心肌致密化不全是由胚胎期心肌正常致密化過程失敗導致的心肌病，形態學特征為心室腔內突出的肌小梁和與左室腔交通且深陷的小梁間隙，多以心功能不全、體循環栓塞、心律失常為臨床表現。診斷主要依靠影像學檢查，常用的有超聲心動圖和核磁共振成像。近年的研究發現心肌致密化不全與左室發育相關的基因突變密切相關。通過簡述心肌致密化不全目前的研究進展，為臨床診斷及治療提供依據。
引用本文： 曾莉鈞, 饒莉. 心肌致密化不全研究進展. 華西醫學, 2014, 29(7): 1358-1361. doi: 10.7507/1002-0179.20140416 復制
心肌致密化不全（LVNC）是一種由胚胎期心肌正常致密化過程失敗，導致心室腔內突出肌小梁和與左室腔交通且深陷的小梁間隙為特征的少見先天性疾病，病變多累及左心室，可伴或不伴右心室受累。該疾病可孤立存在，也可與其他心內畸形如室間隔缺損、先天性主動脈瓣狹窄、主動脈縮窄等合并存在[1]。2006年美國心臟病學會將其歸為原發性心肌病中的遺傳型心肌病[2]，2008年歐洲心臟病學會將其歸為未分型的心肌病[3]。
1 解剖和病理生理改變
胚胎早期心肌是由交織的疏松網狀結構組成，這些網狀結構可增加心肌表面積，使其與心腔內血液彌散交換增多，從而促進心臟獲得營養。5～8周冠脈血管建立起心外膜下永久血供，不再需要胚胎期的營養模式，網狀結構逐漸致密化，其過程從基底部到心尖、心外膜至心內膜推進，與冠狀動脈的發育方向相同。成熟、正常的心臟，只有少量殘余小梁在心內膜下，右室較左室多。LVNC是由胚胎期正常致密化過程失敗導致的，致密化不全的嚴重程度取決于成熟停滯的時間[4]。
心內膜活體組織檢查、尸檢等病理組織學發現，LVNC存在心肌結構破壞、心內膜和小梁內缺血壞死灶、心內膜下間質纖維化和彈性蛋白沉淀物[5, 6]，心內膜下的間質纖維化與顯微鏡下缺血梗死灶相一致[5]。
盡管LVNC的心外膜下冠狀動脈系統解剖正常，但MRI、正電子發射計算機斷層顯像和鉈心肌顯像均顯示其存在與非致密化心肌區域相一致的透壁性灌注不良，冠狀動脈血流儲備減少[4]。慢性微血管缺血，伴隨進行性心肌壞死和纖維化，引起心肌收縮功能受損，加之小梁間隙血流淤滯，血栓形成風險增加，成為了心律失常和體循環栓塞的基礎。但目前認為單純LVNC不合并左室功能不全和心房顫動時，不增加外周動脈栓塞的危險[7]。心室功能減退、心律失常、血栓形成是LVNC的病理生理3大特點。
2 發病機制-基因學研究
LVNC基因學基礎的初步認識來自于Bione等[8]和Bleyl等[9]對Barth綜合征的研究。Barth綜合征被證實為Xq28的G4.5基因突變，臨床表現有擴張型心肌病（DCM）或LVNC、骨骼肌疾病、外周中性粒細胞減少、膽固醇代謝紊亂、線粒體異常、乳酸中毒、有機酸尿癥。G4.5基因編碼tafazzin蛋白，后者在心臟和骨骼肌細胞中表達，在線粒體中發揮酰基轉移酶功能，與心磷脂合成有關，并且是線粒體內膜的主要組成成分。Phoon等[10]將小鼠的Tafazzin基因敲除，模擬Barth綜合征，使小鼠獲得LVNC，研究發現這些小鼠出現線粒體功能不全，心磷脂水平改變，線粒體和肌小節空間排列紊亂，電-機械偶聯受損。
Ichida等[11]在對一個LVNC合并先天性心臟病（動脈導管未閉，室間隔缺損等）的日本家庭的研究中發現DTNA突變。DTNA位于18q12.1，編碼α-dystrobrevin蛋白，是Dystrophin相關糖蛋白復合體的一部分，它主要連接細胞外基質和肌細胞骨架。
Cypher/ZASP位于10q23.2，編碼心肌和骨骼肌細胞中表達的Z帶蛋白，通過PDZ域與α-肌動蛋白-2的C末端交聯，從而連接肌小節與細胞骨架，并參與膜蛋白裝配，因此ZASP在維持正常肌細胞結構中起很大作用，已證實ZASP的突變與家族性DCM、孤立性LVNC有關，但確切機制尚不明確[12]。有研究發現，ZASP1-D117N突變可引起鈉通道NaV1.5失活，鈉電流減少，從而引起傳導阻滯，但不影響Z帶蛋白的結構[13]。
29%以上LVNC存在肌節蛋白基因突變[14]，肌節蛋白基因包括ACTC、MYH7、TNNT2，分別編碼α-肌動蛋白、β-肌球蛋白重鏈、肌鈣蛋白T，基因的突變常導致心肌細胞內Ca2+平衡失調、能量代謝障礙和信號傳導異常，與LVNC、DCM、肥厚型心肌病（HCM）、房間隔缺損相關，提示肌節蛋白基因在心臟形成中有重要作用[14-16]，但仍不能建立某個基因突變與某種心肌病的特異聯系，也不能證實基因的外顯率與臨床表型有顯著相關[14]。
有研究發現LVNC存在線粒體基因突變，提示線粒體功能改變可能與LVNC形成有關[17]。心肌致密化過程中細胞的增殖、分化和凋亡需精確調節，線粒體功能缺陷會干擾細胞程序性死亡，造成致密化過程停滯。
現有的研究提示多種致病基因在LVNC發生過程中共同作用，但確切機制有待進一步研究闡明。
3 診斷
LVNC的診斷主要依靠影像學檢查，常用方法為超聲心動圖和心臟核磁共振（CMR）。LVNC的解剖特征為心腔內多發、突出的肌小梁和深陷其間的隱窩，形成網狀結構——稱作“非致密化心肌”，病變以心室中部至心尖部最為明顯，病變區域室壁外層的致密心肌明顯變薄，室壁運動幅度減低[6]。
Chin等[18]首先提出超聲心動圖診斷標準：舒張末期X/Y≤0.5（X=心外膜表面至小梁隱窩底部，Y=心外膜表面至小梁頂端）。隨后Jenni等[6]提出了診斷孤立性LVNC的標準：收縮末期非致密化層N和致密化層C的比值，成人N/C至少＞2，兒童N/C至少＞1.4，并列出了3個形態學標準：深陷的小梁間隱窩，多普勒超聲檢測到來自左室腔的血液；非致密化心肌主要分布在左室側壁、心尖、下壁；不伴其他心臟畸形。St?llberger等[19]將這種表現稱為“左室過度小梁化”，提出了以下診斷標準：心尖至乳頭肌水平，1個平面見到3個以上突出肌小梁，不與乳頭肌相連續，肌小梁與心肌回聲相同且與心室收縮同向運動，小梁間隙充滿了來自左室腔的血液。
Kohli等[20]研究指出以上超聲診斷標準具有局限性，他們回顧性調查了199例左室功能不全的患者中LVNC的患病率，其中24%滿足至少1條標準（Chin等[18] 19%，Jenni等[6] 15%，St?llberger等[19] 13%），只有7%滿足全部3條標準，提示3條標準一致性較低。60例健康對照中，5例（8%）滿足1條或幾條標準。
Sen-Chowdhry等[21]認為LVNC并非心室肌功能不全的根本原因，而是在基因改變的基礎上，合并心臟其他病理改變時發生的結構重塑，他認為LVNC不是一個全或無現象，其范圍在人群中是連續變化的，分布曲線的開始部分代表疾病狀態，目前的超聲診斷標準敏感性過高，統一診斷標準來鑒別少數受累患者非常關鍵。
由于超聲診斷標準的局限性和檢查者對該病認識的不統一性，使得CMR的診斷作用逐漸受到重視。CMR空間分辨率好，可較好顯示心尖和側壁，對受累節段和非致密化程度的分析優于超聲心動圖[22]。Petersen等[23]用CMR對比研究了LVNC和健康對照、DCM、HCM、繼發于主動脈瓣狹窄和高血壓的LVNC程度，提出病理性致密化不全的臨界值：舒張末期N/C＞2.3（靈敏度86%，特異度86.5%）。Jacquier等[24]提出另一種CMR的診斷方法：小梁化的心肌質量超過左心室總質量的20%（靈敏度91.6%，特異度86.5%）。Dodd等[25]用CMR證實延遲增強顯像的小梁數量與左室射血分數顯著負相關，可作為射血分數的獨立預測指標。
目前臨床上超聲心動圖檢查簡單、快捷，廣泛應用的是Jenni等[6]標準，是診斷和篩查最常用的方法，而CMR則用于最終LVNC的確診或排除診斷。
4 臨床病程
盡管LVNC是先天的發育異常，但癥狀的首發年齡差別很大，多數患者早期無癥狀，中年開始發病，以漸進性的心功能不全、體循環栓塞、心律失常為主要表現。不同的隨訪研究預后不盡相同。Oechslin等[26]前瞻性地隨訪了34例LVNC成人，平均44個月，病死率35%，包括心源性猝死、終末期心力衰竭、栓塞事件，其中4例（12%）接受了心臟移植，5年無事件存活率為58%。而在一個英國的隊列研究[27]中，45例LVNC成人平均46個月隨訪提示預后較好，存活率97%。Ichida等[28]對27例LVNC患兒的17年隨訪過程中發現該病病程較長，主要表現為左室功能減低，沒有體循環栓塞，室性心動過速少見，存活率93%。
Oechslin等[26]的研究對象主要來自于出現臨床癥狀的住院患者，而后兩個研究的對象主要為無癥狀的患者，預后相對較好。LVNC初始研究對象多是進入晚期的首發病例，多數研究可能存在選擇偏倚，只有評估了亞臨床期的家庭成員，才能對遺傳性疾病的臨床病程有真正的認識。
5 臨床干預
目前尚無治療該疾病的特異性方法，主要為對癥治療，目標是預防合并癥和控制癥狀。抗凝治療用于已有左室擴大、射血分數＜40%的收縮性心功能不全、既往栓塞病史的患者。收縮性心功能不全處理與DCM相同。有癥狀的室性心律失常和有收縮功能受損的情況下，應預防潛在的致死性心律失常，并使用抗心律失常藥或植入型心律轉復除顫器[5]。
6 結語
LVNC作為臨床心臟病學一個認識未夠深入的疾病，臨床醫生在診斷本病時需將癥狀、遺傳和家族史、左室形態和功能改變等一系列因素綜合加以考慮。基因學研究仍在進行中，希望能明確LVNC的遺傳學發病機制，協助臨床預防、診斷和治療。
心肌致密化不全（LVNC）是一種由胚胎期心肌正常致密化過程失敗，導致心室腔內突出肌小梁和與左室腔交通且深陷的小梁間隙為特征的少見先天性疾病，病變多累及左心室，可伴或不伴右心室受累。該疾病可孤立存在，也可與其他心內畸形如室間隔缺損、先天性主動脈瓣狹窄、主動脈縮窄等合并存在[1]。2006年美國心臟病學會將其歸為原發性心肌病中的遺傳型心肌病[2]，2008年歐洲心臟病學會將其歸為未分型的心肌病[3]。
1 解剖和病理生理改變
胚胎早期心肌是由交織的疏松網狀結構組成，這些網狀結構可增加心肌表面積，使其與心腔內血液彌散交換增多，從而促進心臟獲得營養。5～8周冠脈血管建立起心外膜下永久血供，不再需要胚胎期的營養模式，網狀結構逐漸致密化，其過程從基底部到心尖、心外膜至心內膜推進，與冠狀動脈的發育方向相同。成熟、正常的心臟，只有少量殘余小梁在心內膜下，右室較左室多。LVNC是由胚胎期正常致密化過程失敗導致的，致密化不全的嚴重程度取決于成熟停滯的時間[4]。
心內膜活體組織檢查、尸檢等病理組織學發現，LVNC存在心肌結構破壞、心內膜和小梁內缺血壞死灶、心內膜下間質纖維化和彈性蛋白沉淀物[5, 6]，心內膜下的間質纖維化與顯微鏡下缺血梗死灶相一致[5]。
盡管LVNC的心外膜下冠狀動脈系統解剖正常，但MRI、正電子發射計算機斷層顯像和鉈心肌顯像均顯示其存在與非致密化心肌區域相一致的透壁性灌注不良，冠狀動脈血流儲備減少[4]。慢性微血管缺血，伴隨進行性心肌壞死和纖維化，引起心肌收縮功能受損，加之小梁間隙血流淤滯，血栓形成風險增加，成為了心律失常和體循環栓塞的基礎。但目前認為單純LVNC不合并左室功能不全和心房顫動時，不增加外周動脈栓塞的危險[7]。心室功能減退、心律失常、血栓形成是LVNC的病理生理3大特點。
2 發病機制-基因學研究
LVNC基因學基礎的初步認識來自于Bione等[8]和Bleyl等[9]對Barth綜合征的研究。Barth綜合征被證實為Xq28的G4.5基因突變，臨床表現有擴張型心肌病（DCM）或LVNC、骨骼肌疾病、外周中性粒細胞減少、膽固醇代謝紊亂、線粒體異常、乳酸中毒、有機酸尿癥。G4.5基因編碼tafazzin蛋白，后者在心臟和骨骼肌細胞中表達，在線粒體中發揮酰基轉移酶功能，與心磷脂合成有關，并且是線粒體內膜的主要組成成分。Phoon等[10]將小鼠的Tafazzin基因敲除，模擬Barth綜合征，使小鼠獲得LVNC，研究發現這些小鼠出現線粒體功能不全，心磷脂水平改變，線粒體和肌小節空間排列紊亂，電-機械偶聯受損。
Ichida等[11]在對一個LVNC合并先天性心臟病（動脈導管未閉，室間隔缺損等）的日本家庭的研究中發現DTNA突變。DTNA位于18q12.1，編碼α-dystrobrevin蛋白，是Dystrophin相關糖蛋白復合體的一部分，它主要連接細胞外基質和肌細胞骨架。
Cypher/ZASP位于10q23.2，編碼心肌和骨骼肌細胞中表達的Z帶蛋白，通過PDZ域與α-肌動蛋白-2的C末端交聯，從而連接肌小節與細胞骨架，并參與膜蛋白裝配，因此ZASP在維持正常肌細胞結構中起很大作用，已證實ZASP的突變與家族性DCM、孤立性LVNC有關，但確切機制尚不明確[12]。有研究發現，ZASP1-D117N突變可引起鈉通道NaV1.5失活，鈉電流減少，從而引起傳導阻滯，但不影響Z帶蛋白的結構[13]。
29%以上LVNC存在肌節蛋白基因突變[14]，肌節蛋白基因包括ACTC、MYH7、TNNT2，分別編碼α-肌動蛋白、β-肌球蛋白重鏈、肌鈣蛋白T，基因的突變常導致心肌細胞內Ca2+平衡失調、能量代謝障礙和信號傳導異常，與LVNC、DCM、肥厚型心肌病（HCM）、房間隔缺損相關，提示肌節蛋白基因在心臟形成中有重要作用[14-16]，但仍不能建立某個基因突變與某種心肌病的特異聯系，也不能證實基因的外顯率與臨床表型有顯著相關[14]。
有研究發現LVNC存在線粒體基因突變，提示線粒體功能改變可能與LVNC形成有關[17]。心肌致密化過程中細胞的增殖、分化和凋亡需精確調節，線粒體功能缺陷會干擾細胞程序性死亡，造成致密化過程停滯。
現有的研究提示多種致病基因在LVNC發生過程中共同作用，但確切機制有待進一步研究闡明。
3 診斷
LVNC的診斷主要依靠影像學檢查，常用方法為超聲心動圖和心臟核磁共振（CMR）。LVNC的解剖特征為心腔內多發、突出的肌小梁和深陷其間的隱窩，形成網狀結構——稱作“非致密化心肌”，病變以心室中部至心尖部最為明顯，病變區域室壁外層的致密心肌明顯變薄，室壁運動幅度減低[6]。
Chin等[18]首先提出超聲心動圖診斷標準：舒張末期X/Y≤0.5（X=心外膜表面至小梁隱窩底部，Y=心外膜表面至小梁頂端）。隨后Jenni等[6]提出了診斷孤立性LVNC的標準：收縮末期非致密化層N和致密化層C的比值，成人N/C至少＞2，兒童N/C至少＞1.4，并列出了3個形態學標準：深陷的小梁間隱窩，多普勒超聲檢測到來自左室腔的血液；非致密化心肌主要分布在左室側壁、心尖、下壁；不伴其他心臟畸形。St?llberger等[19]將這種表現稱為“左室過度小梁化”，提出了以下診斷標準：心尖至乳頭肌水平，1個平面見到3個以上突出肌小梁，不與乳頭肌相連續，肌小梁與心肌回聲相同且與心室收縮同向運動，小梁間隙充滿了來自左室腔的血液。
Kohli等[20]研究指出以上超聲診斷標準具有局限性，他們回顧性調查了199例左室功能不全的患者中LVNC的患病率，其中24%滿足至少1條標準（Chin等[18] 19%，Jenni等[6] 15%，St?llberger等[19] 13%），只有7%滿足全部3條標準，提示3條標準一致性較低。60例健康對照中，5例（8%）滿足1條或幾條標準。
Sen-Chowdhry等[21]認為LVNC并非心室肌功能不全的根本原因，而是在基因改變的基礎上，合并心臟其他病理改變時發生的結構重塑，他認為LVNC不是一個全或無現象，其范圍在人群中是連續變化的，分布曲線的開始部分代表疾病狀態，目前的超聲診斷標準敏感性過高，統一診斷標準來鑒別少數受累患者非常關鍵。
由于超聲診斷標準的局限性和檢查者對該病認識的不統一性，使得CMR的診斷作用逐漸受到重視。CMR空間分辨率好，可較好顯示心尖和側壁，對受累節段和非致密化程度的分析優于超聲心動圖[22]。Petersen等[23]用CMR對比研究了LVNC和健康對照、DCM、HCM、繼發于主動脈瓣狹窄和高血壓的LVNC程度，提出病理性致密化不全的臨界值：舒張末期N/C＞2.3（靈敏度86%，特異度86.5%）。Jacquier等[24]提出另一種CMR的診斷方法：小梁化的心肌質量超過左心室總質量的20%（靈敏度91.6%，特異度86.5%）。Dodd等[25]用CMR證實延遲增強顯像的小梁數量與左室射血分數顯著負相關，可作為射血分數的獨立預測指標。
目前臨床上超聲心動圖檢查簡單、快捷，廣泛應用的是Jenni等[6]標準，是診斷和篩查最常用的方法，而CMR則用于最終LVNC的確診或排除診斷。
4 臨床病程
盡管LVNC是先天的發育異常，但癥狀的首發年齡差別很大，多數患者早期無癥狀，中年開始發病，以漸進性的心功能不全、體循環栓塞、心律失常為主要表現。不同的隨訪研究預后不盡相同。Oechslin等[26]前瞻性地隨訪了34例LVNC成人，平均44個月，病死率35%，包括心源性猝死、終末期心力衰竭、栓塞事件，其中4例（12%）接受了心臟移植，5年無事件存活率為58%。而在一個英國的隊列研究[27]中，45例LVNC成人平均46個月隨訪提示預后較好，存活率97%。Ichida等[28]對27例LVNC患兒的17年隨訪過程中發現該病病程較長，主要表現為左室功能減低，沒有體循環栓塞，室性心動過速少見，存活率93%。
Oechslin等[26]的研究對象主要來自于出現臨床癥狀的住院患者，而后兩個研究的對象主要為無癥狀的患者，預后相對較好。LVNC初始研究對象多是進入晚期的首發病例，多數研究可能存在選擇偏倚，只有評估了亞臨床期的家庭成員，才能對遺傳性疾病的臨床病程有真正的認識。
5 臨床干預
目前尚無治療該疾病的特異性方法，主要為對癥治療，目標是預防合并癥和控制癥狀。抗凝治療用于已有左室擴大、射血分數＜40%的收縮性心功能不全、既往栓塞病史的患者。收縮性心功能不全處理與DCM相同。有癥狀的室性心律失常和有收縮功能受損的情況下，應預防潛在的致死性心律失常，并使用抗心律失常藥或植入型心律轉復除顫器[5]。
6 結語
LVNC作為臨床心臟病學一個認識未夠深入的疾病，臨床醫生在診斷本病時需將癥狀、遺傳和家族史、左室形態和功能改變等一系列因素綜合加以考慮。基因學研究仍在進行中，希望能明確LVNC的遺傳學發病機制，協助臨床預防、診斷和治療。