食管癌是世界上第6大最常見的癌癥相關死亡的原因，全世界大約有一半的早期食管癌患者發生于中國。多數患者在發現時已進入中晚期，且遠期預后較差，因而食管癌的早期診斷和治療十分重要。近年來消化內鏡診療技術的飛速發展使越來越多的食管癌患者能被早期診斷和治療，使患者生存率和生活質量大大提高。現就早期食管癌及癌前病變的內鏡診斷及治療研究進展作一綜述。
引用本文： 易航, 胡兵. 早期食管癌及癌前病變的內鏡診治研究進展. 華西醫學, 2014, 29(3): 572-577. doi: 10.7507/1002-0179.20140173 復制
早期食管癌是指來源于黏膜層及黏膜下層，無淋巴結轉移的食管癌。而食管上皮內瘤變由于存在惡變的可能，稱為食管癌前病變。早期食管癌一般無明顯癥狀，多在內鏡檢查時偶然發現，并且其術后5年生存率可達到90%以上[1]。因而早期診斷、早期治療食管癌對于提高患者生存率及生活質量非常關鍵。消化內鏡作為診斷早期食管癌及癌前病變的主要檢查方法，近年來發展迅速，已經由單一的檢查手段變成集檢查與微創治療為一體的綜合診治技術。目前，內鏡下治療已經取代傳統外科手術，成為早期食管癌及癌前病變治療的主流方法。
1 相關概念及國際共識
1.1 異型增生和上皮內瘤變的定義
異型增生的病理學定義為成熟細胞形態、大小、結構的變異，包括多形細胞以及能被深染的核分裂像[2, 3]。異型增生傳統分為：低度、中度和重度，當異型細胞累及整個上皮層而并未向下侵犯、且無淋巴結轉移時被稱為原位癌。一旦其侵犯下方的上皮固有層，則被稱為侵襲性癌[4-6]。在2000年和2010年的世界衛生組織（WHO）分類，“上皮內瘤變”這一術語被采用，“低度異型增生”和“中度異型增生”可稱為“低級別上皮內瘤變”，而“重度異型增生”和“原位癌”可稱為“高級別上皮內瘤變”[7, 8]。“食管上皮內瘤變”這一術語也在一些教科書中使用[9, 10]。
1.2 消化管腫瘤病理學維也納分類
食管癌及癌前病變目前多采用二級分級系統，即分為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變，而較少使用過去的三級分級系統，即分為低度異型增生、中度異型增生和高度異型增生[5, 11, 12]。近年來亞洲國家尤其是日本，與西方國家在食管癌及癌前病變的病理學分級標準上存在極大的差別[13-15]。為了解決這一東西方病理學診斷上的差異，2000年由日本和西方病理學家共同發表了消化管腫瘤的維也納分類（表 1）[16]，在消化管腫瘤病理學診斷方面使東西方達成了一致，并在2002年進行了修訂（表 2）[17, 18]，大大增加了其臨床實用性。有部分專家甚至推薦在修訂后的維也納分類中使用“上皮內瘤變”這一術語來代替“瘤變”[19]。
表1
胃腸上皮腫瘤的維也納分類（2000年）
表2
胃腸上皮腫瘤的維也納分類（2002年修訂）
1.3 消化管上皮淺表腫瘤內鏡巴黎分型
對于胃腸道早期上皮腫瘤病變，日本內鏡學家指出，病變的內鏡下分型對于內鏡治療方式的選擇能夠起到重要的決定性作用[20, 21]。在日本，淺表胃腫瘤病變被分為“0型”，從而與1926年提出的進展期胃癌的Borrmann分型進行區分，因為后者僅分為1～4型[20-22]。2002年，來自全世界的內鏡專家、外科專家以及病理學專家在巴黎共同研究并發表了食管、胃以及結腸的上皮淺表腫瘤“內鏡巴黎分型”（表 3），并于2003年進行了修訂，其臨床價值在于通過這一分型標準，能夠幫助評估消化管淺表腫瘤黏膜下侵犯及淋巴結轉移的風險[23-25]。
表3
胃腸上皮腫瘤的內鏡巴黎分型
2 食管癌及癌前病變的內鏡診斷
2.1 內鏡普通光觀察
許多早期食管癌在普通光觀察下就能被發現，其黏膜改變可有以下幾個特點：① 顏色的改變：可出現紅色或白色片狀的區域。黏膜可稍呈粗糙及黏膜白斑，少數邊界欠清，或呈隆起性改變。② 形態的改變：食管黏膜表現為粗糙、糜爛、結節等改變，也可幾種改變同時存在。③ 血管紋理的改變：正常的食管黏膜光滑，可見黏膜下清晰的血管紋理。當黏膜上皮發生癌變后，在內鏡下無法清晰觀察到黏膜下的血管紋理，放大觀察可見病灶處毛細血管密集、扭曲，走行紊亂[26]。食管黏膜的顏色、形態及血管紋理的改變使正常的黏膜結構消失，病灶處黏膜質地變硬，觸碰后容易出血。然而，在普通光觀察下有時正常黏膜與病變黏膜的區分并不明顯，可能會造成內鏡檢查中漏診的發生，因而檢查中結合化學染色或電子染色的方法進行觀察有助于提高早期食管癌及癌前病變的檢出率。
2.2 色素內鏡
色素內鏡是指在內鏡下通過直接噴灑等方式將染色劑對可疑病變黏膜進行染色，使病灶與正常的黏膜顏色對比更加明顯，從而提高早期食管癌的檢出率。盧戈液是診斷早期食管癌常用的碘染色劑，濃度約為1.0%～3.0%。其染色原理是：正常的食管鱗狀上皮細胞內糖原含量豐富，而癌細胞由于代謝旺盛，其糖原的含量明顯減少。盧戈液對糖原有親和力從而在染色時能夠使正常黏膜的鱗狀上皮被染成均勻的深棕色，而腫瘤組織染色明顯變淺甚至不著色。因此，在盧戈液染色后早期食管癌的檢出率及活檢陽性率將大大提高[27-30]。但盧戈液可以引起胸骨后燒灼感或疼痛、食管痙攣等不適，因此在使用盧戈液時要保持適當的濃度以減少染色后的胸骨后不適[31]。除盧戈液染色之外，還有甲苯胺藍染色以及亞甲藍染色法等臨床較少應用的食管染色方法[32, 33]。
2.3 電子染色方法
電子染色即通過特殊光學成像技術，增加正常黏膜和異常黏膜的對比度，從而能更加清晰的觀察黏膜的一種技術，目前應用廣泛的有窄帶成像技術（NBI）、智能電子分光比色內鏡系統（FICE）以及I-Scan技術[31, 34, 35]。
NBI是目前應用最廣泛的內鏡下光學染色技術之一，用于提高內鏡下淺表腫瘤病變的檢出率。其操作簡便，且不存在化學染色劑的不良反應[33]，因此NBI在臨床中已廣泛應用于Barrett's食管、早期食管腺癌、早期食管鱗癌的診斷[36-39]。其工作原理是利用濾光器過濾掉內鏡光源所發出的寬帶光譜，僅留下波長為415 nm藍光和波長為540 nm綠光的窄帶光譜，通過胃腸道黏膜表層選擇性的反射后，反映黏膜層的藍光（415 nm）及反映黏膜深層和黏膜下層的綠光（540 nm）被處理器收集后綜合處理為一幅圖像。由于血紅蛋白能夠選擇性的吸收NBI光譜中的窄帶藍光及綠光，因而黏膜表面的血管網絡在NBI下顯示為棕色，黏膜下血管網則顯示為藍綠色。由于早期淺表腫瘤病變存在廣泛分布的新生毛細血管，在NBI觀察下病變黏膜顏色與正常黏膜顏色存在明顯差別，病變范圍及邊界更加清晰、明顯，因而NBI對于早期病變的診斷及治療都有重要的意義[40]。
2.4 高頻微探頭超聲內鏡（EUS）
EUS出現于30多年前，目前已廣泛應用于消化管腫瘤的診斷與治療中，對腫瘤的浸潤深度以及周圍淋巴結轉移情況有很好的分辨能力，能夠對腫瘤治療策略的選擇提供精確的臨床資料[41]。早期食管癌浸潤深度從僅局限于上皮層到侵犯至固有肌層而分為6個層次：病變局限于上皮層為m1層，癌變局限于黏膜固有層為m2層，達到或侵犯黏膜肌層為m3層，內鏡下切除標本中浸潤黏膜下層200 μm以內或黏膜下層上1/3者為sm1層，浸潤黏膜下層200 μm以上或黏膜下層中1/3者為sm2層，浸潤達到固有肌層者為sm3層[42]。癌變侵及m1和m2層，m3和sm1層及sm2和sm3層者淋巴結轉移率分別為＜5%、12%～27%和36%～46%[25]。因此，局限于m1和m2層的癌變適合內鏡下切除，而高頻微探頭EUS對于病變浸潤深度的判斷能夠直接影響治療策略的選擇。雖然EUS對早期食管癌診斷的敏感性不高，但其對于黏膜內癌以及黏膜下浸潤癌的診斷精確性分別可以達到70%～88%和83%～94%[41, 43, 44]。而總體鑒別黏膜內癌和黏膜下浸潤癌的精確性、敏感性以及特異性可以分別達到74%、62%和77%[45]。
2.5 共聚焦顯微內鏡（CLE）
CLE是由共聚焦激光顯微鏡和傳統電子內鏡組合而成，在內鏡檢查的過程中將圖像放大，對消化管黏膜組織實時顯微成像，從而獲得類似組織病理學的診斷。由于Barrett食管及早期食管腺癌組織在CLE觀察下具有典型的特點，因而目前CLE最常應用于Barrett食管及相關病變的診斷，其診斷敏感性和特異性均可達95%以上[46]。瘤變的食管黏膜細胞在CLE下可表現為：細胞排列不規則、毛細血管形態迂曲及管徑粗細不等[47]。這種新型內鏡的出現對于內鏡診斷技術的發展提供了新的思路，關于CLE的相關研究也在逐漸增多[26]。
2.6 光學相關層析技術（OCT）
OCT是探頭通過光束分散器將紅外線光波散射，大約一半的光波進入待檢測組織，剩余光波進入移動參考鏡，通過干涉儀將鏡面和經組織返回的光波進行比較，組合重建后形成高分辨率的橫斷面圖像[48]，從而對病變深度進行判定。OCT 能夠穿透厚度約4 mm的組織，其應用功能類似于EUS，但其分辨率可以達到EUS的10倍以上，診斷精確度可達到92.7%，能夠更清晰地顯示食管壁的各層結構，包括上皮層、黏膜固有層、黏膜肌層、黏膜下層和固有肌層，對判斷早期癌變浸潤深度有著非常重要的臨床價值[49]。而其對食管早癌浸潤深度判斷仍尚待進一步研究[50]。
3 食管癌及癌前病變的內鏡治療
3.1 內鏡下黏膜切除術（EMR）
EMR最早于20世紀90年代初期被日本內鏡專家用于治療早期食管癌及胃癌，此后逐漸被歐美國家所接受[51-53]。EMR早期多應用于早期消化管腫瘤的治療，而其現在已成為對局限于黏膜層的消化管腫瘤的診斷、分期及治療的有效手段。EMR適用于不超過黏膜肌層的中分化或高分化，直徑≤3 cm的癌變，主要包括注射后切除、注射抬舉后切除、透明帽輔助的EMR（EMRC）以及套扎輔助的EMR（EMRL）4種技術[54, 55]。出血、穿孔為主要的術后并發癥。約6.8%的患者在EMR術后可能出現較為嚴重的并發癥[56]。對于深度為m1或m2層的早期食管癌，EMR術后5年生存率可以達到97%，能夠替代外科手術作為這些癌變的首選治療方法[57]。
3.2 內鏡黏膜下切除術（ESD）
ESD是近十幾年來發展最快的內鏡治療技術，已被廣泛接受用于治療無局部淋巴結轉移的早期食管癌與胃癌[58]。ESD主要包括病變黏膜標記、黏膜下注射、使用電刀完整剝離病變3個流程，可使用的電刀有針狀電刀、尖端絕緣電刀（IT刀）、HOOK刀、三角刀、海博刀等。由于其獨特的黏膜下層剝離方法以及眾多治療器械，使得內鏡治療早期食管癌的適應證明顯擴大，可以切除直徑＞2 cm、深度達到m3或sm1層的早期癌變，且完整切除率可以達到90%以上[59, 60]。ESD切除早期食管癌的適應證有以下幾點：① 絕對適應證：低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變、黏膜內癌、無淋巴管及血管浸潤、非低分化鱗癌，內鏡分型為Ⅰ型或Ⅱ型；② 相對適應證：病灶直徑＞2 cm、多灶性病變；③ 禁忌證：癌變浸潤深度為sm1層或更深層次，內鏡分型為Ⅲ型[61]。與EMR相比，ESD能夠切除更深、范圍更大的病變，病變切除更為完整，能夠提供更為精確的病理學評估[59-62]。然而，ESD手術難度較大，手術時間長，平均手術時間據報道可以達到84 min，需要經驗豐富的內鏡醫師才能完成[61]。同時，ESD手術風險也相對較EMR高，出血、穿孔率分別可以達到6.5%及12%[63, 64]。盡管如此，ESD仍然被公認為是目前治療早期食管癌的首選方法。
3.3 多環黏膜切除術（MBM）
MBM是近幾年發展起來的新技術，采用特殊的Dutte多環黏膜切除系統（Cook Endoscopy）將病變黏膜分次切除。該系統由具有6連發橡皮圈的透明套筒、釋放手柄以及圈套器組成，操作時將目標黏膜吸入透明套筒內，釋放橡皮圈形成人工假性息肉，再使用圈套器在橡皮圈下方圈套假性息肉后進行電切，如此重復將整塊病變切除[65-67]。目前MBM在歐美國家主要被視為治療Barrett食管的方法。Alvarez等[66]進行的243次治療中1 060次MBM切除Barrett食管的前瞻性研究中發現MBM安全性很高，所有治療均未出現穿孔，僅有3%患者出現早期出血及2%出現遲發性出血。MBM易于操作，其操作時間可較EMR縮短32%以上，雖然MBM是分次切除，但仍有研究表明MBM能夠提供足夠的標本的切緣深度[65, 67]。對于像中國這樣食管癌高發國家，MBM因其操作簡易性、有效性及安全性而在早期食管癌的治療中發揮著非常重要的作用。
3.4 射頻消融（RFA）
RFA是通過消融導管發射電磁波，直接將電磁波的熱能傳遞至病灶黏膜，通過熱效應使病灶黏膜組織變性、凝固性壞死，從而達到治療早期食管癌及癌前病變的目的[68, 69]。這項技術能夠治療病變長度較長、范圍較寬甚至累及食管全周的病變以及多發病灶，彌補了EMR、ESD以及MBM在治療部分病變范圍較大或累及食管全周、病灶多發患者中的局限性[69]。RFA治療的深度大約在500 μm，因而其熱能治療深度并未到達黏膜下層，從而減少了治療相關食管狹窄、穿孔的風險[69, 70]。一些臨床隨機試驗發現，RFA治療Barrett食管黏膜高級別上皮內瘤變的根除率可達90%[71]，3年隨訪上皮內瘤變根治率仍達到85%以上，術后食管狹窄率為7.6%[72]。此外，一些研究也認為，RFA治療早期食管鱗狀細胞癌以及高級別上皮內瘤變也同樣有效[73, 74]。
3.5 光動力治療（PDT）
PDT是所有內鏡下早期食管癌及上皮內瘤變的消融治療中被研究最多的技術。內鏡下切除通常不適用于占據管腔1/2以上的環周病變，因為其術后造成持續性食管狹窄的風險較高，因而這部分患者則可以選擇PDT[57, 75]。患者可口服或者靜脈注射光敏劑，它能夠被諸如腫瘤細胞一類的生長迅速的細胞選擇性的攝取。惡性腫瘤細胞內的光敏劑在接收內鏡前端釋放的激光的直接照射后被激活，使得腫瘤細胞內自由氧形成，引起腫瘤細胞缺血壞死[76]。研究表明，PDT對于早期食管鱗狀細胞癌有治療效果，其優勢在于能夠簡化操作，降低并發癥發生率，且理論上對于病變大小及環周累及范圍無明顯限制[77-79]。PDT治療早期食管鱗癌或高級別上皮內瘤變的完全緩解率可以達到87%，5年整體生存率可達到76%[79]。然而，PDT也存在一些局限性。一項長期隨訪研究表明，僅有不到1/3的患者在PDT成功治療后無復發[80]。PDT的最主要缺陷在于無法獲得病變組織以進行病理分析及病變精確浸潤深度的判斷，因而臨床應用也相對較少[69]。
4 結語
內鏡技術的飛速發展已經大大提高了內鏡診斷和治療早期食管癌及癌前病變的能力。除了內鏡下普通光觀察和化學染色，內鏡電子染色、CLE等各種先進技術均能協助發現隱匿的病灶并且能為活檢提供準確的定位。OCT等新的內鏡診斷手段仍需要進一步的臨床研究。EUS對精確評估早期食管癌的浸潤深度以及是否有鄰近的淋巴結轉移方面必不可少，為早期食管癌的內鏡下治療提供重要的臨床依據。在內鏡治療方面，EMR和內鏡黏膜下剝離術是近年來發展最快、技術革命最多的內鏡治療技術，尤其是內鏡黏膜下剝離術，已成為早期食管癌及癌前病變內鏡下治療的首選治療方法。MBM是最近幾年新發展的內鏡治療方式，操作簡單、安全，擁有較廣闊的臨床應用前景，其長期療效仍需要更多的臨床研究。RFA和PDT臨床應用相對較少，可應用于部分范圍較廣、多灶性分布的早期食管癌的內鏡下治療。
早期食管癌是指來源于黏膜層及黏膜下層，無淋巴結轉移的食管癌。而食管上皮內瘤變由于存在惡變的可能，稱為食管癌前病變。早期食管癌一般無明顯癥狀，多在內鏡檢查時偶然發現，并且其術后5年生存率可達到90%以上[1]。因而早期診斷、早期治療食管癌對于提高患者生存率及生活質量非常關鍵。消化內鏡作為診斷早期食管癌及癌前病變的主要檢查方法，近年來發展迅速，已經由單一的檢查手段變成集檢查與微創治療為一體的綜合診治技術。目前，內鏡下治療已經取代傳統外科手術，成為早期食管癌及癌前病變治療的主流方法。
1 相關概念及國際共識
1.1 異型增生和上皮內瘤變的定義
異型增生的病理學定義為成熟細胞形態、大小、結構的變異，包括多形細胞以及能被深染的核分裂像[2, 3]。異型增生傳統分為：低度、中度和重度，當異型細胞累及整個上皮層而并未向下侵犯、且無淋巴結轉移時被稱為原位癌。一旦其侵犯下方的上皮固有層，則被稱為侵襲性癌[4-6]。在2000年和2010年的世界衛生組織（WHO）分類，“上皮內瘤變”這一術語被采用，“低度異型增生”和“中度異型增生”可稱為“低級別上皮內瘤變”，而“重度異型增生”和“原位癌”可稱為“高級別上皮內瘤變”[7, 8]。“食管上皮內瘤變”這一術語也在一些教科書中使用[9, 10]。
1.2 消化管腫瘤病理學維也納分類
食管癌及癌前病變目前多采用二級分級系統，即分為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變，而較少使用過去的三級分級系統，即分為低度異型增生、中度異型增生和高度異型增生[5, 11, 12]。近年來亞洲國家尤其是日本，與西方國家在食管癌及癌前病變的病理學分級標準上存在極大的差別[13-15]。為了解決這一東西方病理學診斷上的差異，2000年由日本和西方病理學家共同發表了消化管腫瘤的維也納分類（表 1）[16]，在消化管腫瘤病理學診斷方面使東西方達成了一致，并在2002年進行了修訂（表 2）[17, 18]，大大增加了其臨床實用性。有部分專家甚至推薦在修訂后的維也納分類中使用“上皮內瘤變”這一術語來代替“瘤變”[19]。
表1
胃腸上皮腫瘤的維也納分類（2000年）
表2
胃腸上皮腫瘤的維也納分類（2002年修訂）
1.3 消化管上皮淺表腫瘤內鏡巴黎分型
對于胃腸道早期上皮腫瘤病變，日本內鏡學家指出，病變的內鏡下分型對于內鏡治療方式的選擇能夠起到重要的決定性作用[20, 21]。在日本，淺表胃腫瘤病變被分為“0型”，從而與1926年提出的進展期胃癌的Borrmann分型進行區分，因為后者僅分為1～4型[20-22]。2002年，來自全世界的內鏡專家、外科專家以及病理學專家在巴黎共同研究并發表了食管、胃以及結腸的上皮淺表腫瘤“內鏡巴黎分型”（表 3），并于2003年進行了修訂，其臨床價值在于通過這一分型標準，能夠幫助評估消化管淺表腫瘤黏膜下侵犯及淋巴結轉移的風險[23-25]。
表3
胃腸上皮腫瘤的內鏡巴黎分型
2 食管癌及癌前病變的內鏡診斷
2.1 內鏡普通光觀察
許多早期食管癌在普通光觀察下就能被發現，其黏膜改變可有以下幾個特點：① 顏色的改變：可出現紅色或白色片狀的區域。黏膜可稍呈粗糙及黏膜白斑，少數邊界欠清，或呈隆起性改變。② 形態的改變：食管黏膜表現為粗糙、糜爛、結節等改變，也可幾種改變同時存在。③ 血管紋理的改變：正常的食管黏膜光滑，可見黏膜下清晰的血管紋理。當黏膜上皮發生癌變后，在內鏡下無法清晰觀察到黏膜下的血管紋理，放大觀察可見病灶處毛細血管密集、扭曲，走行紊亂[26]。食管黏膜的顏色、形態及血管紋理的改變使正常的黏膜結構消失，病灶處黏膜質地變硬，觸碰后容易出血。然而，在普通光觀察下有時正常黏膜與病變黏膜的區分并不明顯，可能會造成內鏡檢查中漏診的發生，因而檢查中結合化學染色或電子染色的方法進行觀察有助于提高早期食管癌及癌前病變的檢出率。
2.2 色素內鏡
色素內鏡是指在內鏡下通過直接噴灑等方式將染色劑對可疑病變黏膜進行染色，使病灶與正常的黏膜顏色對比更加明顯，從而提高早期食管癌的檢出率。盧戈液是診斷早期食管癌常用的碘染色劑，濃度約為1.0%～3.0%。其染色原理是：正常的食管鱗狀上皮細胞內糖原含量豐富，而癌細胞由于代謝旺盛，其糖原的含量明顯減少。盧戈液對糖原有親和力從而在染色時能夠使正常黏膜的鱗狀上皮被染成均勻的深棕色，而腫瘤組織染色明顯變淺甚至不著色。因此，在盧戈液染色后早期食管癌的檢出率及活檢陽性率將大大提高[27-30]。但盧戈液可以引起胸骨后燒灼感或疼痛、食管痙攣等不適，因此在使用盧戈液時要保持適當的濃度以減少染色后的胸骨后不適[31]。除盧戈液染色之外，還有甲苯胺藍染色以及亞甲藍染色法等臨床較少應用的食管染色方法[32, 33]。
2.3 電子染色方法
電子染色即通過特殊光學成像技術，增加正常黏膜和異常黏膜的對比度，從而能更加清晰的觀察黏膜的一種技術，目前應用廣泛的有窄帶成像技術（NBI）、智能電子分光比色內鏡系統（FICE）以及I-Scan技術[31, 34, 35]。
NBI是目前應用最廣泛的內鏡下光學染色技術之一，用于提高內鏡下淺表腫瘤病變的檢出率。其操作簡便，且不存在化學染色劑的不良反應[33]，因此NBI在臨床中已廣泛應用于Barrett's食管、早期食管腺癌、早期食管鱗癌的診斷[36-39]。其工作原理是利用濾光器過濾掉內鏡光源所發出的寬帶光譜，僅留下波長為415 nm藍光和波長為540 nm綠光的窄帶光譜，通過胃腸道黏膜表層選擇性的反射后，反映黏膜層的藍光（415 nm）及反映黏膜深層和黏膜下層的綠光（540 nm）被處理器收集后綜合處理為一幅圖像。由于血紅蛋白能夠選擇性的吸收NBI光譜中的窄帶藍光及綠光，因而黏膜表面的血管網絡在NBI下顯示為棕色，黏膜下血管網則顯示為藍綠色。由于早期淺表腫瘤病變存在廣泛分布的新生毛細血管，在NBI觀察下病變黏膜顏色與正常黏膜顏色存在明顯差別，病變范圍及邊界更加清晰、明顯，因而NBI對于早期病變的診斷及治療都有重要的意義[40]。
2.4 高頻微探頭超聲內鏡（EUS）
EUS出現于30多年前，目前已廣泛應用于消化管腫瘤的診斷與治療中，對腫瘤的浸潤深度以及周圍淋巴結轉移情況有很好的分辨能力，能夠對腫瘤治療策略的選擇提供精確的臨床資料[41]。早期食管癌浸潤深度從僅局限于上皮層到侵犯至固有肌層而分為6個層次：病變局限于上皮層為m1層，癌變局限于黏膜固有層為m2層，達到或侵犯黏膜肌層為m3層，內鏡下切除標本中浸潤黏膜下層200 μm以內或黏膜下層上1/3者為sm1層，浸潤黏膜下層200 μm以上或黏膜下層中1/3者為sm2層，浸潤達到固有肌層者為sm3層[42]。癌變侵及m1和m2層，m3和sm1層及sm2和sm3層者淋巴結轉移率分別為＜5%、12%～27%和36%～46%[25]。因此，局限于m1和m2層的癌變適合內鏡下切除，而高頻微探頭EUS對于病變浸潤深度的判斷能夠直接影響治療策略的選擇。雖然EUS對早期食管癌診斷的敏感性不高，但其對于黏膜內癌以及黏膜下浸潤癌的診斷精確性分別可以達到70%～88%和83%～94%[41, 43, 44]。而總體鑒別黏膜內癌和黏膜下浸潤癌的精確性、敏感性以及特異性可以分別達到74%、62%和77%[45]。
2.5 共聚焦顯微內鏡（CLE）
CLE是由共聚焦激光顯微鏡和傳統電子內鏡組合而成，在內鏡檢查的過程中將圖像放大，對消化管黏膜組織實時顯微成像，從而獲得類似組織病理學的診斷。由于Barrett食管及早期食管腺癌組織在CLE觀察下具有典型的特點，因而目前CLE最常應用于Barrett食管及相關病變的診斷，其診斷敏感性和特異性均可達95%以上[46]。瘤變的食管黏膜細胞在CLE下可表現為：細胞排列不規則、毛細血管形態迂曲及管徑粗細不等[47]。這種新型內鏡的出現對于內鏡診斷技術的發展提供了新的思路，關于CLE的相關研究也在逐漸增多[26]。
2.6 光學相關層析技術（OCT）
OCT是探頭通過光束分散器將紅外線光波散射，大約一半的光波進入待檢測組織，剩余光波進入移動參考鏡，通過干涉儀將鏡面和經組織返回的光波進行比較，組合重建后形成高分辨率的橫斷面圖像[48]，從而對病變深度進行判定。OCT 能夠穿透厚度約4 mm的組織，其應用功能類似于EUS，但其分辨率可以達到EUS的10倍以上，診斷精確度可達到92.7%，能夠更清晰地顯示食管壁的各層結構，包括上皮層、黏膜固有層、黏膜肌層、黏膜下層和固有肌層，對判斷早期癌變浸潤深度有著非常重要的臨床價值[49]。而其對食管早癌浸潤深度判斷仍尚待進一步研究[50]。
3 食管癌及癌前病變的內鏡治療
3.1 內鏡下黏膜切除術（EMR）
EMR最早于20世紀90年代初期被日本內鏡專家用于治療早期食管癌及胃癌，此后逐漸被歐美國家所接受[51-53]。EMR早期多應用于早期消化管腫瘤的治療，而其現在已成為對局限于黏膜層的消化管腫瘤的診斷、分期及治療的有效手段。EMR適用于不超過黏膜肌層的中分化或高分化，直徑≤3 cm的癌變，主要包括注射后切除、注射抬舉后切除、透明帽輔助的EMR（EMRC）以及套扎輔助的EMR（EMRL）4種技術[54, 55]。出血、穿孔為主要的術后并發癥。約6.8%的患者在EMR術后可能出現較為嚴重的并發癥[56]。對于深度為m1或m2層的早期食管癌，EMR術后5年生存率可以達到97%，能夠替代外科手術作為這些癌變的首選治療方法[57]。
3.2 內鏡黏膜下切除術（ESD）
ESD是近十幾年來發展最快的內鏡治療技術，已被廣泛接受用于治療無局部淋巴結轉移的早期食管癌與胃癌[58]。ESD主要包括病變黏膜標記、黏膜下注射、使用電刀完整剝離病變3個流程，可使用的電刀有針狀電刀、尖端絕緣電刀（IT刀）、HOOK刀、三角刀、海博刀等。由于其獨特的黏膜下層剝離方法以及眾多治療器械，使得內鏡治療早期食管癌的適應證明顯擴大，可以切除直徑＞2 cm、深度達到m3或sm1層的早期癌變，且完整切除率可以達到90%以上[59, 60]。ESD切除早期食管癌的適應證有以下幾點：① 絕對適應證：低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變、黏膜內癌、無淋巴管及血管浸潤、非低分化鱗癌，內鏡分型為Ⅰ型或Ⅱ型；② 相對適應證：病灶直徑＞2 cm、多灶性病變；③ 禁忌證：癌變浸潤深度為sm1層或更深層次，內鏡分型為Ⅲ型[61]。與EMR相比，ESD能夠切除更深、范圍更大的病變，病變切除更為完整，能夠提供更為精確的病理學評估[59-62]。然而，ESD手術難度較大，手術時間長，平均手術時間據報道可以達到84 min，需要經驗豐富的內鏡醫師才能完成[61]。同時，ESD手術風險也相對較EMR高，出血、穿孔率分別可以達到6.5%及12%[63, 64]。盡管如此，ESD仍然被公認為是目前治療早期食管癌的首選方法。
3.3 多環黏膜切除術（MBM）
MBM是近幾年發展起來的新技術，采用特殊的Dutte多環黏膜切除系統（Cook Endoscopy）將病變黏膜分次切除。該系統由具有6連發橡皮圈的透明套筒、釋放手柄以及圈套器組成，操作時將目標黏膜吸入透明套筒內，釋放橡皮圈形成人工假性息肉，再使用圈套器在橡皮圈下方圈套假性息肉后進行電切，如此重復將整塊病變切除[65-67]。目前MBM在歐美國家主要被視為治療Barrett食管的方法。Alvarez等[66]進行的243次治療中1 060次MBM切除Barrett食管的前瞻性研究中發現MBM安全性很高，所有治療均未出現穿孔，僅有3%患者出現早期出血及2%出現遲發性出血。MBM易于操作，其操作時間可較EMR縮短32%以上，雖然MBM是分次切除，但仍有研究表明MBM能夠提供足夠的標本的切緣深度[65, 67]。對于像中國這樣食管癌高發國家，MBM因其操作簡易性、有效性及安全性而在早期食管癌的治療中發揮著非常重要的作用。
3.4 射頻消融（RFA）
RFA是通過消融導管發射電磁波，直接將電磁波的熱能傳遞至病灶黏膜，通過熱效應使病灶黏膜組織變性、凝固性壞死，從而達到治療早期食管癌及癌前病變的目的[68, 69]。這項技術能夠治療病變長度較長、范圍較寬甚至累及食管全周的病變以及多發病灶，彌補了EMR、ESD以及MBM在治療部分病變范圍較大或累及食管全周、病灶多發患者中的局限性[69]。RFA治療的深度大約在500 μm，因而其熱能治療深度并未到達黏膜下層，從而減少了治療相關食管狹窄、穿孔的風險[69, 70]。一些臨床隨機試驗發現，RFA治療Barrett食管黏膜高級別上皮內瘤變的根除率可達90%[71]，3年隨訪上皮內瘤變根治率仍達到85%以上，術后食管狹窄率為7.6%[72]。此外，一些研究也認為，RFA治療早期食管鱗狀細胞癌以及高級別上皮內瘤變也同樣有效[73, 74]。
3.5 光動力治療（PDT）
PDT是所有內鏡下早期食管癌及上皮內瘤變的消融治療中被研究最多的技術。內鏡下切除通常不適用于占據管腔1/2以上的環周病變，因為其術后造成持續性食管狹窄的風險較高，因而這部分患者則可以選擇PDT[57, 75]。患者可口服或者靜脈注射光敏劑，它能夠被諸如腫瘤細胞一類的生長迅速的細胞選擇性的攝取。惡性腫瘤細胞內的光敏劑在接收內鏡前端釋放的激光的直接照射后被激活，使得腫瘤細胞內自由氧形成，引起腫瘤細胞缺血壞死[76]。研究表明，PDT對于早期食管鱗狀細胞癌有治療效果，其優勢在于能夠簡化操作，降低并發癥發生率，且理論上對于病變大小及環周累及范圍無明顯限制[77-79]。PDT治療早期食管鱗癌或高級別上皮內瘤變的完全緩解率可以達到87%，5年整體生存率可達到76%[79]。然而，PDT也存在一些局限性。一項長期隨訪研究表明，僅有不到1/3的患者在PDT成功治療后無復發[80]。PDT的最主要缺陷在于無法獲得病變組織以進行病理分析及病變精確浸潤深度的判斷，因而臨床應用也相對較少[69]。
4 結語
內鏡技術的飛速發展已經大大提高了內鏡診斷和治療早期食管癌及癌前病變的能力。除了內鏡下普通光觀察和化學染色，內鏡電子染色、CLE等各種先進技術均能協助發現隱匿的病灶并且能為活檢提供準確的定位。OCT等新的內鏡診斷手段仍需要進一步的臨床研究。EUS對精確評估早期食管癌的浸潤深度以及是否有鄰近的淋巴結轉移方面必不可少，為早期食管癌的內鏡下治療提供重要的臨床依據。在內鏡治療方面，EMR和內鏡黏膜下剝離術是近年來發展最快、技術革命最多的內鏡治療技術，尤其是內鏡黏膜下剝離術，已成為早期食管癌及癌前病變內鏡下治療的首選治療方法。MBM是最近幾年新發展的內鏡治療方式，操作簡單、安全，擁有較廣闊的臨床應用前景，其長期療效仍需要更多的臨床研究。RFA和PDT臨床應用相對較少，可應用于部分范圍較廣、多灶性分布的早期食管癌的內鏡下治療。
