鐵氧體磁性納米材料（MFNPs）在生物醫學領域具有較大應用潛力，如磁共振成像、靶向遞藥、磁熱治療、基因遞送等。MFNPs能夠在磁場作用下發生遷移運動，并靶向定位到目標細胞或組織。但是要將MFNPs應用到生物體內，需進一步在MFNPs表面進行修飾。本文對MFNPs常見的修飾方法進行了綜述，并總結了它在生物成像、醫學檢測以及生物治療等醫學領域中的應用，進一步展望了MFNPs的未來應用方向。
引用本文： 張琳雪, 努爾尼沙·阿里甫, 蘭中文, 余忠, 李啟帆, 蔣曉娜, 鄔傳健, 孫科. 多功能鐵氧體磁性納米顆粒表面修飾及生物醫學中的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(2): 378-383. doi: 10.7507/1001-5515.202209056 復制
0 引言
隨著納米技術的迅速發展，鐵氧體磁性納米顆粒（magnetic ferrite nanoparticles，MFNPs），包括鈷鐵氧體（cobalt ferrite，CoFe2O4）、錳鐵氧體（manganese ferrite，MnFe2O4）、鋅鐵氧體（zinc ferrite，ZnFe2O4）、錳鋅鐵氧體（manganese zinc ferrite，Mn-ZnFe2O4）等，由于制備方法（溶劑熱法、高溫熱解法、氣相沉積等）簡單、穩定性強和獨特的磁學性能得到了廣泛的研究[1-2]。經過表面修飾的MFNPs具有生物相容性好、功能性強等優點[3-4]，在磁共振造影劑、光熱療、磁熱療、基因遞送、磁力輔助藥物輸送、細胞和組織靶向等生物醫學領域方面得到廣泛使用[5-6]。尤其在腫瘤治療和生物成像方面，MFNPs有著非常廣泛的應用前景，具有磁性的MFNPs能夠提高藥物的靶向性，降低藥物對正常細胞的損傷[7-8]。因此，改善MFNPs磁性能和提高其生物相容性能夠推進MFNPs在生物醫學方面的應用[9]。
本文分析討論了對不同類型MFNPs的表面修飾，進一步探討了MFNPs作為藥物載體在生物成像［如磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、紅外熒光成像］、腫瘤治療［如光熱治療（photothermal therapy，PTT）、光動力治療（photodynamic therapy，PDT）、磁熱治療（magnetic heat treatment，MHT）］及其在非腫瘤領域［如阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、基因遞送（gene delivery，GD）］的發展及應用，總結了MFNPs在生物醫學領域目前面臨的挑戰和未來的發展趨勢。
1 鐵氧體磁性納米顆粒的表面修飾
為了使磁性可調控的MFNPs在生物領域得到更好的應用，需要進一步提高其生物相容性。對于MFNPs的表面修飾通常包括：① 有機物修飾MFNPs；② 無機物修飾MFNPs。將無機小分子或有機物修飾在MFNPs表面，增加其親水性和生物相容性，在一定程度上防止出現MFNPs團簇現象，克服MFNPs在生物醫學領域應用的限制。將石墨烯與MFNPs相結合，是解決MFNPs團簇的一個有效方案。Shadie團隊[10]利用無機材料氧化石墨烯（graphene oxide，GO）對CoFe2O4納米粒子表面進行修飾來治療乳腺癌。具有鐵磁性的CoFe2O4納米粒子的直徑約為5 nm，在GO納米片上分布均勻，沒有出現團簇現象，對后續治療乳腺癌的效果較為理想。Stefanie等[11]利用有機材料1-甲基-3-（十二烷基膦酸）咪唑溴化銨對Fe3O4和CoFe2O4納米粒子表面進行修飾，提高了Fe3O4和CoFe2O4納米顆粒的生物相容性和長期穩定性。
進一步來說，對Fe3O4和CoFe2O4納米顆粒進行修飾后，能夠起到靶向腫瘤的作用。Wang等[12]利用有機材料聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修飾Mn-ZnFe2O4，用來提高整個材料的生物相容性，并在此基礎上進一步連接透明質酸（hyaluronic acid，HA），增強對腫瘤細胞的靶向性。HA修飾的Mn-ZnFe2O4磁性納米顆粒（MZF-HA）可通過HA與CD44（HA受體）受體-配體結合的活性靶向機制富集在高表達CD44的人肺腺癌細胞系A549中。表1[13-19]總結了關于MFNPs的表面修飾、主要作用及其相關用途。
表1
MFNPs表面修飾類型、作用及用途
Table1.
Types, function and use of MFNPs surface modification
實際上，MFNPs顆粒在接觸到生物體液時，其表面會迅速吸附蛋白質分子（蛋白冠）。所以，它們在生物體內的狀態是含有蛋白冠的MFNPs顆粒，蛋白冠的存在將影響MFNPs顆粒和生物體之間的相互作用。因此，可以利用MFNPs顆粒的表面修飾來改變蛋白冠表面電荷及疏水/親水性[20]。另外，外界環境條件如溫度、pH值等也會影響到蛋白冠。
2 MFNPs表面修飾后在腫瘤診斷方面的研究
2.1 磁共振成像
MRI是一種無損傷非侵入性的醫學影像診斷技術，能夠有效檢測組織的早期異常及病變。MRI主要檢測組織中氫元素的周圍環境得到相關的生理生化信息[21]，要達到識別病變組織的要求，需要圖像中的不同組織對比度較為強烈。為實現這一目標，臨床上使用MRI造影劑來提高信號對比度，同時提高診斷的準確性和特異性。MFNPs造影劑就具有對比度強、定位準確等優點。Ali等[22]研究了具有良好生物相容性和治療診斷特性的氧化石墨烯-鋅鐵氧體雜化納米復合材料負載阿霉素（GO-ZnFe2O4/DOX）功能性生物材料，成功應用于MRI成像輔助下的宮頸癌治療。
MRI具有無創傷、成像效果好等優點，在癌癥診斷中發揮著重要作用。Xie等[23]研究了具有磁性的Mn-ZnFe2O4材料（尺寸約為14 nm），通過與熒光量子點的復合實現了磁共振成像與熒光成像雙功能。在Mn-ZnFe2O4材料（MNCs）表面修飾生物相容性能優異的聚乙二醇（DSPE-PEG2000）形成MNCs@PEG納米系統，接著用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環三肽（tripeptide Arg-Gly-Asp，RGD）修飾，構成MNCs@RGD納米載體。對比于MNCs@PEG，MNCs@RGD納米載體能主動靶向到目標細胞及組織上，并且能延長在腫瘤中的聚集時間。
2.2 多模態成像
然而，單獨的MRI在應用中也存在一些局限性，如精確定量相對困難、靈敏度相對較低等。為了解決以上問題，有較多的研究工作通過設計多模態納米探針與其他成像方式［如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）］的集成和優勢互補，增強其定量能力及診斷的靈敏度，從而進一步分析腫瘤的性質。Pellico等[24]制備了摻雜68Ga的超小MFNPs納米系統，進一步用葡聚糖修飾摻雜68Ga的超小MFNPs納米系統并且外接了RGB多肽，實現靶向腫瘤的多模態PET/MR成像。該納米系統在腫瘤部位迅速積累，具有較好的安全性、穩定性和高效性，可對腫瘤進行精準探測。
3 MFNPs表面修飾后在腫瘤治療方面的應用
3.1 光致效應治療腫瘤
在治療腫瘤的手段中，利用光致效應治療腫瘤成為相對有效的方法。光致效應治療方法包括PDT和PTT[25]。用于光致效應治療腫瘤的激光一般選擇近紅外光，因它具有更長波長的光子，可減少治療過程中的散射，有助于更深地滲透到生物組織中[26]。PDT是利用光敏劑（photosensitizer，PS）吸收特定波長激光的能量，將能量傳遞給周圍的氧分子，產生高細胞毒性的活性氧（reactive oxygen species，ROS），使癌細胞凋亡[27]。Kuo等[28]通過簡單的一步水熱反應制備了亞甲基藍固定化銅鐵氧體納米顆粒（MB-CuFe NPs），以期達到更好的光治療效果。CuFe NPs作為Fenton催化劑將過氧化氫（H2O2）轉化為ROS，并且MB光敏劑吸附在CuFe NPs表面，促進藥物進入細胞，當用660 nm的激光照射時，產生了明顯的單線態氧，提高了PDT治療癌細胞的效果。MB-CuFe NPs在治療癌癥方面具有廣闊的發展前景。
Maqusood等[29]采用熱共沉淀法制備了銅鐵氧體納米顆粒，研究了在人乳腺癌（MCF-7）細胞中的反應情況。通過熒光法檢測細胞內的二氯熒光黃素（dichlorofluorescein，DCF）來判定細胞內ROS的產生，實驗發現與對照組相比，銅鐵氧體納米顆粒處理過的MCF-7細胞出現高強度的綠色熒光（DCF染料），ROS隨著銅鐵氧體納米顆粒濃度的增加而增加，而細胞里的谷胱甘肽（glutathione，GSH）隨之減少。銅鐵氧體納米顆粒可誘導MCF-7細胞活性降低和細胞膜損傷，并且在細胞中產生ROS和消耗GSH。
PTT是在激光照射的基礎上，將光熱劑（photothermal agents，PTAs）注入人體，靶向聚集在腫瘤細胞周圍，將光能轉化為熱能殺死癌細胞[30-31]。Zhou等[32]報道了PTT與免疫治療相結合能夠使腫瘤消融并誘導宿主發生免疫反應。該研究工作利用聚乙二醇包覆MnFe2O4納米顆粒結合卵白蛋白（ovalbumin，OVA）負載R837，得到R837-OVA-PEG-MnFe2O4納米顆粒，用PTT協同免疫治療乳腺癌。激光照射下的R837-OVA-PEG-MnFe2O4 NPs能夠有效抑制腫瘤生長，防止癌細胞轉移，延長生存時間，提高生存率。該工作為PTT聯合免疫療法治療乳腺癌和其他轉移性癌癥提供了一種新的策略。
3.2 磁熱治療
MHT是磁性材料在交變磁場中產生磁損耗，導致材料產熱并使周圍的溫度升高，達到殺死腫瘤細胞的效果[33-34]。MHT在治療腫瘤和其他疾病方面都有著巨大的應用前景。在外加交變磁場下，磁性MFNPs材料靶向定位到腫瘤細胞及組織中進行產熱，繼而殺死癌細胞、消除腫瘤組織。Zhang等[35]對聚丙烯酸包覆氧化鐵納米環（iron oxide nanorings，FVIOs）進行了制備和研究。將含有FVIOs樣品的細胞放入磁熱裝置中，在外加交變磁場中進行磁熱處理，研究不均勻磁場下FVIOs納米顆粒對癌細胞的殺傷情況。將含有FVIOs納米顆粒的MCF-7癌細胞置于培養皿中，放置在銅線圈內的不同位置。使用熱紅外成像儀檢測MHT處理后銅線圈不同位置（銅線圈頂部、中間和邊緣）的溫度增量，結果發現銅線圈中間的溫度明顯高于銅線圈頂部和邊緣的溫度。接著直觀地對MHT處理后的細胞存活率做了統計，結果發現銅線圈頂部、中間和邊緣處的細胞存活率分別為92%、68%和92%。銅線圈中間位點的細胞死亡最為明顯，可能是由于中間位點的培養基溫度最高所導致的。MHT處理過程中，在線圈的不同點溫度不均勻，因此在采用MHT方法時應該高度關注這一點。在MHT處理10 min后，AO/EB染色的細胞熒光圖像顯示在線圈中間位點處的細胞顯示出較強的紅色熒光，其致死率也最高。
雖然MHT無創且對深部腫瘤具有良好的組織穿透性，但由于靜脈注射磁性納米顆粒的磁熱效率有限，且在腫瘤內積累不足，致使MHT治療效率較低。Pan等[36]利用MHT方法治療原位肝癌。制備了核殼結構的Zn-CoFe2O4@Zn-MnFe2O4超順磁性納米粒子（ZCMF），由于其核殼之間的交換耦合磁性及Zn2+的摻雜，ZCMF具有良好的高可控磁熱性能。基于ZCMF的MHT治療方法幾乎能夠完全抑制肝癌細胞增殖和腫瘤生長。這項工作證明了MHT在治療肝癌中的巨大潛力，而且進一步揭示了MHT在肝癌治療中的潛在免疫激活機制。
3.3 藥物傳遞
利用生物相容性磁性納米顆粒作為靶向藥物載體構建較為穩定的給藥系統，通過靜脈注射進入生物體內，并在外磁場作用下將給藥系統定點集中在腫瘤細胞周圍釋放[37-39]。很多傳統藥物缺乏對目標位置的靶向性，而且如果選用的藥物治療效果不明顯，需要加大治療劑量，同時也會傷害到正常的細胞和組織，對人體產生較大的毒副作用。為了減小毒副作用，降低用藥量的同時提高靶向性，Xu等[40]利用量子點、超順磁性MFNPs、西倫肽構建了具有良好穩定性的藥物傳遞脂質體QSC-Lip納米系統，可在外磁場下磁靶向膠質瘤，指導膠質瘤的手術切除。將QSC溶液和QSC-Lip溶液分別通過靜脈注射到兩組小鼠體內，對小鼠術前、術后拍攝明場視野圖像及熒光圖像進行分析。通過小鼠術前兩組明場圖像觀察到腦內有明顯的膠質瘤斑塊，但與正常腦實質邊界模糊。分析熒光圖像相關數據，QSC組中沒有發現熒光聚集在膠質瘤內部，僅有微小的熒光點分散在大塊腦組織中；而QSC-Lip組大鼠腫瘤區熒光較強。QSC-Lip納米系統能夠與膠質瘤特異性結合，靶向傳遞藥物從而有效抑制腫瘤。
4 MFNPs表面修飾后在非腫瘤領域的應用
4.1 基因遞送
MFNPs表面修飾后能夠作為載體來實現基因遞送，而基因治療離不開基因遞送載體，因為單個基因注射入體內后，會被體液物質和酶迅速降解和破壞，帶負電荷的大分子核酸由于靜電斥力的作用難以接近和穿過帶相同電荷的細胞膜[41]。基因遞送系統能夠阻止核酸的酶降解，促進基因的細胞內化和靶向釋放，提高治療效果。通常利用有機配體（如聚乙二醇、氨基硅烷、殼聚糖或聚氨基胺等）修飾MFNPs進行基因遞送[42]。Stephen等[43]利用殼聚糖、聚乙二醇共聚物和苯鄰二酚修飾Fe3O4構建Fe3O4-PEI-PEG基因載體系統，用于增強編碼質粒DNA紅色熒光蛋白的轉染。結果表明負載DNA的Fe3O4-PEI-PEG在體外具有顯著的轉染效果。因此，Fe3O4-PEI-PEG基因載體與DNA結合可用于靶向基因傳遞系統中。
4.2 阿爾茨海默病
AD是一種不可逆轉的腦部疾病，是由大腦神經細胞組織中淀粉樣β蛋白的積累引起的。由于蛋白質的積累，大腦中神經細胞之間的連接被破壞，導致神經細胞功能紊亂或死亡。AD可導致記憶喪失、認知障礙、焦慮、困惑、情緒波動、說話困難等癥狀，對患者的生活及健康造成嚴重的影響[44]。治療AD的藥物（多奈哌齊、利瓦斯蒂明、美金剛等）可以改善癥狀，但不能阻止、減緩或預防該病的發展。因此，對于AD的早期診斷及有效治療顯得尤為迫切。Cesur等[45]通過T型結裝置用爆破微氣泡制備了聚乙烯醇（PVA）、PVA/鉍鐵氧體（BiFeO3）和PVA/BiFeO3/鹽酸多奈哌齊（donepezil hydrochloride，DO）單分散聚合物納米顆粒。研究表明，PVA/BiFeO3/DO納米系統能夠控制生物活性物質在大腦中的有效分布和可控釋放，同時裝載治療藥物。在BiFeO3存在的情況下，可通過改變電流和電壓來影響DO的釋放，實現對AD治療藥物的釋放及調控。
5 總結與展望
綜上所述，MFNPs在生物醫學領域已經廣泛應用，本文匯總了有關MFNPs的表面修飾方法，并且結合其磁性和結構設計，討論了MFNPs的使用情況。目前MFNPs廣泛用于MRI成像，能準確指導術前診斷及術后恢復評估。MFNPs在外加磁場下可以靶向定位腫瘤組織并產生殺死癌細胞的治療效果。將高溫、免疫反應、靶向遞藥等結合起來治療腫瘤或其他疾病是目前治療領域的新趨勢，表面修飾MFNPs納米平臺是未來臨床應用的新方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：張琳雪撰寫論文初稿，余忠、李啟帆、蔣曉娜、鄔傳健修改論文，努爾尼沙·阿力甫、蘭中文、孫科指導、修改和審校論文。
0 引言
隨著納米技術的迅速發展，鐵氧體磁性納米顆粒（magnetic ferrite nanoparticles，MFNPs），包括鈷鐵氧體（cobalt ferrite，CoFe2O4）、錳鐵氧體（manganese ferrite，MnFe2O4）、鋅鐵氧體（zinc ferrite，ZnFe2O4）、錳鋅鐵氧體（manganese zinc ferrite，Mn-ZnFe2O4）等，由于制備方法（溶劑熱法、高溫熱解法、氣相沉積等）簡單、穩定性強和獨特的磁學性能得到了廣泛的研究[1-2]。經過表面修飾的MFNPs具有生物相容性好、功能性強等優點[3-4]，在磁共振造影劑、光熱療、磁熱療、基因遞送、磁力輔助藥物輸送、細胞和組織靶向等生物醫學領域方面得到廣泛使用[5-6]。尤其在腫瘤治療和生物成像方面，MFNPs有著非常廣泛的應用前景，具有磁性的MFNPs能夠提高藥物的靶向性，降低藥物對正常細胞的損傷[7-8]。因此，改善MFNPs磁性能和提高其生物相容性能夠推進MFNPs在生物醫學方面的應用[9]。
本文分析討論了對不同類型MFNPs的表面修飾，進一步探討了MFNPs作為藥物載體在生物成像［如磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、紅外熒光成像］、腫瘤治療［如光熱治療（photothermal therapy，PTT）、光動力治療（photodynamic therapy，PDT）、磁熱治療（magnetic heat treatment，MHT）］及其在非腫瘤領域［如阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、基因遞送（gene delivery，GD）］的發展及應用，總結了MFNPs在生物醫學領域目前面臨的挑戰和未來的發展趨勢。
1 鐵氧體磁性納米顆粒的表面修飾
為了使磁性可調控的MFNPs在生物領域得到更好的應用，需要進一步提高其生物相容性。對于MFNPs的表面修飾通常包括：① 有機物修飾MFNPs；② 無機物修飾MFNPs。將無機小分子或有機物修飾在MFNPs表面，增加其親水性和生物相容性，在一定程度上防止出現MFNPs團簇現象，克服MFNPs在生物醫學領域應用的限制。將石墨烯與MFNPs相結合，是解決MFNPs團簇的一個有效方案。Shadie團隊[10]利用無機材料氧化石墨烯（graphene oxide，GO）對CoFe2O4納米粒子表面進行修飾來治療乳腺癌。具有鐵磁性的CoFe2O4納米粒子的直徑約為5 nm，在GO納米片上分布均勻，沒有出現團簇現象，對后續治療乳腺癌的效果較為理想。Stefanie等[11]利用有機材料1-甲基-3-（十二烷基膦酸）咪唑溴化銨對Fe3O4和CoFe2O4納米粒子表面進行修飾，提高了Fe3O4和CoFe2O4納米顆粒的生物相容性和長期穩定性。
進一步來說，對Fe3O4和CoFe2O4納米顆粒進行修飾后，能夠起到靶向腫瘤的作用。Wang等[12]利用有機材料聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修飾Mn-ZnFe2O4，用來提高整個材料的生物相容性，并在此基礎上進一步連接透明質酸（hyaluronic acid，HA），增強對腫瘤細胞的靶向性。HA修飾的Mn-ZnFe2O4磁性納米顆粒（MZF-HA）可通過HA與CD44（HA受體）受體-配體結合的活性靶向機制富集在高表達CD44的人肺腺癌細胞系A549中。表1[13-19]總結了關于MFNPs的表面修飾、主要作用及其相關用途。
表1
MFNPs表面修飾類型、作用及用途
Table1.
Types, function and use of MFNPs surface modification
實際上，MFNPs顆粒在接觸到生物體液時，其表面會迅速吸附蛋白質分子（蛋白冠）。所以，它們在生物體內的狀態是含有蛋白冠的MFNPs顆粒，蛋白冠的存在將影響MFNPs顆粒和生物體之間的相互作用。因此，可以利用MFNPs顆粒的表面修飾來改變蛋白冠表面電荷及疏水/親水性[20]。另外，外界環境條件如溫度、pH值等也會影響到蛋白冠。
2 MFNPs表面修飾后在腫瘤診斷方面的研究
2.1 磁共振成像
MRI是一種無損傷非侵入性的醫學影像診斷技術，能夠有效檢測組織的早期異常及病變。MRI主要檢測組織中氫元素的周圍環境得到相關的生理生化信息[21]，要達到識別病變組織的要求，需要圖像中的不同組織對比度較為強烈。為實現這一目標，臨床上使用MRI造影劑來提高信號對比度，同時提高診斷的準確性和特異性。MFNPs造影劑就具有對比度強、定位準確等優點。Ali等[22]研究了具有良好生物相容性和治療診斷特性的氧化石墨烯-鋅鐵氧體雜化納米復合材料負載阿霉素（GO-ZnFe2O4/DOX）功能性生物材料，成功應用于MRI成像輔助下的宮頸癌治療。
MRI具有無創傷、成像效果好等優點，在癌癥診斷中發揮著重要作用。Xie等[23]研究了具有磁性的Mn-ZnFe2O4材料（尺寸約為14 nm），通過與熒光量子點的復合實現了磁共振成像與熒光成像雙功能。在Mn-ZnFe2O4材料（MNCs）表面修飾生物相容性能優異的聚乙二醇（DSPE-PEG2000）形成MNCs@PEG納米系統，接著用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環三肽（tripeptide Arg-Gly-Asp，RGD）修飾，構成MNCs@RGD納米載體。對比于MNCs@PEG，MNCs@RGD納米載體能主動靶向到目標細胞及組織上，并且能延長在腫瘤中的聚集時間。
2.2 多模態成像
然而，單獨的MRI在應用中也存在一些局限性，如精確定量相對困難、靈敏度相對較低等。為了解決以上問題，有較多的研究工作通過設計多模態納米探針與其他成像方式［如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）］的集成和優勢互補，增強其定量能力及診斷的靈敏度，從而進一步分析腫瘤的性質。Pellico等[24]制備了摻雜68Ga的超小MFNPs納米系統，進一步用葡聚糖修飾摻雜68Ga的超小MFNPs納米系統并且外接了RGB多肽，實現靶向腫瘤的多模態PET/MR成像。該納米系統在腫瘤部位迅速積累，具有較好的安全性、穩定性和高效性，可對腫瘤進行精準探測。
3 MFNPs表面修飾后在腫瘤治療方面的應用
3.1 光致效應治療腫瘤
在治療腫瘤的手段中，利用光致效應治療腫瘤成為相對有效的方法。光致效應治療方法包括PDT和PTT[25]。用于光致效應治療腫瘤的激光一般選擇近紅外光，因它具有更長波長的光子，可減少治療過程中的散射，有助于更深地滲透到生物組織中[26]。PDT是利用光敏劑（photosensitizer，PS）吸收特定波長激光的能量，將能量傳遞給周圍的氧分子，產生高細胞毒性的活性氧（reactive oxygen species，ROS），使癌細胞凋亡[27]。Kuo等[28]通過簡單的一步水熱反應制備了亞甲基藍固定化銅鐵氧體納米顆粒（MB-CuFe NPs），以期達到更好的光治療效果。CuFe NPs作為Fenton催化劑將過氧化氫（H2O2）轉化為ROS，并且MB光敏劑吸附在CuFe NPs表面，促進藥物進入細胞，當用660 nm的激光照射時，產生了明顯的單線態氧，提高了PDT治療癌細胞的效果。MB-CuFe NPs在治療癌癥方面具有廣闊的發展前景。
Maqusood等[29]采用熱共沉淀法制備了銅鐵氧體納米顆粒，研究了在人乳腺癌（MCF-7）細胞中的反應情況。通過熒光法檢測細胞內的二氯熒光黃素（dichlorofluorescein，DCF）來判定細胞內ROS的產生，實驗發現與對照組相比，銅鐵氧體納米顆粒處理過的MCF-7細胞出現高強度的綠色熒光（DCF染料），ROS隨著銅鐵氧體納米顆粒濃度的增加而增加，而細胞里的谷胱甘肽（glutathione，GSH）隨之減少。銅鐵氧體納米顆粒可誘導MCF-7細胞活性降低和細胞膜損傷，并且在細胞中產生ROS和消耗GSH。
PTT是在激光照射的基礎上，將光熱劑（photothermal agents，PTAs）注入人體，靶向聚集在腫瘤細胞周圍，將光能轉化為熱能殺死癌細胞[30-31]。Zhou等[32]報道了PTT與免疫治療相結合能夠使腫瘤消融并誘導宿主發生免疫反應。該研究工作利用聚乙二醇包覆MnFe2O4納米顆粒結合卵白蛋白（ovalbumin，OVA）負載R837，得到R837-OVA-PEG-MnFe2O4納米顆粒，用PTT協同免疫治療乳腺癌。激光照射下的R837-OVA-PEG-MnFe2O4 NPs能夠有效抑制腫瘤生長，防止癌細胞轉移，延長生存時間，提高生存率。該工作為PTT聯合免疫療法治療乳腺癌和其他轉移性癌癥提供了一種新的策略。
3.2 磁熱治療
MHT是磁性材料在交變磁場中產生磁損耗，導致材料產熱并使周圍的溫度升高，達到殺死腫瘤細胞的效果[33-34]。MHT在治療腫瘤和其他疾病方面都有著巨大的應用前景。在外加交變磁場下，磁性MFNPs材料靶向定位到腫瘤細胞及組織中進行產熱，繼而殺死癌細胞、消除腫瘤組織。Zhang等[35]對聚丙烯酸包覆氧化鐵納米環（iron oxide nanorings，FVIOs）進行了制備和研究。將含有FVIOs樣品的細胞放入磁熱裝置中，在外加交變磁場中進行磁熱處理，研究不均勻磁場下FVIOs納米顆粒對癌細胞的殺傷情況。將含有FVIOs納米顆粒的MCF-7癌細胞置于培養皿中，放置在銅線圈內的不同位置。使用熱紅外成像儀檢測MHT處理后銅線圈不同位置（銅線圈頂部、中間和邊緣）的溫度增量，結果發現銅線圈中間的溫度明顯高于銅線圈頂部和邊緣的溫度。接著直觀地對MHT處理后的細胞存活率做了統計，結果發現銅線圈頂部、中間和邊緣處的細胞存活率分別為92%、68%和92%。銅線圈中間位點的細胞死亡最為明顯，可能是由于中間位點的培養基溫度最高所導致的。MHT處理過程中，在線圈的不同點溫度不均勻，因此在采用MHT方法時應該高度關注這一點。在MHT處理10 min后，AO/EB染色的細胞熒光圖像顯示在線圈中間位點處的細胞顯示出較強的紅色熒光，其致死率也最高。
雖然MHT無創且對深部腫瘤具有良好的組織穿透性，但由于靜脈注射磁性納米顆粒的磁熱效率有限，且在腫瘤內積累不足，致使MHT治療效率較低。Pan等[36]利用MHT方法治療原位肝癌。制備了核殼結構的Zn-CoFe2O4@Zn-MnFe2O4超順磁性納米粒子（ZCMF），由于其核殼之間的交換耦合磁性及Zn2+的摻雜，ZCMF具有良好的高可控磁熱性能。基于ZCMF的MHT治療方法幾乎能夠完全抑制肝癌細胞增殖和腫瘤生長。這項工作證明了MHT在治療肝癌中的巨大潛力，而且進一步揭示了MHT在肝癌治療中的潛在免疫激活機制。
3.3 藥物傳遞
利用生物相容性磁性納米顆粒作為靶向藥物載體構建較為穩定的給藥系統，通過靜脈注射進入生物體內，并在外磁場作用下將給藥系統定點集中在腫瘤細胞周圍釋放[37-39]。很多傳統藥物缺乏對目標位置的靶向性，而且如果選用的藥物治療效果不明顯，需要加大治療劑量，同時也會傷害到正常的細胞和組織，對人體產生較大的毒副作用。為了減小毒副作用，降低用藥量的同時提高靶向性，Xu等[40]利用量子點、超順磁性MFNPs、西倫肽構建了具有良好穩定性的藥物傳遞脂質體QSC-Lip納米系統，可在外磁場下磁靶向膠質瘤，指導膠質瘤的手術切除。將QSC溶液和QSC-Lip溶液分別通過靜脈注射到兩組小鼠體內，對小鼠術前、術后拍攝明場視野圖像及熒光圖像進行分析。通過小鼠術前兩組明場圖像觀察到腦內有明顯的膠質瘤斑塊，但與正常腦實質邊界模糊。分析熒光圖像相關數據，QSC組中沒有發現熒光聚集在膠質瘤內部，僅有微小的熒光點分散在大塊腦組織中；而QSC-Lip組大鼠腫瘤區熒光較強。QSC-Lip納米系統能夠與膠質瘤特異性結合，靶向傳遞藥物從而有效抑制腫瘤。
4 MFNPs表面修飾后在非腫瘤領域的應用
4.1 基因遞送
MFNPs表面修飾后能夠作為載體來實現基因遞送，而基因治療離不開基因遞送載體，因為單個基因注射入體內后，會被體液物質和酶迅速降解和破壞，帶負電荷的大分子核酸由于靜電斥力的作用難以接近和穿過帶相同電荷的細胞膜[41]。基因遞送系統能夠阻止核酸的酶降解，促進基因的細胞內化和靶向釋放，提高治療效果。通常利用有機配體（如聚乙二醇、氨基硅烷、殼聚糖或聚氨基胺等）修飾MFNPs進行基因遞送[42]。Stephen等[43]利用殼聚糖、聚乙二醇共聚物和苯鄰二酚修飾Fe3O4構建Fe3O4-PEI-PEG基因載體系統，用于增強編碼質粒DNA紅色熒光蛋白的轉染。結果表明負載DNA的Fe3O4-PEI-PEG在體外具有顯著的轉染效果。因此，Fe3O4-PEI-PEG基因載體與DNA結合可用于靶向基因傳遞系統中。
4.2 阿爾茨海默病
AD是一種不可逆轉的腦部疾病，是由大腦神經細胞組織中淀粉樣β蛋白的積累引起的。由于蛋白質的積累，大腦中神經細胞之間的連接被破壞，導致神經細胞功能紊亂或死亡。AD可導致記憶喪失、認知障礙、焦慮、困惑、情緒波動、說話困難等癥狀，對患者的生活及健康造成嚴重的影響[44]。治療AD的藥物（多奈哌齊、利瓦斯蒂明、美金剛等）可以改善癥狀，但不能阻止、減緩或預防該病的發展。因此，對于AD的早期診斷及有效治療顯得尤為迫切。Cesur等[45]通過T型結裝置用爆破微氣泡制備了聚乙烯醇（PVA）、PVA/鉍鐵氧體（BiFeO3）和PVA/BiFeO3/鹽酸多奈哌齊（donepezil hydrochloride，DO）單分散聚合物納米顆粒。研究表明，PVA/BiFeO3/DO納米系統能夠控制生物活性物質在大腦中的有效分布和可控釋放，同時裝載治療藥物。在BiFeO3存在的情況下，可通過改變電流和電壓來影響DO的釋放，實現對AD治療藥物的釋放及調控。
5 總結與展望
綜上所述，MFNPs在生物醫學領域已經廣泛應用，本文匯總了有關MFNPs的表面修飾方法，并且結合其磁性和結構設計，討論了MFNPs的使用情況。目前MFNPs廣泛用于MRI成像，能準確指導術前診斷及術后恢復評估。MFNPs在外加磁場下可以靶向定位腫瘤組織并產生殺死癌細胞的治療效果。將高溫、免疫反應、靶向遞藥等結合起來治療腫瘤或其他疾病是目前治療領域的新趨勢，表面修飾MFNPs納米平臺是未來臨床應用的新方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：張琳雪撰寫論文初稿，余忠、李啟帆、蔣曉娜、鄔傳健修改論文，努爾尼沙·阿力甫、蘭中文、孫科指導、修改和審校論文。
