目前研究發現尿酸水平與一些神經變性疾病，如帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）及肌萎縮側索硬化（ALS）的發病呈負相關，較高的血及腦脊液尿酸水平可延緩PD、亨廷頓病、多系統萎縮的進展，而低尿酸水平是否促進ALS和AD病情進展還存在爭議。尿酸主要通過抗氧化應激作用發揮對神經元的保護作用。調節尿酸水平可能成為神經變性疾病治療的新策略。
引用本文： 夏階強, 曹蓓, 商慧芳. 尿酸與神經變性疾病. 華西醫學, 2014, 29(4): 791-794. doi: 10.7507/1002-0179.20140240 復制
線粒體功能障礙和氧化應激是許多神經變性疾病的重要發病機制之一[1]。尿酸是一種天然的抗氧化劑[2]，通過清除氧自由基[3]、螯合金屬離子[4]發揮抗氧化作用。研究發現一些神經變性疾病的發病和進展與尿酸有關，如帕金森病（PD）[5-7]、阿爾茨海默病（AD）[8, 9]、肌萎縮側索硬化（ALS）[10-12]、亨廷頓病（HD）[13]、多系統萎縮（MSA）[14]等，現就尿酸與上述神經變性疾病的研究進展進行綜述。
1 血尿酸與PD的發病和進展
1.1 血尿酸水平與PD發病呈負相關
Chen等[5]對15 792例45～64歲人群進行前瞻性隨訪研究，在調整年齡和其他混雜因素后，血尿酸高四分位數的人群與低四分位數的人群相比，患PD的風險降低約60%。另一項納入18 000 例男性的前瞻性研究顯示，在調整年齡、咖啡因攝入和吸煙等因素后，血尿酸高四分位數人群相較低四分位數人群的PD發病率下降55%[6]。一大樣本的觀察性研究也發現較高的血尿酸水平降低PD的發病風險[15]。而另一項納入11 258 例65 歲以上痛風患者和56 199 例對照者的前瞻性隊列研究，隨訪 8 年后發現，痛風組較對照組PD發病風險降低，不受年齡、性別、合并癥、利尿劑和非甾體抗炎藥應用的影響[RR=0.70，95% CI（0.59，0.83）][16]。其他研究也發現尿酸水平高的男性PD發病風險較低[5]，有痛風史的男性患PD的風險明顯降低[OR=0.60，95% CI（0.40，0.91）][17]，較高的飲食尿酸指數與男性低的PD發病風險有關[18]。而且許多研究還發現PD患者的血尿酸水平較正常對照組降低[15, 19-22]，也說明較高的血尿酸水平是PD的保護因素，這種保護作用在男性中更明顯。
1.2 較高的血尿酸水平可延緩PD進展，而較低的血及尿中尿酸水平與PD患者認知功能下降有關
Jesús等[19]及Zhang 等[20]分別納入161 例和534 例PD患者研究發現，血尿酸水平與赫-雅（Hoehn-Yahr）分級呈負相關，也有研究發現血尿酸水平與PD病程呈負相關[22]，說明較高的血尿酸水平與PD患者殘疾程度和病程呈負相關。一項納入804例早期PD患者的前瞻性研究發現隨血尿酸水平的升高，需要接受左旋多巴治療的患者比例下降；而血尿酸水平高五分位數的PD患者在隨訪時間內需要接受左旋多巴治療的比例僅為低五分位數PD患者的一半，說明血尿酸水平能延緩PD進展[7]。這一觀點也得到了Ascherio等[23]研究的證實。
許多PD患者在病程中出現認知功能障礙。Annanmaki等[24]對40例PD患者進行血及尿中尿酸水平與神經心理測試相關分析后發現，認知功能下降與低血漿和尿液中尿酸水平有關，隨訪3年中血和尿中尿酸水平保持穩定的PD患者的認知功能下降速度非常緩慢，由此推測穩定的血及尿中尿酸水平可能延緩PD患者的認知功能下降[25]。
2 尿酸與AD的發病和進展
線粒體功能障礙和氧化應激是AD重要的發病機制[1]。目前認為AD的進展是一個連續的過程，分為臨床前AD、輕度認知功能障礙（MCI）、AD癡呆3個階段[26]。荷蘭一項納入4 618例55歲以上人群的前瞻性隊列研究發現，校正多個心血管病危險因素后，較高血尿酸水平的人群AD發病風險下降，而對隨訪期間（平均隨訪時間11.1年）診斷的1 724 例AD患者分析發現，納入研究時血尿酸水平較高的患者的認知功能較好，說明較高的血尿酸水平可以降低AD的發病風險，延緩AD患者認知功能的下降[8]。也有研究發現較高血尿酸水平的MCI患者進展為AD的時間長[9]。還有研究發現AD患者的血尿酸水平低于對照組[27]。
但也有研究不支持以上結論。Bowman等[28]對32例輕度至中度AD患者隨訪12個月后發現AD患者血和腦脊液尿酸水平與認知功能下降率無明顯相關性。但卻有學者發現輕度升高的尿酸水平增加老年人認知功能下降的風險[29]，高血尿酸水平增加癡呆綜合征的風險[30]。
3 血尿酸與ALS的發病和進展
目前還沒有研究顯示血尿酸水平與ALS的發病風險有關。但是許多研究發現ALS患者的血尿酸水平較對照組明顯降低[10, 11, 31, 32]，然而Zoccolella等[32]對132例ALS患者和337例健康對照者研究發現，在調整了年齡、性別、腎功能等因素后血尿酸水平與ALS發病無關聯[OR=0.63，95% CI（0.32，1.24），P= 0.18]。Keizman等[10]和Ikeda等[11]研究均發現血尿酸水平降低與肌萎縮側索硬化功能評分（ALS-FRS）下降有關，說明低血尿酸水平可能促進ALS進展。Paganoni等[12]對251例ALS患者進行生存分析發現，高的血尿酸水平能提高男性ALS患者的生存率，尿酸水平每增加1 mg/dL，男性ALS患者的死亡風險減少39%，但是這種相關性在女性ALS患者中并不明顯。但Ikeda等[31]發現血尿酸水平的年變化率與ALS疾病進展無明顯相關。因此目前低血尿酸水平是否促進疾病進展尚無定論。
4 血尿酸和其他神經變性疾病
也有研究發現其他神經系統變性疾病——HD患者的大腦皮質的尿酸水平較對照組降低[13, 33]。Auinger等[13]對輔酶Q10和瑞馬西胺治療HD的臨床試驗（CARE-HD）中的347例HD患者進行縱向觀察，發現基線尿酸水平高的HD患者統一HD評定量表評分下降更為緩慢，說明高血尿酸可能延緩HD的進展。一項納入52例MSA患者的前瞻性研究發現，血尿酸水平高四分位數的MSA患者和低四分位數患者相比，平均的統一MSA評定量表（UMSARS）評分的年變化率顯著降低[（8.4 ± 5.1）、（20.2 ± 16.0）分，P=0.038）]，血尿酸水平與UMSARS年變化率呈負相關，認為血尿酸水平可能預測MSA病情進展[14]。但也有研究者不支持以上結論，如Kim等[34]納入218例MSA患者隨訪（4.7 ± 2.8）年，以死亡為終點指標，結果發現入院時或初診時血尿酸水平與MSA患者存活無明顯相關性，但是該研究納入患者尿酸時患者的平均病程為1.8年，為相對早期的MSA患者，而且是回顧性研究，因此尿酸是否真正能反應預后尚需更多的研究。目前尚無血尿酸水平與HD和MSA發病風險的研究。
5 尿酸的神經保護作用
5.1 尿酸對神經元具有保護作用
尿酸對神經元的保護作用由細胞模型、動物實驗和尸解研究證實。細胞模型研究發現，尿酸能減少6-羥多巴胺（6-OHDA）引起的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤克隆的細胞株（PC12細胞）氧化應激損傷[35]。Guerreiro等[36]發現尿酸可減少體外培養的大鼠胚胎腹側中腦神經元的變性和損傷，而且這種神經保護作用呈濃度依賴性。還有研究發現尿酸能阻止1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）誘導的小鼠多巴胺能神經元的損傷及變性，而在小鼠多巴胺能神經元和星形膠質細胞中通過轉基因技術表達分解尿酸的尿酸氧化酶，可使內源性尿酸的含量下降，神經元抵抗MPP+毒性的能力降低[37]。采用小鼠脊髓損傷模型，研究發現尿酸能防止繼發性神經元損傷[38]；采用實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型，研究發現尿酸可干擾炎癥細胞進入中樞神經系統、防止小鼠發病，而且外源性尿酸可以透過血腦屏障，阻止已發病的小鼠脊髓炎癥部位過氧亞硝基誘導的酪氨酸硝化和細胞凋亡，阻止疾病進展[39]。尸檢研究發現，PD患者黑質內尿酸和多巴胺遞質水平分別下降54%和85%，而黑質紋狀體中尿酸減少可促進氧化應激反應[40]。Gong等[41]研究發現，向6-OHDA毀損的大鼠PD模型腹膜內連續注射10 d尿酸（200 mg/kg），大鼠血液和紋狀體的尿酸分別升高55%和36.8%，能阻止6-OHDA導致的大鼠黑質和紋狀體含酪氨酸羥化酶神經元和多巴胺能神經元的喪失，抑制紋狀體中的多巴胺遞質的減少，使大鼠的前肢功能明顯優于生理鹽水治療組。
5.2 尿酸對神經元保護作用的機制
尿酸是一種天然的抗氧化劑[2]，能減少自由基產生、清除氧自由基和其他自由基及過氧亞硝酸鹽[3]、螯合金屬離子[4]發揮抗氧化作用。體外研究發現尿酸通過減少6-OHDA誘導的PC12細胞中乳酸脫氫酶、丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷等氧化應激產物的含量，增加抗氧化應激物質如谷胱甘肽的含量，增加抗氧化應激酶——超氧化物歧化酶的活性[35]。小鼠脊髓損傷模型研究發現，尿酸能抑制脊髓組織中病理改變、降低硝基酪氨酸和多聚（ADP核糖）水平，抑制脂質過氧化，減少中性粒細胞浸潤，從而防止繼發性神經元損傷[38]。Hooper等[39]認為尿酸能防止過氧亞硝酸鹽誘導的血腦屏障的通透性改變，維持血腦屏障的完整性，最大程度地減輕炎癥細胞浸潤和病理變化。大鼠PD模型研究發現尿酸可能是通過絲氨酸-蘇氨酸激酶-糖原合成酶激酶3β信號通路介導的抗氧化應激反應而發揮保護多巴胺能神經元的作用[41]。尿酸能通過降低大鼠紋狀體氧化應激產物丙二醛的聚集，增加抗氧化應激物質谷胱甘肽含量，增加超氧化物歧化酶的活性等減輕紋狀體的氧化應激損傷[41]。體外實驗研究還發現尿酸的神經保護作用需要依賴星形膠質細胞提供保護神經元免受谷氨酸毒性的興奮性氨基酸轉運體1和興奮性氨基酸轉運體2[42]。
6 展望
大量研究發現一些神經變性疾病患者的血清尿酸水平較對照組降低，而高的尿酸水平能降低一些神經變性疾病的發病風險，尿酸還可能是一些神經變性疾病潛在的預測因子和調節劑。但尿酸對神經變性疾病的保護作用還需要大樣本的臨床試驗進一步證實，也需要進一步探索其具體的作用機制，這將為神經變性疾病的治療提供新的思路。
線粒體功能障礙和氧化應激是許多神經變性疾病的重要發病機制之一[1]。尿酸是一種天然的抗氧化劑[2]，通過清除氧自由基[3]、螯合金屬離子[4]發揮抗氧化作用。研究發現一些神經變性疾病的發病和進展與尿酸有關，如帕金森病（PD）[5-7]、阿爾茨海默病（AD）[8, 9]、肌萎縮側索硬化（ALS）[10-12]、亨廷頓病（HD）[13]、多系統萎縮（MSA）[14]等，現就尿酸與上述神經變性疾病的研究進展進行綜述。
1 血尿酸與PD的發病和進展
1.1 血尿酸水平與PD發病呈負相關
Chen等[5]對15 792例45～64歲人群進行前瞻性隨訪研究，在調整年齡和其他混雜因素后，血尿酸高四分位數的人群與低四分位數的人群相比，患PD的風險降低約60%。另一項納入18 000 例男性的前瞻性研究顯示，在調整年齡、咖啡因攝入和吸煙等因素后，血尿酸高四分位數人群相較低四分位數人群的PD發病率下降55%[6]。一大樣本的觀察性研究也發現較高的血尿酸水平降低PD的發病風險[15]。而另一項納入11 258 例65 歲以上痛風患者和56 199 例對照者的前瞻性隊列研究，隨訪 8 年后發現，痛風組較對照組PD發病風險降低，不受年齡、性別、合并癥、利尿劑和非甾體抗炎藥應用的影響[RR=0.70，95% CI（0.59，0.83）][16]。其他研究也發現尿酸水平高的男性PD發病風險較低[5]，有痛風史的男性患PD的風險明顯降低[OR=0.60，95% CI（0.40，0.91）][17]，較高的飲食尿酸指數與男性低的PD發病風險有關[18]。而且許多研究還發現PD患者的血尿酸水平較正常對照組降低[15, 19-22]，也說明較高的血尿酸水平是PD的保護因素，這種保護作用在男性中更明顯。
1.2 較高的血尿酸水平可延緩PD進展，而較低的血及尿中尿酸水平與PD患者認知功能下降有關
Jesús等[19]及Zhang 等[20]分別納入161 例和534 例PD患者研究發現，血尿酸水平與赫-雅（Hoehn-Yahr）分級呈負相關，也有研究發現血尿酸水平與PD病程呈負相關[22]，說明較高的血尿酸水平與PD患者殘疾程度和病程呈負相關。一項納入804例早期PD患者的前瞻性研究發現隨血尿酸水平的升高，需要接受左旋多巴治療的患者比例下降；而血尿酸水平高五分位數的PD患者在隨訪時間內需要接受左旋多巴治療的比例僅為低五分位數PD患者的一半，說明血尿酸水平能延緩PD進展[7]。這一觀點也得到了Ascherio等[23]研究的證實。
許多PD患者在病程中出現認知功能障礙。Annanmaki等[24]對40例PD患者進行血及尿中尿酸水平與神經心理測試相關分析后發現，認知功能下降與低血漿和尿液中尿酸水平有關，隨訪3年中血和尿中尿酸水平保持穩定的PD患者的認知功能下降速度非常緩慢，由此推測穩定的血及尿中尿酸水平可能延緩PD患者的認知功能下降[25]。
2 尿酸與AD的發病和進展
線粒體功能障礙和氧化應激是AD重要的發病機制[1]。目前認為AD的進展是一個連續的過程，分為臨床前AD、輕度認知功能障礙（MCI）、AD癡呆3個階段[26]。荷蘭一項納入4 618例55歲以上人群的前瞻性隊列研究發現，校正多個心血管病危險因素后，較高血尿酸水平的人群AD發病風險下降，而對隨訪期間（平均隨訪時間11.1年）診斷的1 724 例AD患者分析發現，納入研究時血尿酸水平較高的患者的認知功能較好，說明較高的血尿酸水平可以降低AD的發病風險，延緩AD患者認知功能的下降[8]。也有研究發現較高血尿酸水平的MCI患者進展為AD的時間長[9]。還有研究發現AD患者的血尿酸水平低于對照組[27]。
但也有研究不支持以上結論。Bowman等[28]對32例輕度至中度AD患者隨訪12個月后發現AD患者血和腦脊液尿酸水平與認知功能下降率無明顯相關性。但卻有學者發現輕度升高的尿酸水平增加老年人認知功能下降的風險[29]，高血尿酸水平增加癡呆綜合征的風險[30]。
3 血尿酸與ALS的發病和進展
目前還沒有研究顯示血尿酸水平與ALS的發病風險有關。但是許多研究發現ALS患者的血尿酸水平較對照組明顯降低[10, 11, 31, 32]，然而Zoccolella等[32]對132例ALS患者和337例健康對照者研究發現，在調整了年齡、性別、腎功能等因素后血尿酸水平與ALS發病無關聯[OR=0.63，95% CI（0.32，1.24），P= 0.18]。Keizman等[10]和Ikeda等[11]研究均發現血尿酸水平降低與肌萎縮側索硬化功能評分（ALS-FRS）下降有關，說明低血尿酸水平可能促進ALS進展。Paganoni等[12]對251例ALS患者進行生存分析發現，高的血尿酸水平能提高男性ALS患者的生存率，尿酸水平每增加1 mg/dL，男性ALS患者的死亡風險減少39%，但是這種相關性在女性ALS患者中并不明顯。但Ikeda等[31]發現血尿酸水平的年變化率與ALS疾病進展無明顯相關。因此目前低血尿酸水平是否促進疾病進展尚無定論。
4 血尿酸和其他神經變性疾病
也有研究發現其他神經系統變性疾病——HD患者的大腦皮質的尿酸水平較對照組降低[13, 33]。Auinger等[13]對輔酶Q10和瑞馬西胺治療HD的臨床試驗（CARE-HD）中的347例HD患者進行縱向觀察，發現基線尿酸水平高的HD患者統一HD評定量表評分下降更為緩慢，說明高血尿酸可能延緩HD的進展。一項納入52例MSA患者的前瞻性研究發現，血尿酸水平高四分位數的MSA患者和低四分位數患者相比，平均的統一MSA評定量表（UMSARS）評分的年變化率顯著降低[（8.4 ± 5.1）、（20.2 ± 16.0）分，P=0.038）]，血尿酸水平與UMSARS年變化率呈負相關，認為血尿酸水平可能預測MSA病情進展[14]。但也有研究者不支持以上結論，如Kim等[34]納入218例MSA患者隨訪（4.7 ± 2.8）年，以死亡為終點指標，結果發現入院時或初診時血尿酸水平與MSA患者存活無明顯相關性，但是該研究納入患者尿酸時患者的平均病程為1.8年，為相對早期的MSA患者，而且是回顧性研究，因此尿酸是否真正能反應預后尚需更多的研究。目前尚無血尿酸水平與HD和MSA發病風險的研究。
5 尿酸的神經保護作用
5.1 尿酸對神經元具有保護作用
尿酸對神經元的保護作用由細胞模型、動物實驗和尸解研究證實。細胞模型研究發現，尿酸能減少6-羥多巴胺（6-OHDA）引起的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤克隆的細胞株（PC12細胞）氧化應激損傷[35]。Guerreiro等[36]發現尿酸可減少體外培養的大鼠胚胎腹側中腦神經元的變性和損傷，而且這種神經保護作用呈濃度依賴性。還有研究發現尿酸能阻止1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）誘導的小鼠多巴胺能神經元的損傷及變性，而在小鼠多巴胺能神經元和星形膠質細胞中通過轉基因技術表達分解尿酸的尿酸氧化酶，可使內源性尿酸的含量下降，神經元抵抗MPP+毒性的能力降低[37]。采用小鼠脊髓損傷模型，研究發現尿酸能防止繼發性神經元損傷[38]；采用實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型，研究發現尿酸可干擾炎癥細胞進入中樞神經系統、防止小鼠發病，而且外源性尿酸可以透過血腦屏障，阻止已發病的小鼠脊髓炎癥部位過氧亞硝基誘導的酪氨酸硝化和細胞凋亡，阻止疾病進展[39]。尸檢研究發現，PD患者黑質內尿酸和多巴胺遞質水平分別下降54%和85%，而黑質紋狀體中尿酸減少可促進氧化應激反應[40]。Gong等[41]研究發現，向6-OHDA毀損的大鼠PD模型腹膜內連續注射10 d尿酸（200 mg/kg），大鼠血液和紋狀體的尿酸分別升高55%和36.8%，能阻止6-OHDA導致的大鼠黑質和紋狀體含酪氨酸羥化酶神經元和多巴胺能神經元的喪失，抑制紋狀體中的多巴胺遞質的減少，使大鼠的前肢功能明顯優于生理鹽水治療組。
5.2 尿酸對神經元保護作用的機制
尿酸是一種天然的抗氧化劑[2]，能減少自由基產生、清除氧自由基和其他自由基及過氧亞硝酸鹽[3]、螯合金屬離子[4]發揮抗氧化作用。體外研究發現尿酸通過減少6-OHDA誘導的PC12細胞中乳酸脫氫酶、丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷等氧化應激產物的含量，增加抗氧化應激物質如谷胱甘肽的含量，增加抗氧化應激酶——超氧化物歧化酶的活性[35]。小鼠脊髓損傷模型研究發現，尿酸能抑制脊髓組織中病理改變、降低硝基酪氨酸和多聚（ADP核糖）水平，抑制脂質過氧化，減少中性粒細胞浸潤，從而防止繼發性神經元損傷[38]。Hooper等[39]認為尿酸能防止過氧亞硝酸鹽誘導的血腦屏障的通透性改變，維持血腦屏障的完整性，最大程度地減輕炎癥細胞浸潤和病理變化。大鼠PD模型研究發現尿酸可能是通過絲氨酸-蘇氨酸激酶-糖原合成酶激酶3β信號通路介導的抗氧化應激反應而發揮保護多巴胺能神經元的作用[41]。尿酸能通過降低大鼠紋狀體氧化應激產物丙二醛的聚集，增加抗氧化應激物質谷胱甘肽含量，增加超氧化物歧化酶的活性等減輕紋狀體的氧化應激損傷[41]。體外實驗研究還發現尿酸的神經保護作用需要依賴星形膠質細胞提供保護神經元免受谷氨酸毒性的興奮性氨基酸轉運體1和興奮性氨基酸轉運體2[42]。
6 展望
大量研究發現一些神經變性疾病患者的血清尿酸水平較對照組降低，而高的尿酸水平能降低一些神經變性疾病的發病風險，尿酸還可能是一些神經變性疾病潛在的預測因子和調節劑。但尿酸對神經變性疾病的保護作用還需要大樣本的臨床試驗進一步證實，也需要進一步探索其具體的作用機制，這將為神經變性疾病的治療提供新的思路。