分子模擬作為傳統計算機模擬經典技術之一，可以直觀地展示和量化分子結構，從微觀分子水平解釋實驗現象。而當模擬體系增大時，計算量也會增加，對模擬系統造成很大的負擔。粗粒化分子動力學屬于介觀尺度分子模擬的一種方法，能夠簡化分子結構，提高計算效率，所以在模擬藥物載體材料等大分子體系時常選用粗粒化分子動力學。本文綜述了近年來國內外利用粗粒化分子動力學模擬藥物載體的研究成果，為未來藥物制劑研究提供參考，以期促使藥物研究更快地進入精準藥物設計時代。
引用本文： 張民權, 龔銘城, 王進, 陳振華, 周良良. 粗粒化分子動力學在藥物載體材料中的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(4): 799-804. doi: 10.7507/1001-5515.202303008 復制
0 引言
藥物的直接給藥方式生物利用度低，在給藥次數增多的同時可能會對機體產生一定的毒副作用，增加肝腎系統的負擔[1]。藥物載體材料能夠有效地控制藥物的釋放，增加藥物穩定性，降低藥物毒副作用，實現靶向運輸功能[2]。但篩選出合適的藥物載體的成本是巨大的，需要考察藥輔相容性、載體材料的生物相容性、包封率和靶向性等。計算機模擬技術的發展為篩選和設計藥物載體材料提供了新的方法，如量子力學方法、全原子分子模擬和介觀尺度分子模擬等方法，合理地利用分子模擬技術能高效地構建和篩選出合適的藥物載體材料并進行評價。但是藥物與藥物載體材料體系復雜，分子量大，全原子模擬和量子力學方法存在時間和空間尺度上的限制，而介觀尺度分子模擬中的粗粒化分子動力學（coarse-grained molecular dynamics，CGMD）可以簡化復雜的分子系統，降低體系的計算量，計算效率更高，載體材料篩選時的隨機性更小，大大提高了藥物研發效率。
近幾年，CGMD在生物大分子和藥物模擬方面的應用越來越多[3-5],是一種有價值的藥物研究工具。
1 分子模擬簡介
分子模擬作為傳統計算機模擬的經典技術之一，能夠模擬實驗研究不能解決的多體體系的實驗情況。分子模擬常用的模擬方法有CGMD、蒙特卡洛法（Monte Carlo，MC）和分子動力學模擬（molecular dynamics，MD）。MC是第一個計算機模擬方法，但是模擬過程中缺少動態信息，局限性較大。MD體系內所有粒子的運動都以牛頓運動方程為基礎，常用力場有CHARMM[6]、AMBER[7]和COMPASS[8]力場，適用范圍較廣。CGMD體系中粗粒化模型自由度較低，但依然是聚合物等大分子的最適合的模擬方法[9]。
2 粗粒化分子動力學簡介
CGMD是介觀尺度分子模擬的一種方法，常選用Martini力場[10]，Martini力場中分子間相互作用主要分為鍵勢和非鍵勢兩種。與MD相比，CGMD能夠模擬更長的時間尺度和更大的空間尺度，適用于較大的共聚物和多種生物分子等。CGMD在生物分子配合物領域也有重要作用[11]，為多種生物分子提供重要參數，如脂質[12]、DNA[13]、蛋白質[14]等。
CGMD與耗散粒子動力學（dissipative particle dynamics，DPD）等計算機模擬不同，其粗粒化方式嚴格按照四合一映射成一個粗粒化（coarse-grained，CG）粒子。CG粒子主要分為四種類型：極性（polar）、非極性（non-polar）、近極性（apolar）、荷電（charged），每種類型的珠子可進一步劃分為幾種亞型，可以準確描述出分子、原子結構的化學性質，以再現小化合物在極性相和非極性相之間的分配自由能[15]。具體粗粒化過程操作如圖1所示。
圖1
Martini CG模型參數化的工作流程圖
Figure1.
Work flow chart of Martini CG model parameterization
CGMD也有一定局限性，Martini力場僅對特定類型的分子組合進行參數化，且粗粒化后的分子體系過于粗糙，無法觀察到一些細致的分子運動行為，如氫鍵的方向性[16]，所以未來我們需要對粗粒化力場進行不斷優化以提高模擬的準確度和重現性。
3 粗粒化分子動力學在藥物載體材料中的應用
許多實驗研究已經證明CGMD可以模擬分子在復雜的人體環境內的運動規律，如Su等[17]在Martini粗粒化力場條件下尋找在水中最穩定的生物分子配合物，利用分子生物力場，研究受體與目標分子之間的作用機制；Liu等[18]通過分析CGMD得到的模擬結果，總結出球形囊泡破碎的機制，并預測其破碎條件；Zhang等[19]結合DPD和CGMD方法來研究血小板流變學的動態結構；Negami等[20]利用CGMD成功重現了蛋白質-配體的結合過程；Chen等[21]利用CGMD研究納米粒子的表面電荷密度對肺表面活性物質的穿透作用。
上述研究成果表明CGMD不僅可以篩選出與藥物最適合的載體材料并模擬出它們的結合過程，還可以考察它們在人體內的釋放過程甚至是藥物的作用機制，使模擬結果更加準確。
3.1 納米粒子設計
近幾年，納米制劑已經成為口服給藥系統中的一個研究熱門，它可以調節釋藥速度，增加生物膜的透過性以更深層次地達到病灶，達到靶向給藥的效果，提高生物利用度[22]。納米顆粒已經廣泛應用于各種藥物制劑，如蝦青素[23]、姜黃素[24]、白蛋白[25]等。
納米顆粒的彈性對其細胞攝取率和血液循環有著重要的影響。Shen等[26]為了研究納米顆粒的內吞作用，開發了用于彈性納米顆粒的粗粒度分子動力學模型，將單個脂質分子的頭珠作為活性位點，用隨機蒙特卡洛過程代表配體-受體鍵的形成與斷裂，以每個尺寸的彈性納米顆粒包裹效率為參考，彈性納米顆粒和膜變形引起的能壘作為包裹效率的最關鍵因素，發現在納米粒子變形時引起的能量損失導致軟納米顆粒的膜包裹速度比硬納米顆粒包裹速度慢，與實驗觀察結果一致，這項研究為我們在設計納米藥物載體時提供了高效的CGMD計算模型。Hossain等[27]利用CGMD技術成功模擬出了磷脂包裹的金納米顆粒與肺泡單分子層模型的分子水平的相互作用，通過不同的定性和定量分析（如肽聚類分析等）來顯示肺表面的金納米粒子的結構和動力學變化，更好地解釋了納米載體在肺表面的吸附與擴散過程，為設計新的更有效的納米顆粒載體提供了參考。Souza等[28]使用肺表面活性物質模型評估了抗菌肽BP100對不同聚合物包覆的金納米顆粒的吸附情況，通過CGMD計算出納米粒子的吉布斯自由能，并評價納米粒子在氣相和水相中的穩定性，徑向分布函數證明該納米粒子會在水相中釋放出抗菌肽BP-100，在其余模擬時間內都保持穩定，研究表明這種藥物遞送系統可以在體內和體外進行實驗測試，是一種新型的肺部疾病治療方法。
Ozmaian等[29]用CGMD模擬了一種通過控制聚合物涂層表面性能來選擇優先與特定類型的納米離子表面接枝，通過比較不同數量的惰性聚合物鏈的熱波動強度來判斷聚合物與膠體的分離情況，這種引入優先與某些類型的聚合物相互作用的納米顆粒來改變膠體表面特性的機制，原則上也適用于藥物輸送系統和自組裝領域。同樣在藥物自組裝研究領域，Gong等[30]聯用CGMD與DPD方法探索Eudragit S100與白頭翁皂苷D自組裝結腸靶向粉的pH響應性能，先使用CGMD模擬分析白頭翁皂苷D與S100自組裝性能對載藥量的影響，再使用DPD方法模擬不同pH條件下的釋放情況。這項研究結合了CGMD與DPD技術互補的特性，使計算機模擬研究更加科學完整，為傳統計算機模擬在藥物研究領域的多技術聯用提供了參考。
3.2 載藥膠束
膠束(micelle)[31]通常由兩親性嵌段共聚物在水溶液中通過疏水作用自組裝形成。它既可以避免藥物直接與胃腸道表面接觸，減少藥物對胃腸道的刺激，又可以避免藥物被網狀內皮系統吞噬，延長藥物在體內的作用時間，提高生物利用度。
Seif等[32]利用CGMD對聚氧乙烯-20-十六烷基醚與氟比洛芬在水中自組裝膠束進行表征，在模擬體系中，通過最大限度地減少水和碳氫化合物之間的錯誤鏈接，保證膠束體系的穩定，模擬結果與實驗結果完全吻合，從分子層面上解釋了氟比洛芬與膠束的結合方式。之后，又使用CGMD研究了氟比洛芬的藥代動力學特征和水合作用等，為設計相關的藥物遞送系統提供了方向。
Wu等[33]用CGMD研究了控制聚合物混合膠束（polymer mixed micelles，PMMs）空間分布的因素并預測其載藥性能，通過GROMACS軟件進行模擬，并用分子可視化程序（visual molecular dynamics，VDM）將模擬軌跡可視化，發現藥物在PMM內的空間分布取決于藥物與膠束材料所形成區域的疏水相容性。因此，我們可以通過藥物-PMM相互作用和藥物定位研究來調整載藥穩定性和藥物釋放行為，Wu等[34]進一步用CGMD技術對載葛根素聚合物混合膠束（FS/PMMs）的載藥行為進行研究，考察不同Pluronic F127與Solutol HS15配比形成的FS/PMMs的自聚集行為，通過計算動力學過程的溶劑可及表面積、回轉半徑以及能量分布等實驗屬性數據判斷該體系的物理結構穩定性。該研究通過模擬與實驗相結合，證明CGMD能夠準確地優化復雜的膠束載藥體系，是一種有效的藥物載體材料研究工具。
Raman等[35]開發了一種適用于聚合物和兩親性大分子系統的粗粒化力場，相比于傳統的Martini力場，可極化Martini力場的水具有三個相互作用中心，設置為“POL”珠而不是傳統的“P4”珠，并且該Martini粗粒化力場有良好的溫度可傳遞性，適用于不同溫度的環境體系。這項研究所開發的Martini-CG模型具有重要的生物學意義，為后續進行多嵌段共聚物和其他更復雜系統的粗粒化模擬提供了理論支持。
還有一種特殊的膠束—反膠束。反膠束是在非水溶劑中自發形成的表面活性劑納米聚集體。將反膠束作為親水性藥物的載體，可以有效控制藥物的釋放從而達到全身治療的水平。Liu等[36]曾用CGMD評估透皮載胰島素反膠束的滲透機制以改善透皮藥物的遞送，發現胰島素的釋放速率與反膠束的黏度有關。Liu等的實驗為我們以后制備持續有效釋藥的透皮制劑提供了一種模擬評價方法，為CGMD在反膠束這種藥物載體材料中的研究提供了新穎的概念驗證數據。
3.3 水凝膠
水凝膠（hydrogel）[37]是一類極為親水的三維網絡結構凝膠，是在水中具有溶脹而不溶解特性的聚合物材料。由于其高吸水性、良好的生物相容性和對組織較小的刺激性，水凝膠在生物醫學、組織工程等領域得到廣泛應用。
Salahshoor等[38]在水對多尺度交聯水凝膠影響的MD研究的基礎上，提出了一種新的水凝膠粗粒化方案，研究發現使用Martini力場將水凝膠的全原子模型映射到CG模型后，CG模型可以更好地表示出系統的剛度。于是，Salahshoor等考察了含水量0%～80%的水凝膠的機械性能，并與全原子模型進行比較來驗證結果的準確度。Salahshoor等的研究意味著CGMD的仿真體系進一步完善，能更準確全面地模擬出體系的各種屬性。但是CGMD更適合干粉體系，在對水凝膠進行模擬時比較困難，所以在這項實驗基礎上，我們可以聯用DPD等技術進行結構模擬然后使用CGMD對DPD的模擬結果進行評價。聯用CGMD與其他計算機模擬技術進一步探究載藥體系的不同條件及形態，能更充分地發揮計算機模擬的優勢，提高模擬的效率和準確度。
水凝膠作為一種新型智能藥物載體[39]，有著極具潛力的發展前景，但CGMD在水凝膠載體材料方面的應用較少，是一個潛在的有價值的研究方向。
3.4 脂質體
脂質體（liposome）[40]是一種將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體，可作為疏水性藥物的載體。將藥物包裹于脂質體內，既可以提高靶向性，又能減少對正常組織的刺激或毒性，提高用藥的安全性和治療效果。
目前，脂質體是藥物遞送中應用極廣泛的載體，尤其是在惡性腫瘤的靶向給藥方面極有潛力[41]。Winter等[42]用CGMD模型研究溶血脂結合的脂質體的滲透性增強及其增強機制并考察了釋放時間，描述了一種抗癌藥物的新型遞送系統。在模擬體系中，考慮到CGMD中水的擴散速率是實際情況下水擴散速度的四倍，所以有效時間尺度也是模擬實際時間尺度的四倍，并將水作為探針來考察釋放速度，合理推測溶血脂是否能夠有效地增強脂質體的滲透性。
由于對脂質體制劑內部結構的認知較少，Larsson等[43]將一個C1磁珠和三個Na珠作為長鏈的頭部，用C1珠作為烷基鏈將脂質體進行粗粒化建模，用CGMD模擬出脂質復雜的內部環境，通過模擬研究不同生理條件的系統，如改變脂質體組成來模擬消化過程，并與實驗中測得的載藥能力進行數據對比分析。實驗證明CGMD可以高效地進行納米結構的虛擬篩選和基于脂質體的藥物遞送系統的相變。Rezaei等[44]合成了不同比例的磷酸膽堿脂質體制劑，有效增加了相關肽的穩定性和血漿半衰期，再用CGMD模擬研究肽-脂質體的相互作用，發現肽的自組裝傾向與水分子的接觸較少，證明肽是一種兩親性物質，既無法在脂質體的雙層膜中停留也無法在內部擴散，解釋了脂質體的穩定性與緩釋的原因。
CGMD還可以用來模擬藥物對細胞的毒性作用，如Li等[45]用CGMD模擬研究脂質體和疏水納米片之間的相互作用，將納米片不同的尺寸、方向、親油性等輸入與不同特征相互作用狀態的輸出對應，模擬藥物對細胞結構的破壞和毒性作用。這項實驗結果促進了我們對納米材料細胞毒性在分子水平的理解，揭示了豐富的動力學和熱力學細節，并為未來我們將計算機模型與實驗相關聯的納米毒理研究提供了幫助。
4 結論與展望
由于人體內復雜的生理環境和組織結構，極大地限制了臨床藥物的治療效果和生物利用度，制備合適的藥物載體材料是目前最有潛力的藥物制劑解決途徑之一。本文系統地闡述了CGMD在藥物載體材料研究中的應用。CGMD既可以模擬藥物以及載體材料各自的特性，又減少了模擬的計算量，對研究各種藥物體系提供了巨大的幫助。通過CGMD模擬和實驗結果相互驗證，相輔相成，可以不斷深入在藥物制劑領域中的研究。同時，因為藥物組方多、成分復雜，對藥物制劑的制備工藝要求越來越高，CGMD模擬可以避免許多不必要的實驗錯誤，進行精確的實驗研究，大大減少了實驗成本。未來在藥學研究領域，我們也將進入精準藥物設計時代，因此CGMD在未來藥物載體材料研究中有著十分重要的意義。
重要聲明
利益沖突申明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻說明：張民權負責文獻搜集、整理、概括及文章撰寫；龔銘城負責文獻收集、修改文章；王進負責文獻調研、修改文章；陳振華和周良良負責文章選題、指導和審閱文章。
0 引言
藥物的直接給藥方式生物利用度低，在給藥次數增多的同時可能會對機體產生一定的毒副作用，增加肝腎系統的負擔[1]。藥物載體材料能夠有效地控制藥物的釋放，增加藥物穩定性，降低藥物毒副作用，實現靶向運輸功能[2]。但篩選出合適的藥物載體的成本是巨大的，需要考察藥輔相容性、載體材料的生物相容性、包封率和靶向性等。計算機模擬技術的發展為篩選和設計藥物載體材料提供了新的方法，如量子力學方法、全原子分子模擬和介觀尺度分子模擬等方法，合理地利用分子模擬技術能高效地構建和篩選出合適的藥物載體材料并進行評價。但是藥物與藥物載體材料體系復雜，分子量大，全原子模擬和量子力學方法存在時間和空間尺度上的限制，而介觀尺度分子模擬中的粗粒化分子動力學（coarse-grained molecular dynamics，CGMD）可以簡化復雜的分子系統，降低體系的計算量，計算效率更高，載體材料篩選時的隨機性更小，大大提高了藥物研發效率。
近幾年，CGMD在生物大分子和藥物模擬方面的應用越來越多[3-5],是一種有價值的藥物研究工具。
1 分子模擬簡介
分子模擬作為傳統計算機模擬的經典技術之一，能夠模擬實驗研究不能解決的多體體系的實驗情況。分子模擬常用的模擬方法有CGMD、蒙特卡洛法（Monte Carlo，MC）和分子動力學模擬（molecular dynamics，MD）。MC是第一個計算機模擬方法，但是模擬過程中缺少動態信息，局限性較大。MD體系內所有粒子的運動都以牛頓運動方程為基礎，常用力場有CHARMM[6]、AMBER[7]和COMPASS[8]力場，適用范圍較廣。CGMD體系中粗粒化模型自由度較低，但依然是聚合物等大分子的最適合的模擬方法[9]。
2 粗粒化分子動力學簡介
CGMD是介觀尺度分子模擬的一種方法，常選用Martini力場[10]，Martini力場中分子間相互作用主要分為鍵勢和非鍵勢兩種。與MD相比，CGMD能夠模擬更長的時間尺度和更大的空間尺度，適用于較大的共聚物和多種生物分子等。CGMD在生物分子配合物領域也有重要作用[11]，為多種生物分子提供重要參數，如脂質[12]、DNA[13]、蛋白質[14]等。
CGMD與耗散粒子動力學（dissipative particle dynamics，DPD）等計算機模擬不同，其粗粒化方式嚴格按照四合一映射成一個粗粒化（coarse-grained，CG）粒子。CG粒子主要分為四種類型：極性（polar）、非極性（non-polar）、近極性（apolar）、荷電（charged），每種類型的珠子可進一步劃分為幾種亞型，可以準確描述出分子、原子結構的化學性質，以再現小化合物在極性相和非極性相之間的分配自由能[15]。具體粗粒化過程操作如圖1所示。
圖1
Martini CG模型參數化的工作流程圖
Figure1.
Work flow chart of Martini CG model parameterization
CGMD也有一定局限性，Martini力場僅對特定類型的分子組合進行參數化，且粗粒化后的分子體系過于粗糙，無法觀察到一些細致的分子運動行為，如氫鍵的方向性[16]，所以未來我們需要對粗粒化力場進行不斷優化以提高模擬的準確度和重現性。
3 粗粒化分子動力學在藥物載體材料中的應用
許多實驗研究已經證明CGMD可以模擬分子在復雜的人體環境內的運動規律，如Su等[17]在Martini粗粒化力場條件下尋找在水中最穩定的生物分子配合物，利用分子生物力場，研究受體與目標分子之間的作用機制；Liu等[18]通過分析CGMD得到的模擬結果，總結出球形囊泡破碎的機制，并預測其破碎條件；Zhang等[19]結合DPD和CGMD方法來研究血小板流變學的動態結構；Negami等[20]利用CGMD成功重現了蛋白質-配體的結合過程；Chen等[21]利用CGMD研究納米粒子的表面電荷密度對肺表面活性物質的穿透作用。
上述研究成果表明CGMD不僅可以篩選出與藥物最適合的載體材料并模擬出它們的結合過程，還可以考察它們在人體內的釋放過程甚至是藥物的作用機制，使模擬結果更加準確。
3.1 納米粒子設計
近幾年，納米制劑已經成為口服給藥系統中的一個研究熱門，它可以調節釋藥速度，增加生物膜的透過性以更深層次地達到病灶，達到靶向給藥的效果，提高生物利用度[22]。納米顆粒已經廣泛應用于各種藥物制劑，如蝦青素[23]、姜黃素[24]、白蛋白[25]等。
納米顆粒的彈性對其細胞攝取率和血液循環有著重要的影響。Shen等[26]為了研究納米顆粒的內吞作用，開發了用于彈性納米顆粒的粗粒度分子動力學模型，將單個脂質分子的頭珠作為活性位點，用隨機蒙特卡洛過程代表配體-受體鍵的形成與斷裂，以每個尺寸的彈性納米顆粒包裹效率為參考，彈性納米顆粒和膜變形引起的能壘作為包裹效率的最關鍵因素，發現在納米粒子變形時引起的能量損失導致軟納米顆粒的膜包裹速度比硬納米顆粒包裹速度慢，與實驗觀察結果一致，這項研究為我們在設計納米藥物載體時提供了高效的CGMD計算模型。Hossain等[27]利用CGMD技術成功模擬出了磷脂包裹的金納米顆粒與肺泡單分子層模型的分子水平的相互作用，通過不同的定性和定量分析（如肽聚類分析等）來顯示肺表面的金納米粒子的結構和動力學變化，更好地解釋了納米載體在肺表面的吸附與擴散過程，為設計新的更有效的納米顆粒載體提供了參考。Souza等[28]使用肺表面活性物質模型評估了抗菌肽BP100對不同聚合物包覆的金納米顆粒的吸附情況，通過CGMD計算出納米粒子的吉布斯自由能，并評價納米粒子在氣相和水相中的穩定性，徑向分布函數證明該納米粒子會在水相中釋放出抗菌肽BP-100，在其余模擬時間內都保持穩定，研究表明這種藥物遞送系統可以在體內和體外進行實驗測試，是一種新型的肺部疾病治療方法。
Ozmaian等[29]用CGMD模擬了一種通過控制聚合物涂層表面性能來選擇優先與特定類型的納米離子表面接枝，通過比較不同數量的惰性聚合物鏈的熱波動強度來判斷聚合物與膠體的分離情況，這種引入優先與某些類型的聚合物相互作用的納米顆粒來改變膠體表面特性的機制，原則上也適用于藥物輸送系統和自組裝領域。同樣在藥物自組裝研究領域，Gong等[30]聯用CGMD與DPD方法探索Eudragit S100與白頭翁皂苷D自組裝結腸靶向粉的pH響應性能，先使用CGMD模擬分析白頭翁皂苷D與S100自組裝性能對載藥量的影響，再使用DPD方法模擬不同pH條件下的釋放情況。這項研究結合了CGMD與DPD技術互補的特性，使計算機模擬研究更加科學完整，為傳統計算機模擬在藥物研究領域的多技術聯用提供了參考。
3.2 載藥膠束
膠束(micelle)[31]通常由兩親性嵌段共聚物在水溶液中通過疏水作用自組裝形成。它既可以避免藥物直接與胃腸道表面接觸，減少藥物對胃腸道的刺激，又可以避免藥物被網狀內皮系統吞噬，延長藥物在體內的作用時間，提高生物利用度。
Seif等[32]利用CGMD對聚氧乙烯-20-十六烷基醚與氟比洛芬在水中自組裝膠束進行表征，在模擬體系中，通過最大限度地減少水和碳氫化合物之間的錯誤鏈接，保證膠束體系的穩定，模擬結果與實驗結果完全吻合，從分子層面上解釋了氟比洛芬與膠束的結合方式。之后，又使用CGMD研究了氟比洛芬的藥代動力學特征和水合作用等，為設計相關的藥物遞送系統提供了方向。
Wu等[33]用CGMD研究了控制聚合物混合膠束（polymer mixed micelles，PMMs）空間分布的因素并預測其載藥性能，通過GROMACS軟件進行模擬，并用分子可視化程序（visual molecular dynamics，VDM）將模擬軌跡可視化，發現藥物在PMM內的空間分布取決于藥物與膠束材料所形成區域的疏水相容性。因此，我們可以通過藥物-PMM相互作用和藥物定位研究來調整載藥穩定性和藥物釋放行為，Wu等[34]進一步用CGMD技術對載葛根素聚合物混合膠束（FS/PMMs）的載藥行為進行研究，考察不同Pluronic F127與Solutol HS15配比形成的FS/PMMs的自聚集行為，通過計算動力學過程的溶劑可及表面積、回轉半徑以及能量分布等實驗屬性數據判斷該體系的物理結構穩定性。該研究通過模擬與實驗相結合，證明CGMD能夠準確地優化復雜的膠束載藥體系，是一種有效的藥物載體材料研究工具。
Raman等[35]開發了一種適用于聚合物和兩親性大分子系統的粗粒化力場，相比于傳統的Martini力場，可極化Martini力場的水具有三個相互作用中心，設置為“POL”珠而不是傳統的“P4”珠，并且該Martini粗粒化力場有良好的溫度可傳遞性，適用于不同溫度的環境體系。這項研究所開發的Martini-CG模型具有重要的生物學意義，為后續進行多嵌段共聚物和其他更復雜系統的粗粒化模擬提供了理論支持。
還有一種特殊的膠束—反膠束。反膠束是在非水溶劑中自發形成的表面活性劑納米聚集體。將反膠束作為親水性藥物的載體，可以有效控制藥物的釋放從而達到全身治療的水平。Liu等[36]曾用CGMD評估透皮載胰島素反膠束的滲透機制以改善透皮藥物的遞送，發現胰島素的釋放速率與反膠束的黏度有關。Liu等的實驗為我們以后制備持續有效釋藥的透皮制劑提供了一種模擬評價方法，為CGMD在反膠束這種藥物載體材料中的研究提供了新穎的概念驗證數據。
3.3 水凝膠
水凝膠（hydrogel）[37]是一類極為親水的三維網絡結構凝膠，是在水中具有溶脹而不溶解特性的聚合物材料。由于其高吸水性、良好的生物相容性和對組織較小的刺激性，水凝膠在生物醫學、組織工程等領域得到廣泛應用。
Salahshoor等[38]在水對多尺度交聯水凝膠影響的MD研究的基礎上，提出了一種新的水凝膠粗粒化方案，研究發現使用Martini力場將水凝膠的全原子模型映射到CG模型后，CG模型可以更好地表示出系統的剛度。于是，Salahshoor等考察了含水量0%～80%的水凝膠的機械性能，并與全原子模型進行比較來驗證結果的準確度。Salahshoor等的研究意味著CGMD的仿真體系進一步完善，能更準確全面地模擬出體系的各種屬性。但是CGMD更適合干粉體系，在對水凝膠進行模擬時比較困難，所以在這項實驗基礎上，我們可以聯用DPD等技術進行結構模擬然后使用CGMD對DPD的模擬結果進行評價。聯用CGMD與其他計算機模擬技術進一步探究載藥體系的不同條件及形態，能更充分地發揮計算機模擬的優勢，提高模擬的效率和準確度。
水凝膠作為一種新型智能藥物載體[39]，有著極具潛力的發展前景，但CGMD在水凝膠載體材料方面的應用較少，是一個潛在的有價值的研究方向。
3.4 脂質體
脂質體（liposome）[40]是一種將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體，可作為疏水性藥物的載體。將藥物包裹于脂質體內，既可以提高靶向性，又能減少對正常組織的刺激或毒性，提高用藥的安全性和治療效果。
目前，脂質體是藥物遞送中應用極廣泛的載體，尤其是在惡性腫瘤的靶向給藥方面極有潛力[41]。Winter等[42]用CGMD模型研究溶血脂結合的脂質體的滲透性增強及其增強機制并考察了釋放時間，描述了一種抗癌藥物的新型遞送系統。在模擬體系中，考慮到CGMD中水的擴散速率是實際情況下水擴散速度的四倍，所以有效時間尺度也是模擬實際時間尺度的四倍，并將水作為探針來考察釋放速度，合理推測溶血脂是否能夠有效地增強脂質體的滲透性。
由于對脂質體制劑內部結構的認知較少，Larsson等[43]將一個C1磁珠和三個Na珠作為長鏈的頭部，用C1珠作為烷基鏈將脂質體進行粗粒化建模，用CGMD模擬出脂質復雜的內部環境，通過模擬研究不同生理條件的系統，如改變脂質體組成來模擬消化過程，并與實驗中測得的載藥能力進行數據對比分析。實驗證明CGMD可以高效地進行納米結構的虛擬篩選和基于脂質體的藥物遞送系統的相變。Rezaei等[44]合成了不同比例的磷酸膽堿脂質體制劑，有效增加了相關肽的穩定性和血漿半衰期，再用CGMD模擬研究肽-脂質體的相互作用，發現肽的自組裝傾向與水分子的接觸較少，證明肽是一種兩親性物質，既無法在脂質體的雙層膜中停留也無法在內部擴散，解釋了脂質體的穩定性與緩釋的原因。
CGMD還可以用來模擬藥物對細胞的毒性作用，如Li等[45]用CGMD模擬研究脂質體和疏水納米片之間的相互作用，將納米片不同的尺寸、方向、親油性等輸入與不同特征相互作用狀態的輸出對應，模擬藥物對細胞結構的破壞和毒性作用。這項實驗結果促進了我們對納米材料細胞毒性在分子水平的理解，揭示了豐富的動力學和熱力學細節，并為未來我們將計算機模型與實驗相關聯的納米毒理研究提供了幫助。
4 結論與展望
由于人體內復雜的生理環境和組織結構，極大地限制了臨床藥物的治療效果和生物利用度，制備合適的藥物載體材料是目前最有潛力的藥物制劑解決途徑之一。本文系統地闡述了CGMD在藥物載體材料研究中的應用。CGMD既可以模擬藥物以及載體材料各自的特性，又減少了模擬的計算量，對研究各種藥物體系提供了巨大的幫助。通過CGMD模擬和實驗結果相互驗證，相輔相成，可以不斷深入在藥物制劑領域中的研究。同時，因為藥物組方多、成分復雜，對藥物制劑的制備工藝要求越來越高，CGMD模擬可以避免許多不必要的實驗錯誤，進行精確的實驗研究，大大減少了實驗成本。未來在藥學研究領域，我們也將進入精準藥物設計時代，因此CGMD在未來藥物載體材料研究中有著十分重要的意義。
重要聲明
利益沖突申明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻說明：張民權負責文獻搜集、整理、概括及文章撰寫；龔銘城負責文獻收集、修改文章；王進負責文獻調研、修改文章；陳振華和周良良負責文章選題、指導和審閱文章。
