傳統的無創肝纖維化診斷的方法主要包括血清透明質酸等血清學指標、普通的肝臟B型超聲及CT等影像學檢查，上述方法診斷肝纖維化靈敏度及特異度均相對有限。近年來隨著研究的深入，發現了一些新的血清學指標如基質金屬蛋白酶等，以及一些新的影像學檢查技術如超聲造影、CT灌注成像及磁共振加權成像等。這些血清學指標及影像學檢查技術較傳統指標和技術大大提高了對肝纖維化診斷的靈敏度及特異度，但也存在一定誤差及局限。該文對近期國內外該領域的研究進展進行綜述，以明確各種新的無創診斷技術的原理、應用范圍、準確性及局限性等，并明了采用無創技術診斷肝纖維化是未來的發展趨勢，但現階段的無創診斷技術尚不能完全替代肝臟穿刺病理活體組織檢查，聯合應用多項無創性檢查手段系統評價肝纖維化程度是未來研究的新方向之一。
引用本文： 王穎, 陳立宇, 馮萍. 肝纖維化的無創診斷技術研究進展. 華西醫學, 2014, 29(9): 1783-1786. doi: 10.7507/1002-0179.20140543 復制
近年來隨著醫學科學的發展，諸如乙型肝炎（乙肝）抗病毒治療等一系列新的治療藥物及方法應用于臨床，阻止肝纖維化的發生發展已成為可能[1]。中華醫學會肝病學分會在《慢性乙肝防治指南2010版》中已將肝纖維化等級作為是否進行抗病毒治療的重要標準之一[2]，因此對肝纖維化的早期準確診斷尤為必要。肝纖維化的傳統診斷方法主要包括彩色多普勒超聲和肝臟病理活體組織檢查（活檢）。肝臟彩色多普勒超聲對肝纖維化診斷的敏感性過低，尤其是輕-中度的肝纖維化基本無診斷價值。肝臟病理活檢是目前診斷肝纖維化的金標準，但肝活檢屬于有創性檢查，可重復性較差，且肝活檢為局部取材，并不能反映肝臟病變的全貌。因此，探討肝纖維化的無創診斷方法為早期診斷肝纖維化并準確判斷肝纖維化的程度，動態監測肝纖維化程度的變化情況以控制肝纖維化的進展，具有十分重要的臨床意義。本文就肝纖維化的無創診斷技術研究進展作一綜述。
1 血清學檢測
1.1 細胞外基質（ECM）的代謝產物
ECM是由細胞分泌到細胞外間質中的大分子物質，它在細胞間構成復雜的網架結構，支持并連接組織結構、調節組織的發生和細胞的生理活動。一般認為，肝纖維化的形成，是由于各種病理原因導致的肝臟細胞ECM合成增加和降解減少，從而導致ECM在肝臟過度沉積所致。因ECM結構較為復雜，使用血清學方法檢測較為困難，因此目前臨床常用的血清學檢測指標通常是ECM的代謝產物，如血清透明質酸（HA）、血清Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、血清Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）及血清層粘連蛋白（LN）。試驗研究及臨床應用均提示此類指標特別是HA與病理診斷具有良好的相關性，但其缺點是上述指標均易受體內多種代謝因素的干擾，靈敏度及特異度均不能完全滿足臨床需要[3]。HA由肝間質細胞合成，可反映肝纖維化過程中肝血竇內皮的損傷程度，但在肝細胞缺血、缺氧及自由基損傷時也會升高。PⅢNP反映肝內Ⅲ型膠原合成，與肝纖維化形成的活動程度密切相關，但無特異度，其他器官纖維化時，PⅢNP也升高。Ⅳ-C為構成基底膜主要成分，反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖維化過程，但在其他與基底膜相關的疾病也可出現Ⅳ-C水平的異常，如甲狀腺功能亢進，中晚期糖尿病、硬皮病等。LN為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關，但在患者營養不良，維生素缺乏時可使結果受到影響[4-7]。
1.2 基質金屬蛋白酶（MMP）
MMP在降解過多ECM的過程中起重要作用，特別是其底物MMP-1在降解ECM的主要成分Ⅰ、Ⅲ型膠原的過程中起重要作用。而對MMP-1活性起主要抑制作用的MMP組織抑制分子（TIMP-1）在肝纖維化的過程中通過抑制MMP的活性，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的降解，從而導致ECM在肝臟內的過度沉積，促進肝纖維化的形成和發展[8, 9]。白凱等[10]的研究表明在無纖維化的乙肝患者血清中無中MMP-1及TIMP-1表達，在存在纖維化的乙肝患者血清中可檢測出MMP-1及TIMP-1，且其水平與肝纖維化程度呈正相關，同時TIMP-1/MMP-1比值也與肝纖維化程度呈正相關。尹珊珊等[11]的研究也表明慢性乙肝患者血清中MMP-1及TIMP-1水平與纖維化分期有較好的相關性，尤其對診斷早期纖維化的靈敏度較高，若以210.04 ng/mL為臨界值，TIMP-1診斷早期纖維化的靈敏度高達92.3%。由此可見，MMP及其抑制物對肝纖維化診斷具有一定價值。但也有研究指出，MMP及其抑制物不具備肝臟特異性，且易受新陳代謝、清除、排泄等變化的影響，在一定程度上影響了診斷的特異度及準確性[12]。
1.3 其他血清學指標
近年來，各國學者在不斷探索中篩選出一些新的對肝纖維化有較好診斷價值的血清學指標。如干擾素誘導的CXC3受體相關趨化因子CXCL9-CXCL11在慢性丙型肝炎所致的纖維化形成過程中起重要作用，其水平與纖維化程度呈正相關[13, 14]。肝細胞凋亡蛋白質酶及其底物細胞角蛋白（CK）及CK的代謝產物M30抗原及M65抗原對診斷非酒精性肝病早期肝纖維化的靈敏度及特異度分別是70.6%及77.3% [15, 16]。
2 影像學檢測
2.1 超聲造影
既往二維超聲主要是通過測量肝臟大小、形態及回聲改變來評價肝纖維化，其中較有意義的有肝實質光點形態變粗、肝右葉最大斜徑增加、門靜脈內徑及脾靜脈直徑增寬及脾臟長大，但上述指標對診斷早期肝纖維化靈敏度不高。近年來隨著超聲技術的進步，已有超聲造影技術應用于診斷肝纖維化的研究報道。已有研究發現，肝纖維化進展過程中，肝小葉結構破壞及肝內微循環的重建導致肝內血流動力學發生改變，包括肝內分流、側支循環的形成都可能導致造影劑通過肝血流的時間縮短[17, 18]。超聲造影技術使用微泡聲學造影劑，檢測造影劑到達肝靜脈時間（HVAT），到達門靜脈時間（PVAT）以及到達肝動脈時間（HAAT），從而計算造影劑到達肝動脈與到達肝靜脈間隔時間（VAT）和到達門靜脈與到達肝靜脈間隔時間（VVT）。多項研究顯示隨著肝纖維化的加重，HVAT、VAT、VVT與肝纖維化程度呈負相關，即隨肝纖維化的加重，HVAT、VAT、VVT呈縮短趨勢[19-21]。但目前此類研究測量樣本量均較小，其診斷價值尚待進一步驗證。
2.2 CT灌注成像（CT-PI）
CT-PI是近年來開發的一種無創性評價臟器血流灌注的新方法，能在一次檢查中同時良好地顯示解剖細節及有關灌注的定量信息，其掃描速度快、可重復性強，可通過測定門靜脈和肝動脈血流灌注情況，較為準確的評價肝纖維化的程度[22]。Nakashige等[23]通過CT-PI得到的門靜脈灌注量為正常對照組＞慢性肝炎組＞肝硬化組，說明在肝炎、肝纖維化、肝硬化的發展過程中，門靜脈血流量逐漸減少，原因可能為肝內膠原沉積使肝竇受壓，導致循環阻力和門脈壓力增高，影響門脈灌注，為維持肝總血流量的穩定，經肝動脈的負反饋調節，肝臟灌注量增加。但也有研究指出CT-PI對早期肝纖維化診斷敏感性不佳[24]。總之，CT-PI診斷肝纖維化的本質為測定肝血流變化，而肝臟為肝動脈與門靜脈雙重供血，微循環結構復雜，對肝血流進行精確定量十分困難，且目前將肝血流作為影像分析指標和診斷依據的研究仍較少，所以對CT-PI的應用價值還需進一步研究拓展。
2.3 磁共振彌散加權成像（DWI）
DWI是磁共振成像的新技術，屬功能成像范疇。DWI主要是通過測定表觀彌散系數（ADC）的變化從而反映肝纖維化或肝硬化程度。正常肝臟肝細胞與基質成分（以膠原蛋白為主）呈高度有序排列，各成分保持相對穩定性，慢性肝病肝纖維化時，成纖維細胞增生并大量分泌膠原纖維，沉積于肝竇壁內外及基質中，這種基質成分量與質的改變可影響細胞內外環境，并導致水分子熱運動受限，引起ADC值的下降，并且ADC 值的下降程度可能揭示病變的炎癥壞死和纖維化的嚴重程度。多項研究結果表明，硬化肝臟的ADC 值明顯低于正常肝臟，而且隨硬化程度增加，肝臟的ADC值呈進行性下降[25, 26]。程悅等[24]研究發現，DWI對肝纖維化的診斷價值優于CT-PI。肝臟的病理活檢可依據肝小葉和匯管區的纖維化程度將肝臟纖維化程度分為S0～S4 5個等級（S0表示無纖維化；S1表示匯管區纖維化，局限于竇周及小葉內；S2表示匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留；S3表示纖維間隔形成伴小葉結構紊亂；S4表示早期肝硬化）。DWI通過測定ADC 值的差異，不僅可將S0～S1級纖維化與S2～S4 級纖維化進行區分，還可對S2、S3、S4 各組間進行區分，提示DWI對肝纖維化進行早期診斷及分級具有一定價值。
3 瞬時彈性成像檢測
彈性成像的基本原理是對組織施加一個內部或外部的動態或靜態/準靜態的激勵，在彈性力學、生物力學等物理規律的作用下，組織將產生一個響應。根據響應程度的不同，利用超聲成像、磁共振或光學成像等方法，結合數字信號、數字圖像處理技術，反映組織內部彈性模量的差異[27]。近年來應用于評價肝纖維化較為普遍的為法國Echosens公司研制出一種稱為Fibroscan（FS）的一維瞬時彈性成像系統[28]。它通過測量彈性波在肝組織內傳播速度來評價肝臟硬度。FS測量信息的采集來源于肝臟內約1 cm×2 cm×5 cm的區域，肝實質采樣體積相當于肝活檢所獲得組織標本量的100倍，因而比肝活檢樣本更具代表性。多個研究證實FS可以測定肝病患者的肝臟纖維化程度，肝臟纖維化程度越重，FS測定值越高，且FS測定值和通過肝臟病理檢查所得的肝臟纖維化分期的相關性很高[29-31]。Ziol等[32]以327例丙型肝炎患者為研究對象，采用肝臟病理檢查對其肝纖維化分期，并將S0和S1合并為無明顯纖維化組，S2、S3、S4合并為有纖維化組。發現以8.8 kPa為臨界值診斷S2級及以上，靈敏度為0.56，特異度為0.91；以9.6 kPa為臨界值診斷S3級及以上，靈敏度為0.86，特異度為0.85；以14.6 kPa為臨界值診斷S4級，靈敏度為0.86，特異度為0.96。Chan等[33]對161例慢性乙肝患者同時進行肝活檢和FS檢測，結果診斷S1級及以上、S3級及以上和S4級及以上的受試者工作特征曲線曲線下面積（AUROC）分別為0.80 [95%CI（0.68，0.92）]、0.87 [95%CI（0.82，0.93）]和0.93 [95%CI （0.89，0.97）]。Tsochatzis等[34]對近年來報道的FS診斷肝纖維化的40個研究進行Meta分析得出FS對肝纖維化程度在S2以上（包括肝硬化）準確性較高，且隨纖維化程度的升高，其診斷的靈敏度及特異度均顯著升高，但FS對纖維化程度在S1以下的病變診斷準確率相對較低。FS對乙肝及丙型肝炎診斷準確率無明顯差異，但谷丙轉氨酶（ALT）水平高低（以3倍正常值水平為界）對FS診斷準確率有一定影響，ALT＞3倍正常上限組診斷的靈敏度及AUROC值均低于ALT在1～3倍正常上限之間的患者。
FS的優點是無創、快捷、準確性高以及可重復性較好，但仍有目前尚不能避免的局限。如FS難以對超重和肥胖的患者進行檢查，因為脂肪組織將對低頻剪切波和超聲波產生強烈的衰減作用。目前的FS探頭也不能用于肋間距太窄的患者。同時，肝臟內部的大血管將有可能導致錯誤的結果，因此診斷時需要避開大血管結構。另外值得注意的是，有研究發現受檢者血小板計數、總膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉氨酶及ALT水平的變化都可能影響測量值[35]。
4 結語
隨著肝穿刺活檢的儀器和方法的不斷改良，肝臟病理檢查已成為一項成功率較高，風險相對較低的診斷技術。但作為一種有創性檢查，其可重復率較低，不能滿足慢性肝臟疾病患者的長期隨訪要求。因此探索能早期準確診斷肝纖維化的無創傷性檢查方法尤為必要。但由于肝纖維化發生發展的病理機制較為復雜，上文所述的方法均只能著眼于肝纖維化病理機制的某一環節，靈敏度及特異度尚有待提高，因此還需繼續探索新的無創性檢查指標及手段以早期準確的診斷肝纖維化。另外，在目前單一檢查指標診斷價值有限的情況下，聯合應用多項無創性檢查手段系統評價肝纖維化程度也是未來研究的新方向之一。
近年來隨著醫學科學的發展，諸如乙型肝炎（乙肝）抗病毒治療等一系列新的治療藥物及方法應用于臨床，阻止肝纖維化的發生發展已成為可能[1]。中華醫學會肝病學分會在《慢性乙肝防治指南2010版》中已將肝纖維化等級作為是否進行抗病毒治療的重要標準之一[2]，因此對肝纖維化的早期準確診斷尤為必要。肝纖維化的傳統診斷方法主要包括彩色多普勒超聲和肝臟病理活體組織檢查（活檢）。肝臟彩色多普勒超聲對肝纖維化診斷的敏感性過低，尤其是輕-中度的肝纖維化基本無診斷價值。肝臟病理活檢是目前診斷肝纖維化的金標準，但肝活檢屬于有創性檢查，可重復性較差，且肝活檢為局部取材，并不能反映肝臟病變的全貌。因此，探討肝纖維化的無創診斷方法為早期診斷肝纖維化并準確判斷肝纖維化的程度，動態監測肝纖維化程度的變化情況以控制肝纖維化的進展，具有十分重要的臨床意義。本文就肝纖維化的無創診斷技術研究進展作一綜述。
1 血清學檢測
1.1 細胞外基質（ECM）的代謝產物
ECM是由細胞分泌到細胞外間質中的大分子物質，它在細胞間構成復雜的網架結構，支持并連接組織結構、調節組織的發生和細胞的生理活動。一般認為，肝纖維化的形成，是由于各種病理原因導致的肝臟細胞ECM合成增加和降解減少，從而導致ECM在肝臟過度沉積所致。因ECM結構較為復雜，使用血清學方法檢測較為困難，因此目前臨床常用的血清學檢測指標通常是ECM的代謝產物，如血清透明質酸（HA）、血清Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、血清Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）及血清層粘連蛋白（LN）。試驗研究及臨床應用均提示此類指標特別是HA與病理診斷具有良好的相關性，但其缺點是上述指標均易受體內多種代謝因素的干擾，靈敏度及特異度均不能完全滿足臨床需要[3]。HA由肝間質細胞合成，可反映肝纖維化過程中肝血竇內皮的損傷程度，但在肝細胞缺血、缺氧及自由基損傷時也會升高。PⅢNP反映肝內Ⅲ型膠原合成，與肝纖維化形成的活動程度密切相關，但無特異度，其他器官纖維化時，PⅢNP也升高。Ⅳ-C為構成基底膜主要成分，反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖維化過程，但在其他與基底膜相關的疾病也可出現Ⅳ-C水平的異常，如甲狀腺功能亢進，中晚期糖尿病、硬皮病等。LN為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關，但在患者營養不良，維生素缺乏時可使結果受到影響[4-7]。
1.2 基質金屬蛋白酶（MMP）
MMP在降解過多ECM的過程中起重要作用，特別是其底物MMP-1在降解ECM的主要成分Ⅰ、Ⅲ型膠原的過程中起重要作用。而對MMP-1活性起主要抑制作用的MMP組織抑制分子（TIMP-1）在肝纖維化的過程中通過抑制MMP的活性，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的降解，從而導致ECM在肝臟內的過度沉積，促進肝纖維化的形成和發展[8, 9]。白凱等[10]的研究表明在無纖維化的乙肝患者血清中無中MMP-1及TIMP-1表達，在存在纖維化的乙肝患者血清中可檢測出MMP-1及TIMP-1，且其水平與肝纖維化程度呈正相關，同時TIMP-1/MMP-1比值也與肝纖維化程度呈正相關。尹珊珊等[11]的研究也表明慢性乙肝患者血清中MMP-1及TIMP-1水平與纖維化分期有較好的相關性，尤其對診斷早期纖維化的靈敏度較高，若以210.04 ng/mL為臨界值，TIMP-1診斷早期纖維化的靈敏度高達92.3%。由此可見，MMP及其抑制物對肝纖維化診斷具有一定價值。但也有研究指出，MMP及其抑制物不具備肝臟特異性，且易受新陳代謝、清除、排泄等變化的影響，在一定程度上影響了診斷的特異度及準確性[12]。
1.3 其他血清學指標
近年來，各國學者在不斷探索中篩選出一些新的對肝纖維化有較好診斷價值的血清學指標。如干擾素誘導的CXC3受體相關趨化因子CXCL9-CXCL11在慢性丙型肝炎所致的纖維化形成過程中起重要作用，其水平與纖維化程度呈正相關[13, 14]。肝細胞凋亡蛋白質酶及其底物細胞角蛋白（CK）及CK的代謝產物M30抗原及M65抗原對診斷非酒精性肝病早期肝纖維化的靈敏度及特異度分別是70.6%及77.3% [15, 16]。
2 影像學檢測
2.1 超聲造影
既往二維超聲主要是通過測量肝臟大小、形態及回聲改變來評價肝纖維化，其中較有意義的有肝實質光點形態變粗、肝右葉最大斜徑增加、門靜脈內徑及脾靜脈直徑增寬及脾臟長大，但上述指標對診斷早期肝纖維化靈敏度不高。近年來隨著超聲技術的進步，已有超聲造影技術應用于診斷肝纖維化的研究報道。已有研究發現，肝纖維化進展過程中，肝小葉結構破壞及肝內微循環的重建導致肝內血流動力學發生改變，包括肝內分流、側支循環的形成都可能導致造影劑通過肝血流的時間縮短[17, 18]。超聲造影技術使用微泡聲學造影劑，檢測造影劑到達肝靜脈時間（HVAT），到達門靜脈時間（PVAT）以及到達肝動脈時間（HAAT），從而計算造影劑到達肝動脈與到達肝靜脈間隔時間（VAT）和到達門靜脈與到達肝靜脈間隔時間（VVT）。多項研究顯示隨著肝纖維化的加重，HVAT、VAT、VVT與肝纖維化程度呈負相關，即隨肝纖維化的加重，HVAT、VAT、VVT呈縮短趨勢[19-21]。但目前此類研究測量樣本量均較小，其診斷價值尚待進一步驗證。
2.2 CT灌注成像（CT-PI）
CT-PI是近年來開發的一種無創性評價臟器血流灌注的新方法，能在一次檢查中同時良好地顯示解剖細節及有關灌注的定量信息，其掃描速度快、可重復性強，可通過測定門靜脈和肝動脈血流灌注情況，較為準確的評價肝纖維化的程度[22]。Nakashige等[23]通過CT-PI得到的門靜脈灌注量為正常對照組＞慢性肝炎組＞肝硬化組，說明在肝炎、肝纖維化、肝硬化的發展過程中，門靜脈血流量逐漸減少，原因可能為肝內膠原沉積使肝竇受壓，導致循環阻力和門脈壓力增高，影響門脈灌注，為維持肝總血流量的穩定，經肝動脈的負反饋調節，肝臟灌注量增加。但也有研究指出CT-PI對早期肝纖維化診斷敏感性不佳[24]。總之，CT-PI診斷肝纖維化的本質為測定肝血流變化，而肝臟為肝動脈與門靜脈雙重供血，微循環結構復雜，對肝血流進行精確定量十分困難，且目前將肝血流作為影像分析指標和診斷依據的研究仍較少，所以對CT-PI的應用價值還需進一步研究拓展。
2.3 磁共振彌散加權成像（DWI）
DWI是磁共振成像的新技術，屬功能成像范疇。DWI主要是通過測定表觀彌散系數（ADC）的變化從而反映肝纖維化或肝硬化程度。正常肝臟肝細胞與基質成分（以膠原蛋白為主）呈高度有序排列，各成分保持相對穩定性，慢性肝病肝纖維化時，成纖維細胞增生并大量分泌膠原纖維，沉積于肝竇壁內外及基質中，這種基質成分量與質的改變可影響細胞內外環境，并導致水分子熱運動受限，引起ADC值的下降，并且ADC 值的下降程度可能揭示病變的炎癥壞死和纖維化的嚴重程度。多項研究結果表明，硬化肝臟的ADC 值明顯低于正常肝臟，而且隨硬化程度增加，肝臟的ADC值呈進行性下降[25, 26]。程悅等[24]研究發現，DWI對肝纖維化的診斷價值優于CT-PI。肝臟的病理活檢可依據肝小葉和匯管區的纖維化程度將肝臟纖維化程度分為S0～S4 5個等級（S0表示無纖維化；S1表示匯管區纖維化，局限于竇周及小葉內；S2表示匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留；S3表示纖維間隔形成伴小葉結構紊亂；S4表示早期肝硬化）。DWI通過測定ADC 值的差異，不僅可將S0～S1級纖維化與S2～S4 級纖維化進行區分，還可對S2、S3、S4 各組間進行區分，提示DWI對肝纖維化進行早期診斷及分級具有一定價值。
3 瞬時彈性成像檢測
彈性成像的基本原理是對組織施加一個內部或外部的動態或靜態/準靜態的激勵，在彈性力學、生物力學等物理規律的作用下，組織將產生一個響應。根據響應程度的不同，利用超聲成像、磁共振或光學成像等方法，結合數字信號、數字圖像處理技術，反映組織內部彈性模量的差異[27]。近年來應用于評價肝纖維化較為普遍的為法國Echosens公司研制出一種稱為Fibroscan（FS）的一維瞬時彈性成像系統[28]。它通過測量彈性波在肝組織內傳播速度來評價肝臟硬度。FS測量信息的采集來源于肝臟內約1 cm×2 cm×5 cm的區域，肝實質采樣體積相當于肝活檢所獲得組織標本量的100倍，因而比肝活檢樣本更具代表性。多個研究證實FS可以測定肝病患者的肝臟纖維化程度，肝臟纖維化程度越重，FS測定值越高，且FS測定值和通過肝臟病理檢查所得的肝臟纖維化分期的相關性很高[29-31]。Ziol等[32]以327例丙型肝炎患者為研究對象，采用肝臟病理檢查對其肝纖維化分期，并將S0和S1合并為無明顯纖維化組，S2、S3、S4合并為有纖維化組。發現以8.8 kPa為臨界值診斷S2級及以上，靈敏度為0.56，特異度為0.91；以9.6 kPa為臨界值診斷S3級及以上，靈敏度為0.86，特異度為0.85；以14.6 kPa為臨界值診斷S4級，靈敏度為0.86，特異度為0.96。Chan等[33]對161例慢性乙肝患者同時進行肝活檢和FS檢測，結果診斷S1級及以上、S3級及以上和S4級及以上的受試者工作特征曲線曲線下面積（AUROC）分別為0.80 [95%CI（0.68，0.92）]、0.87 [95%CI（0.82，0.93）]和0.93 [95%CI （0.89，0.97）]。Tsochatzis等[34]對近年來報道的FS診斷肝纖維化的40個研究進行Meta分析得出FS對肝纖維化程度在S2以上（包括肝硬化）準確性較高，且隨纖維化程度的升高，其診斷的靈敏度及特異度均顯著升高，但FS對纖維化程度在S1以下的病變診斷準確率相對較低。FS對乙肝及丙型肝炎診斷準確率無明顯差異，但谷丙轉氨酶（ALT）水平高低（以3倍正常值水平為界）對FS診斷準確率有一定影響，ALT＞3倍正常上限組診斷的靈敏度及AUROC值均低于ALT在1～3倍正常上限之間的患者。
FS的優點是無創、快捷、準確性高以及可重復性較好，但仍有目前尚不能避免的局限。如FS難以對超重和肥胖的患者進行檢查，因為脂肪組織將對低頻剪切波和超聲波產生強烈的衰減作用。目前的FS探頭也不能用于肋間距太窄的患者。同時，肝臟內部的大血管將有可能導致錯誤的結果，因此診斷時需要避開大血管結構。另外值得注意的是，有研究發現受檢者血小板計數、總膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉氨酶及ALT水平的變化都可能影響測量值[35]。
4 結語
隨著肝穿刺活檢的儀器和方法的不斷改良，肝臟病理檢查已成為一項成功率較高，風險相對較低的診斷技術。但作為一種有創性檢查，其可重復率較低，不能滿足慢性肝臟疾病患者的長期隨訪要求。因此探索能早期準確診斷肝纖維化的無創傷性檢查方法尤為必要。但由于肝纖維化發生發展的病理機制較為復雜，上文所述的方法均只能著眼于肝纖維化病理機制的某一環節，靈敏度及特異度尚有待提高，因此還需繼續探索新的無創性檢查指標及手段以早期準確的診斷肝纖維化。另外，在目前單一檢查指標診斷價值有限的情況下，聯合應用多項無創性檢查手段系統評價肝纖維化程度也是未來研究的新方向之一。