支氣管哮喘常伴發抑郁，二者可能存在重疊的發病機制。免疫炎癥功能紊亂是學者傾向的一種機制，此紊亂為相應效應細胞生理學發生改變所致。其中，凋亡作為細胞重要的生理過程，其異常表現在疾病發生發展中可能發揮重要作用。現就細胞凋亡在哮喘伴抑郁發病機制中的作用進行綜述。
引用本文： 楊茵茵, 朱敏, 姬郁林. 細胞凋亡在哮喘伴抑郁發病中作用的探討. 華西醫學, 2015, 30(5): 950-953. doi: 10.7507/1002-0179.20150272 復制
支氣管哮喘（哮喘）是以氣道慢性炎癥、氣道高反應性、氣道狹窄為特征的綜合征。抑郁則以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。據世界衛生組織預測，截止到2020年抑郁的消耗將躍升為全球疾病總負擔第2位[1]。近年來人們發現哮喘常伴隨抑郁發生，影響疾病控制與生活質量。作為難治性哮喘的一種，哮喘伴抑郁這一特殊疾病表型日益受到重視。一項全球范圍涉及57個國家、245 727名參與者的流行病學調查研究顯示，哮喘患者發生抑郁的危險度是非哮喘患者的2.37倍[2]。人們曾這樣解釋這一現象：哮喘屬于慢性疾病的一種，長期患病的壓力導致了抑郁發生。然而哮喘與抑郁常同時發病，并無明顯的時間順序，目前，這一領域的研究者更傾向于認為二者存在重疊的發病機制[3]。目前對此疾病的發病機制知之甚少，學者猜測可能涉及多系統的病理生理改變，如免疫功能、自主神經功能等。免疫炎癥功能紊亂為其效應細胞生理學發生改變所致，其中，凋亡作為細胞重要的生理過程，其異常表現在疾病發生發展中可能發揮重要作用。現就細胞凋亡在哮喘伴抑郁發病機制中的作用進行綜述。
1 凋亡概述
1972年，病理學家Kerr等[4]提出細胞凋亡這一概念。作為正常生理過程的一部分，細胞凋亡與有絲分裂相互平衡，維持機體的細胞數量，故又名細胞程序性死亡。細胞凋亡形態學變化主要為染色質濃縮邊集分塊，細胞質濃縮，線粒體增大，細胞膜空泡化，與內質網融合出芽，形成含細胞質、細胞器及細胞核碎片的凋亡小體，經周圍細胞吞噬。
凋亡蛋白酶為天冬氨酸特異性半胱氨酸依賴性蛋白酶（caspase），它可使細胞核裂解、DNA片段化、細胞骨架蛋白水解，形成凋亡小體[5]，參與決定細胞凋亡的形態改變和生物化學變化。
細胞凋亡過程可分為啟動階段和效應階段。啟動階段又分為2個途徑：膜受體途徑和線粒體途徑。膜受體途徑為通過細胞外信號與細胞表面的死亡受體如Fas[6]和腫瘤壞死因子（TNF）受體家族結合，引發caspase級聯反應[7]；線粒體途徑為細胞接受內部或外部刺激，通過刺激Bcl-2家族促凋亡成員（如Bax、Bad）的表達，減少抑凋亡成員（如Bcl-2、Bcl-x、Mcl-1）的表達，引起caspase級聯反應[8]。效應caspase通過蛋白質水解酶激活下游的目標蛋白，參與細胞膜和細胞骨架的分解過程，抑制DNA的修復，干擾mRNA剪切，促進細胞形成凋亡小體[9]。
2 T淋巴細胞凋亡在哮喘伴抑郁中的作用
T淋巴細胞在免疫反應中扮演著重要角色，其分化、增殖、凋亡等生理活動將影響免疫功能。活化誘導細胞死亡是T淋巴細胞在其T細胞抗原受體激活后發生凋亡的主要形式[10]。活化誘導細胞死亡由Fas受體及其配體（Fas-FasL）介導信號通路[11]。白細胞介素（IL）-4可使T淋巴細胞Fas受體mRNA表達呈劑量依賴性下調而延遲凋亡，IL-2、干擾素-γ、轉化生長因子-β可通過上調Fas mRNA，降低Fas相關死亡域樣白細胞介素-1β轉換酶抑制蛋白，即caspase-8酶，促進T淋巴細胞凋亡[12-14]。T淋巴細胞凋亡也可由線粒體途徑誘導，且此途徑對減弱激活的免疫反應至關重要。
哮喘患者過敏原暴露后，盡管外周血淋巴細胞凋亡水平無明顯改變，肺泡組織中IL-4水平升高，IL-2水平降低，T淋巴細胞Bcl-2蛋白表達量增加，細胞對凋亡信號遲鈍，細胞效能和產物相對增加[15]。T細胞不僅可以通過激活B細胞、釋放細胞因子（如IL-4、IL-13）促進免疫球蛋白E的分泌，介導Ⅰ型超敏反應，引起氣道收縮、上皮細胞受損[16]，促進杯狀細胞化生增殖，增加氣道黏液的產生[17]，而且可以募集炎癥細胞，如嗜酸性細胞、肥大細胞等，致局部介導氣道炎癥反應、氣道高反應性及氣道重塑。所謂氣道重塑，即氣道受損、上皮細胞凋亡后過度修復的結果，T淋巴細胞及嗜酸性粒細胞可通過分泌干擾素-γ和TNF-α等細胞因子使上皮細胞Bax/Bcl-2比例增高，致上皮細胞異常凋亡而發生氣道重塑[18-19]。糖皮質激素可誘導T淋巴細胞凋亡，調節免疫炎癥反應而控制哮喘癥狀[20]。
抑郁已被認為是一種心理神經炎癥免疫功能紊亂的疾病[21]，大量文獻報道，抑郁患者免疫細胞受損，細胞因子卻不平衡地增多[22-23]。外周免疫系統激活可誘導中樞炎癥的發生[24]，外周血中的細胞因子可以透過血腦屏障[25]而刺激中樞神經系統的神經纖維，促膠質細胞激活而分泌細胞因子，異常吞噬神經元[26]，導致免疫紊亂、中樞局部炎癥、神經退化的發生。抑郁患者外周血淋巴細胞核固縮，空泡形成，Fas受體和Bax表達量增加，凋亡水平上調，CD3+、CD4+、CD16+淋巴細胞數量降低[27-29]，細胞、體液免疫功能相應降低，免疫系統對神經系統的保護作用減弱。CD4+、CD25+調節性T細胞通過表達CD25（IL-2受體α亞基）和Foxp3（一種叉頭轉錄因子）而調節機體免疫自穩。抑郁患者調節性T細胞凋亡增加，數目減少[30]，其縮短T淋巴細胞周期、削弱膠質細胞反應及抗神經老化的作用均減弱[31]，導致前炎癥因子（IL-6和TNF-α），輔助性T淋巴細胞（Th）1細胞因子（IL-2和干擾素-γ），Th2細胞因子（IL-4）和Th17細胞因子（IL-17A）升高，海馬區5-羥色胺水平降低，5-羥色胺降低又參與抑郁的發生，如此循環，導致免疫失衡，疾病發展[26]。
研究報道，哮喘伴抑郁患者外周血及誘導痰中前炎癥因子水平較單純哮喘、單純抑郁和正常人水平均顯著升高，其抗炎因子和糖皮質激素水平則最低[32]。提示哮喘伴抑郁患者體內促炎癥因子與抑炎癥因子間的穩態被打破，糖皮質激素失去對炎癥的控制作用導致免疫功能失衡，而出現炎癥放大化。
T細胞凋亡水平異常可能參與其中的機制。哮喘與抑郁均為免疫紊亂的慢性疾病，參與調節細胞凋亡的細胞因子均有所升高[22-23, 33-34]，且慢性疾病的長期刺激可使下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，體內的糖皮質激素水平異常，導致T細胞凋亡水平降低導致細胞積聚，產生更多的炎癥因子，過度免疫，使炎癥慢性化，形成惡性循環，而造成氣道炎癥、氣道高反應、氣道重塑及中樞炎癥等免疫調節功能受損[35]。
3 局部細胞凋亡在哮喘伴抑郁中的作用
哮喘伴抑郁的病理生理機制既有全身免疫炎癥細胞的改變，在局部也存在特殊功能細胞生理改變，導致局部免疫炎癥反應紊亂。
嗜酸性粒細胞是哮喘患者肺中主要參與炎癥反應的細胞[36]，其在IL-4、IL-5的趨化下從血液募集至局部炎癥部位，通過分泌主要堿性蛋白、嗜酸性過氧化物酶、嗜酸性陽性蛋白造成組織損傷、氣道高反應性，釋放相關介質（如白三烯、血小板活化因子、轉化生長因子-β）介導氣管收縮、氣道重塑[37]。發揮效應后的嗜酸性粒細胞無法再返回血液或遷移到其他部位，唯有等待凋亡后被吞噬[38]。研究發現哮喘患者氣道嗜酸性粒細胞的Bcl-2表達量增加，凋亡障礙，局部炎癥部位嗜酸性粒細胞過多聚集，導致免疫功能紊亂，氣道炎癥加重[39-40]，糖皮質激素可逆轉這一過程[41-42]。IL-3、IL-5、粒細胞集落刺激因子等細胞因子可通過拮抗Fas配體介導的凋亡途徑延長酸粒細胞壽命[43]，且上述細胞因子在哮喘患者氣道中均高表達[44]。糖皮質激素也可誘導嗜嗜酸性粒細胞的凋亡及清除，體內糖皮質激素水平異常導致嗜酸性粒細胞凋亡失衡，炎癥放大，免疫紊亂[45]。
大腦海馬與學習、記憶、情緒整合、內分泌等重要功能有關，其中海馬可通過影響情緒調節部位額葉皮質、杏仁核等部位參與情緒調節。抑郁患者大腦海馬體積縮小[46]，與海馬細胞過度凋亡有關。免疫功能紊亂后大劑量的糖皮質激素，過度激活的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）可以通過改變細胞凋亡相關基因，如CDKN1A、FKBP5等，表達量而增加Ca2+離子流動或氧化應激上調細胞凋亡水平。海馬部位細胞有大量糖皮質激素受體，參與HPA軸的負反饋。細胞大量凋亡則減弱了對HPA軸的負調控，導致大腦糖皮質激素水平升高，進一步導致細胞凋亡，神經元丟失，組織萎縮，功能退化，免疫紊亂[47-48]。凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）通過與細胞色素C及前caspase-9結合而形成凋亡體，介導細胞的自我催化。抑郁相關的Apaf-1等位基因具有凋亡功能獲得性突變，提示凋亡水平增加在大腦海馬萎縮中發揮一定作用[49]。
哮喘伴抑郁患者HPA軸功能異常，使體內糖皮質激素異常，導致各器官效應細胞的細胞凋亡水平異常，細胞相應功能紊亂而導致病理表現。T細胞、嗜酸性粒細胞凋亡水平降低，細胞功能相對增強，釋放更多的炎癥因子使炎癥放大化，免疫功能紊亂，破壞組織、器官、細胞的功能而出現哮喘癥狀。機體為了控制炎癥，激活HPA軸，過度激活的內分泌軸可使糖皮質激素水平陡然升高，導致細胞（如海馬細胞）過度凋亡，器官功能受損，出現抑郁等癥狀。如此反復循環，機體內分泌免疫調節功能完全失調而出現慢性氣道炎癥和中樞神經系統炎癥[50]。
4 結語
哮喘伴抑郁作為一種疾病表型，具有高發性、復雜性和異質性。對其發病機制的探索，是一個從局部至全身、從臨床至基礎的復雜過程。免疫功能紊亂在疾病發生中的作用已得到初步肯定，而肺組織局部免疫及炎癥細胞凋亡減弱與全身免疫功能受損相作用，是研究哮喘伴抑郁發生機制的重要線索。未來可通過對哮喘伴抑郁免疫相關細胞凋亡水平等細胞生理變化及其調控機制的研究，幫助人們認識該疾病，為臨床針對其特定病理生理變化而制定治療方案提供有力支撐。
支氣管哮喘（哮喘）是以氣道慢性炎癥、氣道高反應性、氣道狹窄為特征的綜合征。抑郁則以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。據世界衛生組織預測，截止到2020年抑郁的消耗將躍升為全球疾病總負擔第2位[1]。近年來人們發現哮喘常伴隨抑郁發生，影響疾病控制與生活質量。作為難治性哮喘的一種，哮喘伴抑郁這一特殊疾病表型日益受到重視。一項全球范圍涉及57個國家、245 727名參與者的流行病學調查研究顯示，哮喘患者發生抑郁的危險度是非哮喘患者的2.37倍[2]。人們曾這樣解釋這一現象：哮喘屬于慢性疾病的一種，長期患病的壓力導致了抑郁發生。然而哮喘與抑郁常同時發病，并無明顯的時間順序，目前，這一領域的研究者更傾向于認為二者存在重疊的發病機制[3]。目前對此疾病的發病機制知之甚少，學者猜測可能涉及多系統的病理生理改變，如免疫功能、自主神經功能等。免疫炎癥功能紊亂為其效應細胞生理學發生改變所致，其中，凋亡作為細胞重要的生理過程，其異常表現在疾病發生發展中可能發揮重要作用。現就細胞凋亡在哮喘伴抑郁發病機制中的作用進行綜述。
1 凋亡概述
1972年，病理學家Kerr等[4]提出細胞凋亡這一概念。作為正常生理過程的一部分，細胞凋亡與有絲分裂相互平衡，維持機體的細胞數量，故又名細胞程序性死亡。細胞凋亡形態學變化主要為染色質濃縮邊集分塊，細胞質濃縮，線粒體增大，細胞膜空泡化，與內質網融合出芽，形成含細胞質、細胞器及細胞核碎片的凋亡小體，經周圍細胞吞噬。
凋亡蛋白酶為天冬氨酸特異性半胱氨酸依賴性蛋白酶（caspase），它可使細胞核裂解、DNA片段化、細胞骨架蛋白水解，形成凋亡小體[5]，參與決定細胞凋亡的形態改變和生物化學變化。
細胞凋亡過程可分為啟動階段和效應階段。啟動階段又分為2個途徑：膜受體途徑和線粒體途徑。膜受體途徑為通過細胞外信號與細胞表面的死亡受體如Fas[6]和腫瘤壞死因子（TNF）受體家族結合，引發caspase級聯反應[7]；線粒體途徑為細胞接受內部或外部刺激，通過刺激Bcl-2家族促凋亡成員（如Bax、Bad）的表達，減少抑凋亡成員（如Bcl-2、Bcl-x、Mcl-1）的表達，引起caspase級聯反應[8]。效應caspase通過蛋白質水解酶激活下游的目標蛋白，參與細胞膜和細胞骨架的分解過程，抑制DNA的修復，干擾mRNA剪切，促進細胞形成凋亡小體[9]。
2 T淋巴細胞凋亡在哮喘伴抑郁中的作用
T淋巴細胞在免疫反應中扮演著重要角色，其分化、增殖、凋亡等生理活動將影響免疫功能。活化誘導細胞死亡是T淋巴細胞在其T細胞抗原受體激活后發生凋亡的主要形式[10]。活化誘導細胞死亡由Fas受體及其配體（Fas-FasL）介導信號通路[11]。白細胞介素（IL）-4可使T淋巴細胞Fas受體mRNA表達呈劑量依賴性下調而延遲凋亡，IL-2、干擾素-γ、轉化生長因子-β可通過上調Fas mRNA，降低Fas相關死亡域樣白細胞介素-1β轉換酶抑制蛋白，即caspase-8酶，促進T淋巴細胞凋亡[12-14]。T淋巴細胞凋亡也可由線粒體途徑誘導，且此途徑對減弱激活的免疫反應至關重要。
哮喘患者過敏原暴露后，盡管外周血淋巴細胞凋亡水平無明顯改變，肺泡組織中IL-4水平升高，IL-2水平降低，T淋巴細胞Bcl-2蛋白表達量增加，細胞對凋亡信號遲鈍，細胞效能和產物相對增加[15]。T細胞不僅可以通過激活B細胞、釋放細胞因子（如IL-4、IL-13）促進免疫球蛋白E的分泌，介導Ⅰ型超敏反應，引起氣道收縮、上皮細胞受損[16]，促進杯狀細胞化生增殖，增加氣道黏液的產生[17]，而且可以募集炎癥細胞，如嗜酸性細胞、肥大細胞等，致局部介導氣道炎癥反應、氣道高反應性及氣道重塑。所謂氣道重塑，即氣道受損、上皮細胞凋亡后過度修復的結果，T淋巴細胞及嗜酸性粒細胞可通過分泌干擾素-γ和TNF-α等細胞因子使上皮細胞Bax/Bcl-2比例增高，致上皮細胞異常凋亡而發生氣道重塑[18-19]。糖皮質激素可誘導T淋巴細胞凋亡，調節免疫炎癥反應而控制哮喘癥狀[20]。
抑郁已被認為是一種心理神經炎癥免疫功能紊亂的疾病[21]，大量文獻報道，抑郁患者免疫細胞受損，細胞因子卻不平衡地增多[22-23]。外周免疫系統激活可誘導中樞炎癥的發生[24]，外周血中的細胞因子可以透過血腦屏障[25]而刺激中樞神經系統的神經纖維，促膠質細胞激活而分泌細胞因子，異常吞噬神經元[26]，導致免疫紊亂、中樞局部炎癥、神經退化的發生。抑郁患者外周血淋巴細胞核固縮，空泡形成，Fas受體和Bax表達量增加，凋亡水平上調，CD3+、CD4+、CD16+淋巴細胞數量降低[27-29]，細胞、體液免疫功能相應降低，免疫系統對神經系統的保護作用減弱。CD4+、CD25+調節性T細胞通過表達CD25（IL-2受體α亞基）和Foxp3（一種叉頭轉錄因子）而調節機體免疫自穩。抑郁患者調節性T細胞凋亡增加，數目減少[30]，其縮短T淋巴細胞周期、削弱膠質細胞反應及抗神經老化的作用均減弱[31]，導致前炎癥因子（IL-6和TNF-α），輔助性T淋巴細胞（Th）1細胞因子（IL-2和干擾素-γ），Th2細胞因子（IL-4）和Th17細胞因子（IL-17A）升高，海馬區5-羥色胺水平降低，5-羥色胺降低又參與抑郁的發生，如此循環，導致免疫失衡，疾病發展[26]。
研究報道，哮喘伴抑郁患者外周血及誘導痰中前炎癥因子水平較單純哮喘、單純抑郁和正常人水平均顯著升高，其抗炎因子和糖皮質激素水平則最低[32]。提示哮喘伴抑郁患者體內促炎癥因子與抑炎癥因子間的穩態被打破，糖皮質激素失去對炎癥的控制作用導致免疫功能失衡，而出現炎癥放大化。
T細胞凋亡水平異常可能參與其中的機制。哮喘與抑郁均為免疫紊亂的慢性疾病，參與調節細胞凋亡的細胞因子均有所升高[22-23, 33-34]，且慢性疾病的長期刺激可使下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，體內的糖皮質激素水平異常，導致T細胞凋亡水平降低導致細胞積聚，產生更多的炎癥因子，過度免疫，使炎癥慢性化，形成惡性循環，而造成氣道炎癥、氣道高反應、氣道重塑及中樞炎癥等免疫調節功能受損[35]。
3 局部細胞凋亡在哮喘伴抑郁中的作用
哮喘伴抑郁的病理生理機制既有全身免疫炎癥細胞的改變，在局部也存在特殊功能細胞生理改變，導致局部免疫炎癥反應紊亂。
嗜酸性粒細胞是哮喘患者肺中主要參與炎癥反應的細胞[36]，其在IL-4、IL-5的趨化下從血液募集至局部炎癥部位，通過分泌主要堿性蛋白、嗜酸性過氧化物酶、嗜酸性陽性蛋白造成組織損傷、氣道高反應性，釋放相關介質（如白三烯、血小板活化因子、轉化生長因子-β）介導氣管收縮、氣道重塑[37]。發揮效應后的嗜酸性粒細胞無法再返回血液或遷移到其他部位，唯有等待凋亡后被吞噬[38]。研究發現哮喘患者氣道嗜酸性粒細胞的Bcl-2表達量增加，凋亡障礙，局部炎癥部位嗜酸性粒細胞過多聚集，導致免疫功能紊亂，氣道炎癥加重[39-40]，糖皮質激素可逆轉這一過程[41-42]。IL-3、IL-5、粒細胞集落刺激因子等細胞因子可通過拮抗Fas配體介導的凋亡途徑延長酸粒細胞壽命[43]，且上述細胞因子在哮喘患者氣道中均高表達[44]。糖皮質激素也可誘導嗜嗜酸性粒細胞的凋亡及清除，體內糖皮質激素水平異常導致嗜酸性粒細胞凋亡失衡，炎癥放大，免疫紊亂[45]。
大腦海馬與學習、記憶、情緒整合、內分泌等重要功能有關，其中海馬可通過影響情緒調節部位額葉皮質、杏仁核等部位參與情緒調節。抑郁患者大腦海馬體積縮小[46]，與海馬細胞過度凋亡有關。免疫功能紊亂后大劑量的糖皮質激素，過度激活的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）可以通過改變細胞凋亡相關基因，如CDKN1A、FKBP5等，表達量而增加Ca2+離子流動或氧化應激上調細胞凋亡水平。海馬部位細胞有大量糖皮質激素受體，參與HPA軸的負反饋。細胞大量凋亡則減弱了對HPA軸的負調控，導致大腦糖皮質激素水平升高，進一步導致細胞凋亡，神經元丟失，組織萎縮，功能退化，免疫紊亂[47-48]。凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）通過與細胞色素C及前caspase-9結合而形成凋亡體，介導細胞的自我催化。抑郁相關的Apaf-1等位基因具有凋亡功能獲得性突變，提示凋亡水平增加在大腦海馬萎縮中發揮一定作用[49]。
哮喘伴抑郁患者HPA軸功能異常，使體內糖皮質激素異常，導致各器官效應細胞的細胞凋亡水平異常，細胞相應功能紊亂而導致病理表現。T細胞、嗜酸性粒細胞凋亡水平降低，細胞功能相對增強，釋放更多的炎癥因子使炎癥放大化，免疫功能紊亂，破壞組織、器官、細胞的功能而出現哮喘癥狀。機體為了控制炎癥，激活HPA軸，過度激活的內分泌軸可使糖皮質激素水平陡然升高，導致細胞（如海馬細胞）過度凋亡，器官功能受損，出現抑郁等癥狀。如此反復循環，機體內分泌免疫調節功能完全失調而出現慢性氣道炎癥和中樞神經系統炎癥[50]。
4 結語
哮喘伴抑郁作為一種疾病表型，具有高發性、復雜性和異質性。對其發病機制的探索，是一個從局部至全身、從臨床至基礎的復雜過程。免疫功能紊亂在疾病發生中的作用已得到初步肯定，而肺組織局部免疫及炎癥細胞凋亡減弱與全身免疫功能受損相作用，是研究哮喘伴抑郁發生機制的重要線索。未來可通過對哮喘伴抑郁免疫相關細胞凋亡水平等細胞生理變化及其調控機制的研究，幫助人們認識該疾病，為臨床針對其特定病理生理變化而制定治療方案提供有力支撐。