。但是研究尚有很多細節需要進一步完善。RDN治療難治性高血壓有一定的理論基礎。目前Symplicity HTN-3研究只代表對特定設備無效，而非RDN技術或理念的無效；目前尚缺乏有效的判定腎臟去神經術成功的臨床指標；如何選擇適應患者是目前存在的問題之一；掌握腎臟交感神經分布及嚴格控制消融技術或許可以使RDN術更上一層臺階；其次新的消融電極技術或許是RDN的出路。對于RDN只要理論上存在合理性，就不應輕言放棄。一個試驗的結果可能存在偶然性，不能予以直接否定，而是需要更多的研究去探索。所以我們應該以Symplicity HTN-3作為RDN的一個新起點，而不是RDN的終點。