引用本文： 周仲偉, 鄒俊. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并肺栓塞的臨床特點分析. 華西醫學, 2014, 29(10): 1801-1804. doi: 10.7507/1002-0179.20140548 復制
肺血栓栓塞癥（PTE）是指自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支引起的疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床表現和病理生理特征，已成為我國常見心血管疾病[1, 2]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣（OSAH）的特點是睡眠期間反復出現的上氣道塌陷和阻塞，這些阻塞事件與反復出現的低氧血癥及睡眠中的微覺醒有關。伴有日間癥狀的OSAH就是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS），后者可導致慢性間歇低氧和繼發性紅細胞增多癥[3-5]。有研究報道OSAHS和PTE均可引起低氧血癥及肺動脈高壓，且OSAHS可能是PTE發生的高危因素[5-7]。然而，目前尚不清楚合并OSAHS是否會導致PTE患者出現更加嚴重的低氧血癥及其他合并癥，以及是否需要調整患者的治療策略。本研究以未合并OSHAS的PTE患者為對照，對合并OAHAS的PTE患者的臨床特征進行了回顧性分析，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
以2002年1月－2010年12月期間在四川省人民醫院呼吸內科住院治療的448例伴或不伴OSAHS的PTE患者為研究對象。OSAHS和PTE的診斷采用中華醫學會呼吸病學分會的診斷標準。在本研究中，患者存在以下任何一種并發癥者則被排除：① 慢性阻塞性肺疾病；② 間質性肺炎；③ 感染性疾病；④ 嚴重的肝腎疾病；⑤ 除肺源性心臟病以外的其他類型心臟病；⑥ 各種嚴重心律失常及心力衰竭。本研究最終納入病史資料和相關實驗室檢測結果均詳細的PTE患者36例，其中16例合并OSAHS。
1.2 方法
本研究為回顧性對照研究。通過利用預先設計好的信息采集表收集患者的一般人口學數據（包括年齡、性別、體質量指數、吸煙指數和是否合并高血壓等）、臨床指標[包括靜息時未吸氧時的動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、肺動脈收縮壓、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、夜間最低脈搏氧飽和度（LSpO2）、肺栓塞累及肺段數量、是否合并下肢深靜脈血栓形成（DVT）等]以及相關治療措施等。在本研究中，肺動脈收縮壓利用心臟彩色多普勒超聲檢測，并以＞40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）定義為肺動脈高壓；所有研究均接受多導睡眠監測系統監測整夜睡眠；吸煙指數為每天吸煙支數和吸煙年數的乘積。
通過比較合并和不合并OSAHS的PTE患者在一般臨床資料、動脈血氣分析結果、肺動脈收縮壓、肺栓塞累及肺段數量、是否合并DVT以及臨床治療措施等方面的差別，進而揭示OSAHS對PTE患者病情嚴重程度和干預措施的影響。
1.3 統計學方法
所有數據處理均采用SPSS 16.0統計軟件進行。定量變量以均數 ± 標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組患者治療前后的比較采用配對t檢驗；分類變量以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組臨床特征
所有患者PTE均通過胸部CT肺動脈造影診斷。共有16例患者合并OSAHS，其中男10例，女6例，年齡（53.4 ± 12.1）歲，體質量指數（29.3 ± 2.2） kg/m2。上述16例合并OSAHS患者均存在吸煙史，吸煙指數為150 ± 24；8例合并高血壓，5例存在DVT。在合并OSAHS患者中，栓塞好發部位為雙肺下葉背段及各基底段。
合并或不合并OSAHS的PTE患者的男女性別構成差異無統計學意義（P＞0.05）。相對于單純的PTE患者，合并OSAHS的住院PTE患者年齡相對較輕（P＜0.05），但體質量指數和吸煙指數均明顯增高（P＜0.05）。在靜息時未吸氧情況下，本組所有患者均存在低氧血癥，但合并OSAHS的PTE患者PaO2明顯低于未合并OSAHS的PTE患者（P＜0.05）；兩組患者PaCO2均＜40 mm Hg，但＞35 mm Hg，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者栓塞累及肺段數量相比，合并OSAHS的PTE組累及肺段多于未合并OSAHS組（P＜0.05）。但兩組患者在合并高血壓、肺動脈高壓和DVT方面差別均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
合并或不合并OSAHS的PTE患者臨床特征比較
2.2 兩組治療情況
在本研究中，合并或不合并OSAHS的PTE患者均采用低分子肝素鈉序貫華法林鈉長期抗凝治療。此外，在合并OSAHS的患者中，75%（12/16）的患者進行無創正壓通氣（CPAP）治療，并于治療3個月后再次行多導睡眠監測，復查PaO2和PaCO2，均取得較好療效，AHI從治療前的（41.2 ± 10.8）次/h顯著降至治療后的（5.5 ± 1.2）次/h（t=11.380，P＜0.001），LSpO2從治療前的（75.7 ± 8.1）%上升到治療后的（95.2 ± 7.6）%（t=6.082，P＜0.001），PaO2從治療前的（61.5 ± 9.4）mm Hg明顯上升到治療后的（76.5 ± 7.5）mm Hg（t=4.322，P=0.001），呼吸困難癥狀緩解，活動耐力明顯增加。
3 討論
PTE是一種常見的心血管急癥，大塊血栓阻塞肺動脈可導致右心衰竭，甚至危及生命，由于臨床表現無特異性，臨床容易漏診[8, 9]。流行病學研究顯示，PTE是患者自身危險因素與環境危險因素相互作用的結果，多繼發于有DVT病史的患者[1]。目前認為，患者年齡、既往靜脈血栓栓塞史、惡性腫瘤、慢性呼吸或心力衰竭、糖皮質激素替代治療等均是導致PTE發生的危險因素[1, 7, 10]。此外，肥胖、吸煙、合并高血壓和代謝綜合征亦可增加PTE發生的風險[6, 9]。OSAHS主要表現為睡眠期間反復出現的部分或完全上氣道阻塞，易引起慢性間歇低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠片段化等，從而導致機體發生一系列病理生理改變[4]。有研究提示，隨著OSAHS病情的進展患者可出現肺動脈高壓、肺源性心臟病、呼吸衰竭和腦血管意外等嚴重并發癥并危及生命[7]。目前認為，吸煙、肥胖及久坐不活動等是OSAHS和PTE的共同危險因素。此外，由于OSAHS臨床表現和危險因素與PTE相似，故有學者認為OSAHS可能也是PTE發生的危險因素[11]。
在本組患者中，盡管高齡是PTE和OSAHS的共同危險因素，但相對于單純PTE患者，合并OSAHS的PTE患者年齡相對較低，提示OSAHS可能與PTE的發生相關，且OSAHS可能也是PTE發生的危險因素[7, 11]。在本研究中，我們還發現合并OSAHS的PTE患者的體質量指數和吸煙指數均明顯高于單純PTE患者，究其原因我們推測二者在合并OSAHS的PTE患者發病過程中可能存在疊加效應。此外，我們發現PTE合并OSAHS患者不僅出現了明顯的低氧血癥，同時其肺栓塞累及的肺段數量遠多于單純的PTE患者，該結果進一步提示PTE合并OSAHS可加重肺栓塞。究其原因，我們認為可能與OSAHS患者夜間反復出現呼吸暫停、睡眠片段、慢性間斷性低氧及再氧合狀態等因素相關。這些過程產生過多的活性氧，從而引起機體氧化應激狀態的改變。氧化應激一方面促進了炎癥因子的產生，另一方面還直接對血管內皮細胞造成損傷，而血管內皮損傷是血栓發生的前提，系統性的炎癥反應為血栓的形成提供了充分的條件。
OSAHS患者體內存在的氧化應激狀態的改變、炎癥因子的產生和纖維蛋白原的增加均促進了靜脈血栓栓塞癥的發生，還可導致交感神經系統的過度激活，交感神經系統的過度激活還能增加血小板的活化和聚集能力，使靜脈血栓栓塞癥和PTE 事件的發生風險增加[12]。近來國外有研究亦認為OSAHS可能是PTE 發生的危險因素[13, 14]。在本組病例中，我們還發現無論是否合并OSAHS，PTE患者的PaCO2都低于正常值，推測可能與混雜了急性肺栓塞和肺動脈高壓存在有關[15]。
在本研究中，我們通過比較合并和不合并OSAHS的PTE患者治療情況后認為，合并OSAHS的PTE治療在強調長期抗凝的同時，應積極給與CPAP輔助治療。事實上，目前越來越多的報道也提示單純氧療并不能達到理想的治療效果[16]。此外，部分長期抗凝的患者還需及早溶栓或行肺動脈內膜剝脫術以減輕血栓負荷，并糾正引起PTE的高危因素。可見，對于合并OSAHS的PTE治療應制定個體化的治療方案，以期有效改善患者預后。
總之，本研究結果提示合并OSAHS的PTE患者發病年齡相對較輕，但肺栓塞嚴重程度較重，故對于這部分患者應給予以抗凝和CPAP為主的綜合治療。由于本研究納入分析的患者數量相對有效，因此研究結果仍有待于大樣本高質量臨床研究進一步驗證。
肺血栓栓塞癥（PTE）是指自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支引起的疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床表現和病理生理特征，已成為我國常見心血管疾病[1, 2]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣（OSAH）的特點是睡眠期間反復出現的上氣道塌陷和阻塞，這些阻塞事件與反復出現的低氧血癥及睡眠中的微覺醒有關。伴有日間癥狀的OSAH就是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS），后者可導致慢性間歇低氧和繼發性紅細胞增多癥[3-5]。有研究報道OSAHS和PTE均可引起低氧血癥及肺動脈高壓，且OSAHS可能是PTE發生的高危因素[5-7]。然而，目前尚不清楚合并OSAHS是否會導致PTE患者出現更加嚴重的低氧血癥及其他合并癥，以及是否需要調整患者的治療策略。本研究以未合并OSHAS的PTE患者為對照，對合并OAHAS的PTE患者的臨床特征進行了回顧性分析，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
以2002年1月－2010年12月期間在四川省人民醫院呼吸內科住院治療的448例伴或不伴OSAHS的PTE患者為研究對象。OSAHS和PTE的診斷采用中華醫學會呼吸病學分會的診斷標準。在本研究中，患者存在以下任何一種并發癥者則被排除：① 慢性阻塞性肺疾病；② 間質性肺炎；③ 感染性疾病；④ 嚴重的肝腎疾病；⑤ 除肺源性心臟病以外的其他類型心臟病；⑥ 各種嚴重心律失常及心力衰竭。本研究最終納入病史資料和相關實驗室檢測結果均詳細的PTE患者36例，其中16例合并OSAHS。
1.2 方法
本研究為回顧性對照研究。通過利用預先設計好的信息采集表收集患者的一般人口學數據（包括年齡、性別、體質量指數、吸煙指數和是否合并高血壓等）、臨床指標[包括靜息時未吸氧時的動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、肺動脈收縮壓、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、夜間最低脈搏氧飽和度（LSpO2）、肺栓塞累及肺段數量、是否合并下肢深靜脈血栓形成（DVT）等]以及相關治療措施等。在本研究中，肺動脈收縮壓利用心臟彩色多普勒超聲檢測，并以＞40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）定義為肺動脈高壓；所有研究均接受多導睡眠監測系統監測整夜睡眠；吸煙指數為每天吸煙支數和吸煙年數的乘積。
通過比較合并和不合并OSAHS的PTE患者在一般臨床資料、動脈血氣分析結果、肺動脈收縮壓、肺栓塞累及肺段數量、是否合并DVT以及臨床治療措施等方面的差別，進而揭示OSAHS對PTE患者病情嚴重程度和干預措施的影響。
1.3 統計學方法
所有數據處理均采用SPSS 16.0統計軟件進行。定量變量以均數 ± 標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組患者治療前后的比較采用配對t檢驗；分類變量以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組臨床特征
所有患者PTE均通過胸部CT肺動脈造影診斷。共有16例患者合并OSAHS，其中男10例，女6例，年齡（53.4 ± 12.1）歲，體質量指數（29.3 ± 2.2） kg/m2。上述16例合并OSAHS患者均存在吸煙史，吸煙指數為150 ± 24；8例合并高血壓，5例存在DVT。在合并OSAHS患者中，栓塞好發部位為雙肺下葉背段及各基底段。
合并或不合并OSAHS的PTE患者的男女性別構成差異無統計學意義（P＞0.05）。相對于單純的PTE患者，合并OSAHS的住院PTE患者年齡相對較輕（P＜0.05），但體質量指數和吸煙指數均明顯增高（P＜0.05）。在靜息時未吸氧情況下，本組所有患者均存在低氧血癥，但合并OSAHS的PTE患者PaO2明顯低于未合并OSAHS的PTE患者（P＜0.05）；兩組患者PaCO2均＜40 mm Hg，但＞35 mm Hg，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者栓塞累及肺段數量相比，合并OSAHS的PTE組累及肺段多于未合并OSAHS組（P＜0.05）。但兩組患者在合并高血壓、肺動脈高壓和DVT方面差別均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
合并或不合并OSAHS的PTE患者臨床特征比較
2.2 兩組治療情況
在本研究中，合并或不合并OSAHS的PTE患者均采用低分子肝素鈉序貫華法林鈉長期抗凝治療。此外，在合并OSAHS的患者中，75%（12/16）的患者進行無創正壓通氣（CPAP）治療，并于治療3個月后再次行多導睡眠監測，復查PaO2和PaCO2，均取得較好療效，AHI從治療前的（41.2 ± 10.8）次/h顯著降至治療后的（5.5 ± 1.2）次/h（t=11.380，P＜0.001），LSpO2從治療前的（75.7 ± 8.1）%上升到治療后的（95.2 ± 7.6）%（t=6.082，P＜0.001），PaO2從治療前的（61.5 ± 9.4）mm Hg明顯上升到治療后的（76.5 ± 7.5）mm Hg（t=4.322，P=0.001），呼吸困難癥狀緩解，活動耐力明顯增加。
3 討論
PTE是一種常見的心血管急癥，大塊血栓阻塞肺動脈可導致右心衰竭，甚至危及生命，由于臨床表現無特異性，臨床容易漏診[8, 9]。流行病學研究顯示，PTE是患者自身危險因素與環境危險因素相互作用的結果，多繼發于有DVT病史的患者[1]。目前認為，患者年齡、既往靜脈血栓栓塞史、惡性腫瘤、慢性呼吸或心力衰竭、糖皮質激素替代治療等均是導致PTE發生的危險因素[1, 7, 10]。此外，肥胖、吸煙、合并高血壓和代謝綜合征亦可增加PTE發生的風險[6, 9]。OSAHS主要表現為睡眠期間反復出現的部分或完全上氣道阻塞，易引起慢性間歇低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠片段化等，從而導致機體發生一系列病理生理改變[4]。有研究提示，隨著OSAHS病情的進展患者可出現肺動脈高壓、肺源性心臟病、呼吸衰竭和腦血管意外等嚴重并發癥并危及生命[7]。目前認為，吸煙、肥胖及久坐不活動等是OSAHS和PTE的共同危險因素。此外，由于OSAHS臨床表現和危險因素與PTE相似，故有學者認為OSAHS可能也是PTE發生的危險因素[11]。
在本組患者中，盡管高齡是PTE和OSAHS的共同危險因素，但相對于單純PTE患者，合并OSAHS的PTE患者年齡相對較低，提示OSAHS可能與PTE的發生相關，且OSAHS可能也是PTE發生的危險因素[7, 11]。在本研究中，我們還發現合并OSAHS的PTE患者的體質量指數和吸煙指數均明顯高于單純PTE患者，究其原因我們推測二者在合并OSAHS的PTE患者發病過程中可能存在疊加效應。此外，我們發現PTE合并OSAHS患者不僅出現了明顯的低氧血癥，同時其肺栓塞累及的肺段數量遠多于單純的PTE患者，該結果進一步提示PTE合并OSAHS可加重肺栓塞。究其原因，我們認為可能與OSAHS患者夜間反復出現呼吸暫停、睡眠片段、慢性間斷性低氧及再氧合狀態等因素相關。這些過程產生過多的活性氧，從而引起機體氧化應激狀態的改變。氧化應激一方面促進了炎癥因子的產生，另一方面還直接對血管內皮細胞造成損傷，而血管內皮損傷是血栓發生的前提，系統性的炎癥反應為血栓的形成提供了充分的條件。
OSAHS患者體內存在的氧化應激狀態的改變、炎癥因子的產生和纖維蛋白原的增加均促進了靜脈血栓栓塞癥的發生，還可導致交感神經系統的過度激活，交感神經系統的過度激活還能增加血小板的活化和聚集能力，使靜脈血栓栓塞癥和PTE 事件的發生風險增加[12]。近來國外有研究亦認為OSAHS可能是PTE 發生的危險因素[13, 14]。在本組病例中，我們還發現無論是否合并OSAHS，PTE患者的PaCO2都低于正常值，推測可能與混雜了急性肺栓塞和肺動脈高壓存在有關[15]。
在本研究中，我們通過比較合并和不合并OSAHS的PTE患者治療情況后認為，合并OSAHS的PTE治療在強調長期抗凝的同時，應積極給與CPAP輔助治療。事實上，目前越來越多的報道也提示單純氧療并不能達到理想的治療效果[16]。此外，部分長期抗凝的患者還需及早溶栓或行肺動脈內膜剝脫術以減輕血栓負荷，并糾正引起PTE的高危因素。可見，對于合并OSAHS的PTE治療應制定個體化的治療方案，以期有效改善患者預后。
總之，本研究結果提示合并OSAHS的PTE患者發病年齡相對較輕，但肺栓塞嚴重程度較重，故對于這部分患者應給予以抗凝和CPAP為主的綜合治療。由于本研究納入分析的患者數量相對有效，因此研究結果仍有待于大樣本高質量臨床研究進一步驗證。
