經顱電刺激（TES）是一種無創、經濟、耐受性好的神經調控技術。但是，傳統TES為全腦性刺激，且刺激電流較小，無法滿足臨床治療中對深部腦區的有效聚焦刺激的需求。隨著TES技術臨床應用的不斷深入，研究人員不斷探索出新的刺激方法來提高刺激聚焦性、刺激強度和刺激深度，尤其是以高精度經顱電刺激、時間干涉刺激為代表的多電極刺激研究已展開。本文回顧了近年來TES的優化方案，并進一步分析了現有刺激方法的特點和局限，以期為相關臨床應用提供借鑒和參考，并為后續研究提供指導。此外，本文還對TES未來發展趨勢進行了展望，并提出了可能用于深腦刺激的TES優化方向，以期能為后續研究和應用提供新的思路。
0 引言
經顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）是一種通過在頭皮施加電流刺激作用到特定腦區并改變大腦的活動狀態的技術，目前已被應用于腦功能研究、神經可塑性調節、神經精神疾病治療中，為理解大腦功能和改善神經系統疾病癥狀提供了新的途徑。TES主要包括經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）。其中，tDCS可引起靜息膜電位的去極化或超極化，主要以陽極促進膜電位去極化、陰極促進膜電位超極化的作用方式調制神經元膜電位[1]；tACS則是通過改變神經活動的同步和去同步水平，調節腦的內源性神經振蕩，其作用效果主要表現為神經振蕩夾帶或共振，增強神經可塑性[2-3]。tDCS和tACS的相關研究均顯示，刺激會誘導產生大量低頻振蕩，而振蕩可改變局部和遠距離大腦區域之間的功能連接，從而對人體行為產生影響[4-5]。
現在普遍認為，傳統TES是全腦刺激，沒有聚焦性。由于大電流刺激會產生灼熱感等副作用，所以傳統TES施加電流不超過2 mA。另外，由于軟組織和顱骨會起到約75%的分流作用，以至于前述施加的電流到達刺激靶點的電場強度大幅減小；電流強度為1 mA的TES在深部腦區產生的平均場強約為0.14 V/m，因而無法實現有效的深部腦區電刺激[6-7]。基于上述原因，提高刺激電場的聚焦性、增大靶區的刺激場強是TES改進的方向。以耐思林科技（Nexalin Technology）的強電流tACS為代表的改進電流波形可以提高刺激電流強度，已在實際使用中產生了良好的效果[8]。此外，提高電刺激聚焦性的新技術以高精度TES（high-definition TES，HD-tES）、時間干涉刺激（temporal interference stimulation，TIS）和交叉短脈沖刺激（intersectional short pulse stimulation，ISPS）為代表[6, 9-10]。
目前，尚沒有針對TES用于深腦刺激的系統綜述，所以本文才決定從深腦刺激的角度對TES的研究進展展開綜述。本文回顧了近年來TES的刺激優化方案，系統性總結了強電流tACS、HD-tES、TIS和ISPS等幾種新型刺激方案的特點和研究進展，并進一步分析了現有刺激方法的局限性，以期為TES的臨床應用提供借鑒和參考。此外，本文還對TES未來發展進行了展望，尤其是提出了可能用于深腦刺激的TES優化方向，以期為后續研究和應用提供新的思路。
1 高強度電刺激方案——強電流tACS
1.1 強電流tACS概述
強電流tACS采用交流脈沖方波，是提高刺激電流強度的優化方案之一，其刺激波形主要借鑒兩種改進的電刺激波形——利莫日（Limoge）波形和列別捷夫（Lebedev）波形[11-12]。Limoge電流刺激波形，由一個強度高且持續時間短的正脈沖和一個強度低且持續時間長的負脈沖組成；Lebedev電流刺激波形，由1:2～1:5比例的交流脈沖和直流信號組成，兩種刺激持續時間均為3～4 ms，刺激電流包絡頻率為77～78 Hz，具有良好的鎮痛效果[8, 11-12]。強電流tACS波形由高振幅和低振幅的雙相脈沖刺激組成，刺激包絡頻率為77.5 Hz，電流強度可以高達15 mA，配置電極放在前額和兩個乳突[8, 12-13]。當最高刺激強度設為15 mA時，其刺激波形如圖1左圖所示，圖1還展示了15 mA峰值電流處大腦法向電場強度（normE）的分布[14]。
圖1
強電流刺激示意圖
Figure1.
Schematic of strong current stimulation
1.2 強電流刺激的優勢與應用
相較于傳統TES，強電流tACS大幅提升了電流刺激強度，電流強度高達15 mA，而不產生灼熱感等副作用。這是因為強電流tACS波形中無凈直流，其波形是由高頻信號、低頻信號和隨機信號調制獲得的包絡信號[15-16]。此外，這種刺激模式采用大面積電極片，使得電流密度較小，皮膚感覺不明顯，例如：Wang等[17]采用了一片4.45 cm × 9.53 cm的額間電極片和兩片3.18 cm × 3.81 cm的左右乳突電極片。
由于高刺激強度的設定，使強電流tACS有效提升了到達腦深部核團的電場強度，強電流tACS可能使得下丘腦和腦干的部分結構興奮，促進某些神經遞質或受體的激活。尤其是，該刺激模式會刺激內源性阿片肽系統，從而增加β-內啡肽等阿片肽的釋放[8]。此外，強電流tACS的作用效果還與下丘腦中情緒相關通路的激活有關[8]。目前，該技術已用于抑郁和失眠的治療，臨床報告的不良反應較少且隨訪期內效果良好[17-18]。強電流tACS已經通過美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認可，在國內也已經引進了TES治療儀Nexalin ADI（Nexalin Technology Inc.，美國），并獲得了國家藥品監督管理局認證許可。
2 高精度電刺激方案——HD-tES
2.1 HD-tES概述
HD-tES是提高靶區聚焦性的TES優化方法之一，使用N×1電極拓撲結構，即多個高精度小電極環繞在中心電極外，通過調整電極分布可以使目標區域中電流密度最大化，刺激總強度為1～2 mA[19]。其經典的4×1 HD-tES電極配置如圖2所示，外周4個藍色電極電流方向相同，與中心紅色電極電流方向相反。當中心電極（紅色）電流設置為2 mA和外周4個電極（藍色）電流設置為—0.5 mA時，HD-tES產生的normE如圖2所示，可以發現其刺激的皮層區域具有較好的聚焦性。
圖2
HD-tES示意圖
Figure2.
Schematic of HD-tES
2.2 HD-tES研究進展
早期研究對高精度tDCS（high-definition tDCS，HD-tDCS）關注較多，HD-tDCS可以改變運動皮層區域的興奮性并誘導其神經可塑性，具有良好的耐受性[20]。此外，HD-tDCS影響大規模腦網絡連接，從而可能影響多個頻段的腦振蕩；與之相比，高精度tACS（high-definition tACS，HD-tACS）選擇性作用于特定頻段的腦活動[21-22]。2021年，Grover等[23]采用HD-tACS展開對強迫癥的研究，發現β-γ頻段的神經調節可以有效減少強迫癥行為。隨后，又采用8 × 1電極配置對受試者施加tACS，發現4 Hz刺激可以改善工作記憶（working memory，WM）和60 Hz刺激可以改善長期記憶（long term memory，LTM）[9]。以上研究成果集中在單靶點刺激，而最近研究發現，具有特定功能聯系的不同腦區同時接受刺激，比單一靶點刺激更有效地調節皮層的興奮性，更有助于復雜性神經疾病的治療[24]。
然而，目前HD-tES仍面臨靶點定位問題和深部聚焦性問題。雖然HD-tES具有高聚焦性，但與此同時，這種方法增加了刺激產生的腦內場分布的個體差異性，所以在使用HD-tES時，個體需要單獨建模制定刺激方案并預測腦內電場分布[19, 25]。Huang等[26]針對每個腦區優化電極位置來實現HD-tES的最大聚焦刺激，他們在仿真結果中發現深部的聚焦性較淺層目標刺激的聚焦性差，在深部腦區使用HD-tES實現高聚焦性刺激尚需進一步深入研究。
3 高精度和高穿透性刺激方案——TIS
3.1 TIS概述
2017年，Grossman等[10]在期刊《Cell》上發表的一篇文章中創新性地提出使用TIS實現深腦刺激。TIS借鑒干擾療法的刺激方案，是指兩對電極以很小的頻差施加高頻信號(1.00 kHz以上)，這些場的疊加將導致低頻調制信號，利用產生的調制信號作用于目標部位，其簡略模型圖和波形干涉圖如圖3所示。
圖3
TIS示意圖
Figure3.
Schematic of TIS
目前，認為TIS有望實現無創的深腦刺激，近兩年TIS相關研究不斷增多，并且在多個領域已有實驗研究驗證這種方法的優越性。研究發現，TIS可以提高主要運動控制區的神經活動水平，可能增強運動腦功能網絡通路的連通性，從而可以增強受試者的運動學習能力[27]。此外，Sunshine等[28]創新性地將TIS用于阿片類藥物過量和脊髓損傷后的快速呼吸恢復，可為急救人員節省時間以實施額外的恢復性治療方案。
3.2 TIS的作用機制及方案調整
Grossman等[10]認為TIS的刺激原理主要是基于細胞膜的低通濾波作用，使得TIS利用高頻刺激的優點可到達深部腦區。在深部腦區，TIS令調制信號包絡最大位置與刺激區域相對應，利用低頻調制信號刺激神經興奮并發放動作電位。相關實驗已證明了TIS的安全性和有效性[10, 29]。然而，有研究表明，TIS并不是簡單地通過細胞膜被動的低通濾波作用，而是需要離子通道介導的信號整流過程，但是這一機制也會導致非目標區域的高頻傳導阻滯效應[30]。盡管近年來TIS的相關研究不斷增多，但關于TIS的作用機制還不明朗，需要進一步的分析驗證。
目前TIS的相關研究中，多數選擇刺激波形為正弦波；少數研究中選擇采用兩個頻率不同的脈沖方波信號作為刺激信號，刺激的包絡信號波形可由希爾伯特（Hilbert）變換獲得[31]。在TIS的方案中，刺激焦點的位置與電極的配置參數有關[10, 30]。研究表明，TIS的刺激效應受到載波頻率（即高頻信號頻率）的影響，而調制信號的頻率對刺激效應的影響較小，載波頻率越大，運動激活閾值就越高，所以改變載波頻率是調整TIS效果的方法之一[32]。另外，改變兩個輸入的電流比可以改變刺激焦點位置，當電流輸入相同時，刺激焦點在兩對電極對稱的中線上[32]。為了精確地控制TIS的刺激包絡，Terasawa等[33]提出通過使用相位調制干涉（phase modulation interference，PMI）引入精確的時間控制來改善TIS，其仿真和模型實測結果發現，使用PMI可以產生時間控制精確的刺激包絡。與傳統TES相比，TIS可以在不刺激淺部皮層神經元放電的情況下實現深腦刺激，并且通過算法優化頭皮電極配置和刺激電流參數，可以實現精準的靶區刺激，提高刺激的可控性[34]。此外，當考慮到場與刺激區域之間方向性的關系時，Missey等[31]提出了一種定向可調的時間干涉刺激（orientation-tunable TIS，ot-TIS）用于癲癇的發病區定位。
目前TIS的研究集中于動物實驗和仿真模擬，僅有少數研究使用TIS調節人體受試者運動皮層。現有研究中，TIS在小動物模型中可以達到與深部腦刺激器（deep brain stimulator, DBS）在腦深部區域直接植入產生的一致的電場強度，而在人腦中還不能達到現有DBS在深腦中產生的電場強度。盡管如此，但人腦中的TIS仍是相對傳統tACS更聚焦、更易操縱的替代方案[35]。需要注意的是，TIS需要更大的刺激電流才能對神經活動起到與tACS相同的影響水平，刺激強度的選擇要考慮到受試者的耐受性[3]。此外，由于在相同TIS方案刺激下個體間的腦內電場分布存在差異，所以應考慮個體差異，制定個性化的刺激方案[36]。
3.3 其他實現方法
TIS使用TES方法實現，需要精確的電流密度和電場的波形，而大腦的形狀不對稱性以及不同組織電導率差異可能會降低目標區域的電場聚焦性。由于頭部組織與空氣、線圈的磁導率相似，磁場分布與空氣中相似，從而可以忽略受試者組織的電導率特性[37-38]。因此， Sorkhabi等[37]和Xin等[38]提出利用經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）實現TIS，研究利用兩個獨立的線圈誘導兩個頻率差很小的高頻感應電場，并基于神經元的低通濾波作用，將感應電場傳入深部腦區。在Sorkhabi等[37]的研究中，該課題組利用有限元方法計算頭部模型中時變磁場引起的感應電場，以及計算對應特定線圈參數的場穿透深度和刺激范圍。在這個方法中，研究者可以通過找到兩個線圈的最佳位置和方向來控制外加刺激場的交集，從而獲得深部聚焦性的刺激；還可以通過改變線圈的電壓比控制刺激焦點位置，并且相關計算表明，TIS技術是解決TMS電場深度—聚焦性平衡限制的有效方法[37]。
2022年，Liu等[39]結合經顱磁聲刺激（transcranial magneto-acoustic stimulation，TMAS）和TIS，采用時空干涉磁聲刺激（temporal-spatial interference magneto-acoustic stimulation，TIMAS）實現深腦刺激。他們利用兩個不同頻率的超聲信號相互干涉產生低頻調制信號，再結合磁聲耦合實現深部腦區的電刺激。因此除TES外，通過借鑒TIS方案的原理，其它神經調控技術也開始進行技術優化以提高相關神經調控技術的穿透性和聚焦性。
4 高精度電刺激方案——ISPS
2018年，Voroslakos等[6]提出ISPS方案，該方法通過多個電極向大腦輸入高強度短脈沖刺激（每個電極對脈沖持續時間為微秒級），保證電流足夠高的同時，降低頭皮表面的電荷密度及因刺激產生的痛覺。通過這種電流交叉和電極復用的方式實現聚焦性刺激，目前已在嚙齒類動物身上展現了良好的聚焦性。
ISPS通過電極對快速切換電流通道，其中多路復用允許更高的總體刺激強度（每個電極1 mA，總體6 mA），而電流的快速切換降低了皮膚感覺，并基于細胞膜的低通濾波作用以及膜極化的疊加作用在靶區實現相應刺激[26, 40]。ISPS還可同時記錄腦電活動，通過記錄發現ISPS可以影響人腦電α波的幅度[6]。此外，Nasr等[3]對多種刺激方案的比較結果顯示，ISPS方案支持使用更大的刺激電流，所產生的顱內電場可有效調節神經活動，比HD-tES和TIS更可靠且重復性更好。ISPS是近幾年來新出現的無創神經調控策略，目前其相關的研究較少，距ISPS的實際應用還需更多的實驗研究和驗證。
5 總結與展望
本文回顧了近年來TES的刺激優化方案，系統性總結了強電流tACS、HD-tES、TIS和ISPS等幾種新型神經調控技術的特點和研究進展。在上述幾種TES的優化方案中，強電流tACS增大了刺激電流強度，HD-tES提高了刺激精度，TIS和ISPS策略提高了TES的時空精度和穿透性，并且四種刺激方法都能在一定程度上刺激到深部腦區[8, 26]。然而以上幾種方法深腦刺激能力有限，如：強電流tACS無法精準靶向腦深部核團實現精準刺激；HD-tES刺激聚焦區域多在大腦皮層；而TIS與ISPS作為最新的神經調控技術，仍需要更深入的研究和驗證其作用機制并完善相應的刺激方案。
針對TES目前存在的刺激精度差、刺激集中在淺部區域、刺激強度弱等問題，TES發展可以從以下方面尋求突破：
（1）為提高刺激的精準性和有效性，刺激方案的制定趨于個性化和實時化。個體間的解剖結構和大腦狀態存在差異，而腦功能區的精細分工和腦網絡的復雜結構使得最佳刺激位置對腦功能調控至關重要[41]。尤其是針對HD-tES、TIS等多電極刺激方案，不同電極組合方案產生的作用效果是不同的。因此，定制個性化刺激方案是必要的。通過腦成像技術和計算模型，根據個體的特定情況定制刺激參數及刺激位置，并且根據腦電圖、腦磁圖等實時監測技術反饋的個體狀態實時調整刺激方案，實現個性化和實時化神經調控。例如，Goswami等[42]提出鉸鏈放置（HingePlace）算法用于個體刺激優化，結果相較于已有算法能夠減少約20%的刺激面積，提升了刺激聚焦性。此外，為了便于實時數據處理，研究人員不斷優化電刺激記錄偽影、放大器飽和等問題，以便于在TES調控期間對大腦活動進行重建[43]。例如，Witkowski等[44]提出使用幅度調制tACS（amplitude modulation tACS，AM-tACS）結合腦磁圖重建大腦神經活動，可以有效規避重建腦活動的偽影問題。
（2）為了進一步增強刺激有效性，另一個重要的方向是TES與其他調控方法的聯合使用。由于大腦功能正常是基于神經網絡結構的多個腦區協調作用的結果，多任務、多場、多靶點調控模式會更有效地調節神經活動。TES與認知訓練、物理干預和藥物干預等相結合研究模式已存在，并且這種調控模式取得了更好的治療效果，尤其是與TMS結合的刺激模式。2021年，Hosseinian等[45]采用10 Hz 相位同步tACS-TMS方案作用前額葉，結果顯示相較于單模刺激對照組，實驗組刺激前后靶點處10 Hz 腦電功率譜發生顯著變化。目前更多研究中已驗證了這種刺激模式在皮層區域的高效性，未來可能會將多靶點協同刺激方案可擴展至深部腦區[24, 45-47]。
（3）對腦深部區域進行刺激一直是TES應用中的一個重要挑戰。TIS被認為是目前最有望實現深腦刺激的TES優化方案。然而已有研究表明TIS在人腦中還不能達到現有DBS的強度，到達深部腦區的電場強度可能依然無法有效調節神經活動。因此，綜合強電流和高穿透性刺激方法的特點，構建刺激方案是實現腦深部刺激的TES解決方案之一。本文提出一個可能的解決方案是將強電流tACS與TIS兩種方法相結合的策略。在安全限度內，該方案借鑒強電流tACS刺激波形和電極配置，利用TIS的干涉原理及其刺激特性，以實現對深部腦區的刺激。未來，需要通過實驗證明，此方法是否能夠實現足夠強的深腦刺激強度，以及是否具備深部聚焦性。
綜上所述，TES作為當前神經調控研究的熱點，新型刺激方法發展多樣化。隨著對腦部研究的深入，腦成像技術、模型計算方法和腦監測技術等方面也在不斷優化，為閉環個性化神經調控方案的制定提供了有力支持。此外，隨著腦刺激技術的不斷進步，使得TES刺激深腦核團成為可能，并且有望構建皮層與深部的多靶點的協同刺激方案，這一進展為未來TES在深腦精準刺激方面提供了更廣闊的發展空間。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻說明：孟緯鈺負責資料收集、文章撰寫、文章修改；張丞與吳昌哲參與文獻資料分析；張廣浩與霍小林對文章框架和主題提供了指導性的意見，并參與論文的修改與指導。
0 引言
經顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）是一種通過在頭皮施加電流刺激作用到特定腦區并改變大腦的活動狀態的技術，目前已被應用于腦功能研究、神經可塑性調節、神經精神疾病治療中，為理解大腦功能和改善神經系統疾病癥狀提供了新的途徑。TES主要包括經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）。其中，tDCS可引起靜息膜電位的去極化或超極化，主要以陽極促進膜電位去極化、陰極促進膜電位超極化的作用方式調制神經元膜電位[1]；tACS則是通過改變神經活動的同步和去同步水平，調節腦的內源性神經振蕩，其作用效果主要表現為神經振蕩夾帶或共振，增強神經可塑性[2-3]。tDCS和tACS的相關研究均顯示，刺激會誘導產生大量低頻振蕩，而振蕩可改變局部和遠距離大腦區域之間的功能連接，從而對人體行為產生影響[4-5]。
現在普遍認為，傳統TES是全腦刺激，沒有聚焦性。由于大電流刺激會產生灼熱感等副作用，所以傳統TES施加電流不超過2 mA。另外，由于軟組織和顱骨會起到約75%的分流作用，以至于前述施加的電流到達刺激靶點的電場強度大幅減小；電流強度為1 mA的TES在深部腦區產生的平均場強約為0.14 V/m，因而無法實現有效的深部腦區電刺激[6-7]。基于上述原因，提高刺激電場的聚焦性、增大靶區的刺激場強是TES改進的方向。以耐思林科技（Nexalin Technology）的強電流tACS為代表的改進電流波形可以提高刺激電流強度，已在實際使用中產生了良好的效果[8]。此外，提高電刺激聚焦性的新技術以高精度TES（high-definition TES，HD-tES）、時間干涉刺激（temporal interference stimulation，TIS）和交叉短脈沖刺激（intersectional short pulse stimulation，ISPS）為代表[6, 9-10]。
目前，尚沒有針對TES用于深腦刺激的系統綜述，所以本文才決定從深腦刺激的角度對TES的研究進展展開綜述。本文回顧了近年來TES的刺激優化方案，系統性總結了強電流tACS、HD-tES、TIS和ISPS等幾種新型刺激方案的特點和研究進展，并進一步分析了現有刺激方法的局限性，以期為TES的臨床應用提供借鑒和參考。此外，本文還對TES未來發展進行了展望，尤其是提出了可能用于深腦刺激的TES優化方向，以期為后續研究和應用提供新的思路。
1 高強度電刺激方案——強電流tACS
1.1 強電流tACS概述
強電流tACS采用交流脈沖方波，是提高刺激電流強度的優化方案之一，其刺激波形主要借鑒兩種改進的電刺激波形——利莫日（Limoge）波形和列別捷夫（Lebedev）波形[11-12]。Limoge電流刺激波形，由一個強度高且持續時間短的正脈沖和一個強度低且持續時間長的負脈沖組成；Lebedev電流刺激波形，由1:2～1:5比例的交流脈沖和直流信號組成，兩種刺激持續時間均為3～4 ms，刺激電流包絡頻率為77～78 Hz，具有良好的鎮痛效果[8, 11-12]。強電流tACS波形由高振幅和低振幅的雙相脈沖刺激組成，刺激包絡頻率為77.5 Hz，電流強度可以高達15 mA，配置電極放在前額和兩個乳突[8, 12-13]。當最高刺激強度設為15 mA時，其刺激波形如圖1左圖所示，圖1還展示了15 mA峰值電流處大腦法向電場強度（normE）的分布[14]。
圖1
強電流刺激示意圖
Figure1.
Schematic of strong current stimulation
1.2 強電流刺激的優勢與應用
相較于傳統TES，強電流tACS大幅提升了電流刺激強度，電流強度高達15 mA，而不產生灼熱感等副作用。這是因為強電流tACS波形中無凈直流，其波形是由高頻信號、低頻信號和隨機信號調制獲得的包絡信號[15-16]。此外，這種刺激模式采用大面積電極片，使得電流密度較小，皮膚感覺不明顯，例如：Wang等[17]采用了一片4.45 cm × 9.53 cm的額間電極片和兩片3.18 cm × 3.81 cm的左右乳突電極片。
由于高刺激強度的設定，使強電流tACS有效提升了到達腦深部核團的電場強度，強電流tACS可能使得下丘腦和腦干的部分結構興奮，促進某些神經遞質或受體的激活。尤其是，該刺激模式會刺激內源性阿片肽系統，從而增加β-內啡肽等阿片肽的釋放[8]。此外，強電流tACS的作用效果還與下丘腦中情緒相關通路的激活有關[8]。目前，該技術已用于抑郁和失眠的治療，臨床報告的不良反應較少且隨訪期內效果良好[17-18]。強電流tACS已經通過美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認可，在國內也已經引進了TES治療儀Nexalin ADI（Nexalin Technology Inc.，美國），并獲得了國家藥品監督管理局認證許可。
2 高精度電刺激方案——HD-tES
2.1 HD-tES概述
HD-tES是提高靶區聚焦性的TES優化方法之一，使用N×1電極拓撲結構，即多個高精度小電極環繞在中心電極外，通過調整電極分布可以使目標區域中電流密度最大化，刺激總強度為1～2 mA[19]。其經典的4×1 HD-tES電極配置如圖2所示，外周4個藍色電極電流方向相同，與中心紅色電極電流方向相反。當中心電極（紅色）電流設置為2 mA和外周4個電極（藍色）電流設置為—0.5 mA時，HD-tES產生的normE如圖2所示，可以發現其刺激的皮層區域具有較好的聚焦性。
圖2
HD-tES示意圖
Figure2.
Schematic of HD-tES
2.2 HD-tES研究進展
早期研究對高精度tDCS（high-definition tDCS，HD-tDCS）關注較多，HD-tDCS可以改變運動皮層區域的興奮性并誘導其神經可塑性，具有良好的耐受性[20]。此外，HD-tDCS影響大規模腦網絡連接，從而可能影響多個頻段的腦振蕩；與之相比，高精度tACS（high-definition tACS，HD-tACS）選擇性作用于特定頻段的腦活動[21-22]。2021年，Grover等[23]采用HD-tACS展開對強迫癥的研究，發現β-γ頻段的神經調節可以有效減少強迫癥行為。隨后，又采用8 × 1電極配置對受試者施加tACS，發現4 Hz刺激可以改善工作記憶（working memory，WM）和60 Hz刺激可以改善長期記憶（long term memory，LTM）[9]。以上研究成果集中在單靶點刺激，而最近研究發現，具有特定功能聯系的不同腦區同時接受刺激，比單一靶點刺激更有效地調節皮層的興奮性，更有助于復雜性神經疾病的治療[24]。
然而，目前HD-tES仍面臨靶點定位問題和深部聚焦性問題。雖然HD-tES具有高聚焦性，但與此同時，這種方法增加了刺激產生的腦內場分布的個體差異性，所以在使用HD-tES時，個體需要單獨建模制定刺激方案并預測腦內電場分布[19, 25]。Huang等[26]針對每個腦區優化電極位置來實現HD-tES的最大聚焦刺激，他們在仿真結果中發現深部的聚焦性較淺層目標刺激的聚焦性差，在深部腦區使用HD-tES實現高聚焦性刺激尚需進一步深入研究。
3 高精度和高穿透性刺激方案——TIS
3.1 TIS概述
2017年，Grossman等[10]在期刊《Cell》上發表的一篇文章中創新性地提出使用TIS實現深腦刺激。TIS借鑒干擾療法的刺激方案，是指兩對電極以很小的頻差施加高頻信號(1.00 kHz以上)，這些場的疊加將導致低頻調制信號，利用產生的調制信號作用于目標部位，其簡略模型圖和波形干涉圖如圖3所示。
圖3
TIS示意圖
Figure3.
Schematic of TIS
目前，認為TIS有望實現無創的深腦刺激，近兩年TIS相關研究不斷增多，并且在多個領域已有實驗研究驗證這種方法的優越性。研究發現，TIS可以提高主要運動控制區的神經活動水平，可能增強運動腦功能網絡通路的連通性，從而可以增強受試者的運動學習能力[27]。此外，Sunshine等[28]創新性地將TIS用于阿片類藥物過量和脊髓損傷后的快速呼吸恢復，可為急救人員節省時間以實施額外的恢復性治療方案。
3.2 TIS的作用機制及方案調整
Grossman等[10]認為TIS的刺激原理主要是基于細胞膜的低通濾波作用，使得TIS利用高頻刺激的優點可到達深部腦區。在深部腦區，TIS令調制信號包絡最大位置與刺激區域相對應，利用低頻調制信號刺激神經興奮并發放動作電位。相關實驗已證明了TIS的安全性和有效性[10, 29]。然而，有研究表明，TIS并不是簡單地通過細胞膜被動的低通濾波作用，而是需要離子通道介導的信號整流過程，但是這一機制也會導致非目標區域的高頻傳導阻滯效應[30]。盡管近年來TIS的相關研究不斷增多，但關于TIS的作用機制還不明朗，需要進一步的分析驗證。
目前TIS的相關研究中，多數選擇刺激波形為正弦波；少數研究中選擇采用兩個頻率不同的脈沖方波信號作為刺激信號，刺激的包絡信號波形可由希爾伯特（Hilbert）變換獲得[31]。在TIS的方案中，刺激焦點的位置與電極的配置參數有關[10, 30]。研究表明，TIS的刺激效應受到載波頻率（即高頻信號頻率）的影響，而調制信號的頻率對刺激效應的影響較小，載波頻率越大，運動激活閾值就越高，所以改變載波頻率是調整TIS效果的方法之一[32]。另外，改變兩個輸入的電流比可以改變刺激焦點位置，當電流輸入相同時，刺激焦點在兩對電極對稱的中線上[32]。為了精確地控制TIS的刺激包絡，Terasawa等[33]提出通過使用相位調制干涉（phase modulation interference，PMI）引入精確的時間控制來改善TIS，其仿真和模型實測結果發現，使用PMI可以產生時間控制精確的刺激包絡。與傳統TES相比，TIS可以在不刺激淺部皮層神經元放電的情況下實現深腦刺激，并且通過算法優化頭皮電極配置和刺激電流參數，可以實現精準的靶區刺激，提高刺激的可控性[34]。此外，當考慮到場與刺激區域之間方向性的關系時，Missey等[31]提出了一種定向可調的時間干涉刺激（orientation-tunable TIS，ot-TIS）用于癲癇的發病區定位。
目前TIS的研究集中于動物實驗和仿真模擬，僅有少數研究使用TIS調節人體受試者運動皮層。現有研究中，TIS在小動物模型中可以達到與深部腦刺激器（deep brain stimulator, DBS）在腦深部區域直接植入產生的一致的電場強度，而在人腦中還不能達到現有DBS在深腦中產生的電場強度。盡管如此，但人腦中的TIS仍是相對傳統tACS更聚焦、更易操縱的替代方案[35]。需要注意的是，TIS需要更大的刺激電流才能對神經活動起到與tACS相同的影響水平，刺激強度的選擇要考慮到受試者的耐受性[3]。此外，由于在相同TIS方案刺激下個體間的腦內電場分布存在差異，所以應考慮個體差異，制定個性化的刺激方案[36]。
3.3 其他實現方法
TIS使用TES方法實現，需要精確的電流密度和電場的波形，而大腦的形狀不對稱性以及不同組織電導率差異可能會降低目標區域的電場聚焦性。由于頭部組織與空氣、線圈的磁導率相似，磁場分布與空氣中相似，從而可以忽略受試者組織的電導率特性[37-38]。因此， Sorkhabi等[37]和Xin等[38]提出利用經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）實現TIS，研究利用兩個獨立的線圈誘導兩個頻率差很小的高頻感應電場，并基于神經元的低通濾波作用，將感應電場傳入深部腦區。在Sorkhabi等[37]的研究中，該課題組利用有限元方法計算頭部模型中時變磁場引起的感應電場，以及計算對應特定線圈參數的場穿透深度和刺激范圍。在這個方法中，研究者可以通過找到兩個線圈的最佳位置和方向來控制外加刺激場的交集，從而獲得深部聚焦性的刺激；還可以通過改變線圈的電壓比控制刺激焦點位置，并且相關計算表明，TIS技術是解決TMS電場深度—聚焦性平衡限制的有效方法[37]。
2022年，Liu等[39]結合經顱磁聲刺激（transcranial magneto-acoustic stimulation，TMAS）和TIS，采用時空干涉磁聲刺激（temporal-spatial interference magneto-acoustic stimulation，TIMAS）實現深腦刺激。他們利用兩個不同頻率的超聲信號相互干涉產生低頻調制信號，再結合磁聲耦合實現深部腦區的電刺激。因此除TES外，通過借鑒TIS方案的原理，其它神經調控技術也開始進行技術優化以提高相關神經調控技術的穿透性和聚焦性。
4 高精度電刺激方案——ISPS
2018年，Voroslakos等[6]提出ISPS方案，該方法通過多個電極向大腦輸入高強度短脈沖刺激（每個電極對脈沖持續時間為微秒級），保證電流足夠高的同時，降低頭皮表面的電荷密度及因刺激產生的痛覺。通過這種電流交叉和電極復用的方式實現聚焦性刺激，目前已在嚙齒類動物身上展現了良好的聚焦性。
ISPS通過電極對快速切換電流通道，其中多路復用允許更高的總體刺激強度（每個電極1 mA，總體6 mA），而電流的快速切換降低了皮膚感覺，并基于細胞膜的低通濾波作用以及膜極化的疊加作用在靶區實現相應刺激[26, 40]。ISPS還可同時記錄腦電活動，通過記錄發現ISPS可以影響人腦電α波的幅度[6]。此外，Nasr等[3]對多種刺激方案的比較結果顯示，ISPS方案支持使用更大的刺激電流，所產生的顱內電場可有效調節神經活動，比HD-tES和TIS更可靠且重復性更好。ISPS是近幾年來新出現的無創神經調控策略，目前其相關的研究較少，距ISPS的實際應用還需更多的實驗研究和驗證。
5 總結與展望
本文回顧了近年來TES的刺激優化方案，系統性總結了強電流tACS、HD-tES、TIS和ISPS等幾種新型神經調控技術的特點和研究進展。在上述幾種TES的優化方案中，強電流tACS增大了刺激電流強度，HD-tES提高了刺激精度，TIS和ISPS策略提高了TES的時空精度和穿透性，并且四種刺激方法都能在一定程度上刺激到深部腦區[8, 26]。然而以上幾種方法深腦刺激能力有限，如：強電流tACS無法精準靶向腦深部核團實現精準刺激；HD-tES刺激聚焦區域多在大腦皮層；而TIS與ISPS作為最新的神經調控技術，仍需要更深入的研究和驗證其作用機制并完善相應的刺激方案。
針對TES目前存在的刺激精度差、刺激集中在淺部區域、刺激強度弱等問題，TES發展可以從以下方面尋求突破：
（1）為提高刺激的精準性和有效性，刺激方案的制定趨于個性化和實時化。個體間的解剖結構和大腦狀態存在差異，而腦功能區的精細分工和腦網絡的復雜結構使得最佳刺激位置對腦功能調控至關重要[41]。尤其是針對HD-tES、TIS等多電極刺激方案，不同電極組合方案產生的作用效果是不同的。因此，定制個性化刺激方案是必要的。通過腦成像技術和計算模型，根據個體的特定情況定制刺激參數及刺激位置，并且根據腦電圖、腦磁圖等實時監測技術反饋的個體狀態實時調整刺激方案，實現個性化和實時化神經調控。例如，Goswami等[42]提出鉸鏈放置（HingePlace）算法用于個體刺激優化，結果相較于已有算法能夠減少約20%的刺激面積，提升了刺激聚焦性。此外，為了便于實時數據處理，研究人員不斷優化電刺激記錄偽影、放大器飽和等問題，以便于在TES調控期間對大腦活動進行重建[43]。例如，Witkowski等[44]提出使用幅度調制tACS（amplitude modulation tACS，AM-tACS）結合腦磁圖重建大腦神經活動，可以有效規避重建腦活動的偽影問題。
（2）為了進一步增強刺激有效性，另一個重要的方向是TES與其他調控方法的聯合使用。由于大腦功能正常是基于神經網絡結構的多個腦區協調作用的結果，多任務、多場、多靶點調控模式會更有效地調節神經活動。TES與認知訓練、物理干預和藥物干預等相結合研究模式已存在，并且這種調控模式取得了更好的治療效果，尤其是與TMS結合的刺激模式。2021年，Hosseinian等[45]采用10 Hz 相位同步tACS-TMS方案作用前額葉，結果顯示相較于單模刺激對照組，實驗組刺激前后靶點處10 Hz 腦電功率譜發生顯著變化。目前更多研究中已驗證了這種刺激模式在皮層區域的高效性，未來可能會將多靶點協同刺激方案可擴展至深部腦區[24, 45-47]。
（3）對腦深部區域進行刺激一直是TES應用中的一個重要挑戰。TIS被認為是目前最有望實現深腦刺激的TES優化方案。然而已有研究表明TIS在人腦中還不能達到現有DBS的強度，到達深部腦區的電場強度可能依然無法有效調節神經活動。因此，綜合強電流和高穿透性刺激方法的特點，構建刺激方案是實現腦深部刺激的TES解決方案之一。本文提出一個可能的解決方案是將強電流tACS與TIS兩種方法相結合的策略。在安全限度內，該方案借鑒強電流tACS刺激波形和電極配置，利用TIS的干涉原理及其刺激特性，以實現對深部腦區的刺激。未來，需要通過實驗證明，此方法是否能夠實現足夠強的深腦刺激強度，以及是否具備深部聚焦性。
綜上所述，TES作為當前神經調控研究的熱點，新型刺激方法發展多樣化。隨著對腦部研究的深入，腦成像技術、模型計算方法和腦監測技術等方面也在不斷優化，為閉環個性化神經調控方案的制定提供了有力支持。此外，隨著腦刺激技術的不斷進步，使得TES刺激深腦核團成為可能，并且有望構建皮層與深部的多靶點的協同刺激方案，這一進展為未來TES在深腦精準刺激方面提供了更廣闊的發展空間。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻說明：孟緯鈺負責資料收集、文章撰寫、文章修改；張丞與吳昌哲參與文獻資料分析；張廣浩與霍小林對文章框架和主題提供了指導性的意見，并參與論文的修改與指導。
