間碘芐胍(MIBG)是去甲腎上腺素的類似物，靜脈給藥后很快就會在交感神經突觸前囊泡內蓄積，蓄積程度反映去甲腎上腺素能神經元對遞質的攝取、儲存和釋放能力。用123碘（123I）標記的MIBG（123I-MIBG）進行心肌顯像可以評估局部心肌交感神經的損傷程度，已廣泛應用于多種心臟疾病的診治。近年來，國內外學者對123I-MIBG在神經系統變性的疾病（如帕金森病和路易體癡呆）診斷中的應用進行了大量研究，并取得了部分成果。本綜述的目的是總結目前123I-MIBG心肌成像在路易體癡呆的臨床應用以及成像技術方面存在的問題和今后可能的研究方向，為臨床醫師在癡呆的早期診斷和鑒別中合理準確應用該技術提供有價值的參考信息。
引用本文： 劉瑋婷, 姚喜蘭, 歐曉紅. 123碘-間碘芐胍心肌顯像在路易體癡呆診斷中的臨床應用價值. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(3): 595-601. doi: 10.7507/1001-5515.202204082 復制
引言
路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）作為一種神經退行性病變，全身廣泛的自主神經的損害是其重要的病理生理特征之一。心臟作為交感神經分布密度較高的器官，其交感神經的損害程度可以作為診斷該疾病的重要指標。在顯微鏡下觀察到DLB患者的心臟去交感神經化與腦內路易體的病理分布有較好相關性，這使得依據心臟交感神經功能顯像判斷DLB患者腦的神經退行性情況成為可能。間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）是去甲腎上腺素的類似物，靜脈給藥后，藥物在交感神經突觸前囊泡內的積聚程度可反映去甲腎上腺素能神經元對神經遞質攝取、儲存和釋放的能力，從而反映了相應部位的交感神經分布情況。靜脈注射放射性碘-123（123iodine，123I）標記的間碘芐胍（123I-MIBG）111～370 MBq（3～10 mCi）后，通過早期（15～30 min）和延遲（3～4 h）顯像，可評估心臟交感神經功能。早期攝取123I-MIBG，主要反映心臟交感神經突觸前末梢的密度；而延遲期攝取123I-MIBG，則反映了心臟交感神經突觸前末梢的功能強度。正常心肌123I-MIBG顯像可見左心室心肌顯影清晰，放射性分布均勻，心尖和基底部的放射性分布可能略稀疏；異常心肌123I-MIBG顯像則表現為全心彌漫性或局部放射性分布減低。123I-MIBG心肌顯像首先應用于充血性心力衰竭、缺血性心臟病和心肌病等心臟疾病診斷與病情評估。通過半定量分析計算心臟與上縱隔的放射性攝取比率（heart to mediastinum ratio，H/M）以及心臟放射性洗脫率，123I-MIBG心肌顯像提供了更多心肌交感神經支配的可靠信息。同時，123I-MIBG 也可應用于神經嵴來源腫瘤的定位診斷，如嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤的定位及其后續的診斷和治療[1]。近年來，研究者們已將123I-MIBG用于多種神經退行性疾病的鑒別診斷，如用于DLB和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的鑒別，以及帕金森病（Parkinson's disease，PD）和多系統萎縮、皮質基底節變性等疾病的鑒別[2-4]。
本文就123I-MIBG心肌顯像在DLB診斷中的研究進展和應用價值進行綜述，并深入探討123I-MIBG心肌顯像技術為DLB研究提供的新視角和未來研究可能發展的新方向，為進一步理解整個疾病譜系的病理生理機制，研究更敏感的早期診斷指標和更準確的鑒別診斷方法提供可靠的理論依據。
1 DLB的概述與123I-MIBG心肌顯像在DLB診斷中的應用
1.1 DLB的定義及流行病學
DLB是一種會引發患者慢性認知障礙的神經退行性疾病，占臨床總癡呆類型的4%～8%，已成為繼AD之后的第二類常見癡呆癥。大多數病例的典型發病年齡在60歲以上，男性患DLB的風險高于女性[5]。最近一項基于人口的橫斷面研究報道，我國60歲及以上老年人中癡呆患者約有1 507萬人，其中DLB的具體數量無明確統計[6]。國內有關DLB的臨床研究報道極少，相關臨床病例不足30例；我國目前對DLB患病率、病程、預后情況等都沒有明確的統計數據。DLB需要人們加強認識和重視，正確的臨床診斷是DLB臨床決策的基礎，對治療方案的制定和疾病預后至關重要[7]。
1.2 DLB的診斷現狀
DLB的核心臨床癥狀是波動性認知障礙、視幻覺、帕金森綜合征和快速動眼期睡眠行為障礙（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）。盡管對DLB的診斷標準已達成臨床共識，但波動性認知障礙仍然是DLB最難以捉摸和理解的癥狀之一[8]，目前通過重復的神經心理測量，包括臨床波動性評估量表、癡呆認知波動量表、簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表等，對記憶力、時間和空間定向力、注意力和計算、回憶、語言和視覺構造等能力進行評估，較為客觀地捕捉注意力表現的變化，從而獲得受試者總體認知水平。雖然當前使用的這些量表是有用的，但使用其評估認知波動仍舊存在許多局限性：臨床工作中反復的問卷填寫形式繁雜，消耗大量人力物力；其中內容也容易受到潛在主觀意識的影響，包括患者和看護者觀察和回憶事件的能力以及對基線狀態的主觀判斷；并且評估結果很難去除非神經系統因素的影響。除了核心特征中提及的認知波動和視覺幻覺外，一些DLB患者還會出現其他精神癥狀，例如妄想。由于DLB患者對神經抑制劑敏感，如果開具抗精神病藥治療精神癥狀，可能會發生嚴重的不良反應，因此準確診斷DLB十分重要[9]。病理是診斷DLB的金標準，但由于取活檢有創并且操作風險高，臨床工作中總是缺乏可靠的病理學標本。DLB臨床癥狀多樣化，標志癥狀在疾病的早期常常不能表現出來，隨著疾病進展癥狀才會變得明顯，因此DLB早期診斷的整體準確性受到限制。目前研究表明，將神經退行性疾病的臨床診斷與隨后的神經病理學診斷進行系統比較發現，兩者之間的相關性僅為中等，在DLB患者中尤其如此。例如通過后續隨訪或病理數據，證實了最初診斷為DLB的患者中，大約有20%診斷是不正確的[10]。因此，僅依靠核心臨床特征診斷DLB的敏感性與準確性較差。
1.3 123I-MIBG心肌顯像在DLB診斷中的應用
心臟交感神經成像可以作為早期輔助診斷DLB及評估病情進展嚴重程度的有效工具。與其他常規診斷方法，包括腦電圖、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦脊液檢查、反復臨床量表評定等相比，123I-MIBG 心肌顯像技術具有敏感、無創、客觀等優點。最近一項系統評價表明123I-MIBG心肌顯像對癡呆階段的DLB具有很高的診斷準確性，早期顯像的敏感性和特異性分別為87%和80%，延遲顯像的敏感性和特異性分別為92%和80%[11]。
盡管123I-MIBG在歐洲和日本已經使用了幾十年，并成功應用于評價心肌交感神經節后纖維密度及功能，但在中國這項技術的使用仍然受到限制，國內相關研究較少，在臨床開展也明顯滯后于其他影像技術。當前修訂的DLB國際臨床診斷標準已提議將123I-MIBG心肌顯像檢查作為早期診斷的依據之一[12]，通過對疑似DLB患者進行123I-MIBG心肌顯像，可以提高診斷的準確性，為臨床診斷提供支持。2021年12月，國內新發布了DLB診療指南，在該指南新增內容中，將123I-MIBG心肌顯像認定為Ⅰa類證據，并作A 級推薦[13]。盡管目前國外文獻中許多論文提供了123I-MIBG心臟神經受體成像的半定量分析數據，但仍缺乏能夠區分不同臨床綜合征的最終臨界值，未來的123I-MIBG心肌顯像研究應該納入更具有臨床代表性的人群[14]。為了得出更明確的結論，有必要進行前瞻性隊列研究，增加患者數量并評估結果，從而使123I-MIBG心肌顯像診斷參考值標準化，以定義準確的臨界值以便為進行疾病早期臨床干預提供依據。
2 123I-MIBG心肌顯像在早期識別DLB的潛在作用
在DLB這種慢性神經退行性疾病確診以后，目前治療方案主要是對癥處理，暫時改善癥狀或減緩其進展，尚無真正能夠逆轉或阻止進行性細胞退化的治療方法。由于早期藥物干預可以延緩DLB疾病進展，因此人們越來越重視識別輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者向癡呆發展的風險程度[15]。前驅期DLB是指已出現相關癥狀或體征，但尚無明顯癡呆癥狀的狀態，若不加干預后期會發展為 DLB。若能早期識別這種風險，臨床治療就可以在早期進行，防止惡化為癡呆癥。目前MCI患者多數通過神經影像學和心理測試的特定模式來預測AD和PD病情的發展，但目前關于DLB的預測研究開展的還很少[16]。通過123I-MIBG心肌顯像早期發現DLB并進行早期臨床干預，可能在最大程度上延緩患者的病程進展。N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4’-碘苯基）去甲基托烷（N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl) nortropane，FP-CIT）是一種放射性藥物，能與紋狀體突觸前多巴胺轉運蛋白結合。有研究表明，123I標記的FP-CIT 腦成像，對區分 DLB 和 AD 有很高準確性；而在前驅階段123I-MIBG心肌顯像相對于123I-FP-CIT 腦成像有更高的準確性[17]。
日本學者Komatsu等[18]對133例診斷為可能的DLB患者分別進行了前期病情評估與123I-MIBG心肌顯像，然后隨訪3年后再根據病情變化做出最后診斷。結果顯示123I-MIBG心肌顯像能夠準確診斷前驅期DLB。研究中有5/6患者在前期未能根據臨床癥狀被準確診斷的認知障礙患者隨訪3年后被確診為DLB，追溯其基線123I-MIBG心肌顯像H/M值比已經低于正常，證實123I-MIBG心肌顯像具有早期診斷DLB價值，提高區分可能患DLB和可能患AD的診斷準確性。Yoshita等[19]的多中心研究表明，通過123I-MIBG心肌早期和延遲圖像，區分可能患DLB和可能患AD的敏感性為68.9%，特異性達到89.1%；尤其是在輕度癡呆患者中，通過延遲期H/M的半定量分析，其敏感性和特異性分別達到77.4%和93.8%。近期有研究報道稱心肌攝取123I-MIBG減少可能與RBD癥狀有密切的相關關系，且常先于DLB的發病，這為123I-MIBG心肌顯像早期診斷前驅期DLB提供可靠的證據[20]。還有作者認為123I-MIBG心肌顯像不僅能為早期臨床診斷及治療贏得時間，還能預測疾病的預后，如123I-MIBG半定量預測指標H/M的大小與DLB疾病進展速度有一定的相關性。當然，這些結論的認定需要進一步的大規模前瞻性研究來闡明在DLB患者中觀察到的123I-MIBG攝取下降的時間進程與疾病進展的關系。
3 123I-MIBG心肌顯像與DLB的臨床癥狀的相關性
目前多數研究者的關注點都集中在123I-MIBG心肌顯像的診斷效能方面，而心臟攝取123I-MIBG異常程度與臨床表現相關性研究還非常稀缺。文獻中能查閱到的少數研究主要集中在認知功能的變化方面，很少有前瞻性研究觀察DLB其他臨床癥狀的發展與123I-MIBG異常程度的相關性[21]。目前對神經精神病學疾病特征癥狀的發展過程知之甚少，如帕金森綜合征和RBD睡眠行為障礙等。明確疾病臨床癥狀的發展過程與DLB早期神經生物學改變中的相關性，將提高人們對DLB 潛在機制的認識，并且有助于提高針對DLB早期階段的診治策略。體位性低血壓（orthostatic hypotension，OH）是DLB患者嚴重自主神經功能障礙的體現。OH和認知能力下降之間的關聯可能反映普遍的外周和中樞去甲腎上腺素能神經元支配功能的喪失。通常OH是通過患者跌倒才被發現及診斷，這也是老年人過早死亡的危險因素。雖然OH被認為是DLB診斷標準中的支持性特征之一，但與自主神經功能衰竭相關的臨床癥狀通常出現在DLB進展的晚期。DLB中OH的患病率約為40% ，因此檢測亞臨床自主神經功能障礙有望提高臨床診斷DLB的準確性。123I-MIBG心肌顯像能夠反映心臟去甲腎上腺素能神經元支配功能的喪失，可以為評估DLB與OH的相關性提供理論支持。對于部分神經退行性病變，心肌對123I-MIBG的攝取在發病后不久即顯著減少，并且患者的H/M比值與病程有關。隨著病程的延長，H/M比值逐漸降低。在患有特發性RBD的DLB患者中，早期和延遲顯像檢測到123I-MIBG心臟放射性均顯著降低，并且發現PD和DLB患者的心臟123I-MIBG攝取降低的程度相似[22]。對于PD患者，認知能力下降與心血管自主神經功能相關性已有研究，但針對DLB患者的相關研究還較少，DLB患者臨床癥狀與123I-MIBG攝取降低的相關性尚不確定。未來需要進一步的觀察性及前瞻性研究來驗證是否可以根據123I-MIBG的H/M比值來觀察特發性RBD以及OH病程與心血管自主神經功能的相關性。
4 123I-MIBG心肌顯像在DLB與其他癡呆的鑒別診斷中的應用
臨床上DLB主要需要與其他相關的神經退行性疾病，如AD、PD進行鑒別。臨床診斷主要依據神經心理學量表、核心臨床特征以及結構影像學等，但通常診斷明確時，患者已處于DLB中晚期，從而延誤了疾病治療，因此早期鑒別診斷并及時干預對于DLB的防治具有重要意義。
4.1 DLB與AD的鑒別
雖然目前應用最廣泛的DLB影像檢查是腦部MRI，但是通過肉眼觀察腦部MRI中腦結構形態變化來區分DLB和AD，準確率僅為68.41%。盡管有研究報道，利用機器深度學習方法提取MRI結構數據的特征將DLB和AD區分開來，其準確率可達79.15%，但機器深度學習方法過程的非自動化，其在臨床常規中的應用仍有待進一步觀察[23]。123I-MIBG心肌顯像在區分 DLB和AD方面有較高的診斷效能。多數研究使用平面圖像中的H/M比值作為診斷指標。AD患者的H/M比值大多正常，而DLB的H/M比值顯著下降。這是由于DLB患者心外膜中的交感神經兒茶酚胺合成的關鍵酶-酪氨酸羥化酶減少，造成DLB神經元突觸功能障礙，從而顯示出心肌去交感神經化的圖像特點[24]。在早期和延遲圖像中顯示，AD和DLB之間的H/M比值差異均具有統計學意義。有文獻報道，123I-MIBG心肌顯像通過延遲H/M比值的測算，在區分DLB和AD的敏感性和特異性均達到100%，陽性預測值為100%，突出了123I-MIBG心肌顯像診斷DLB的優勢[25]。雖然MIBG心肌顯像在前期研究中已取得令人鼓舞的結果，但目前缺乏三期臨床研究來驗證該生物標志物作為DLB和AD鑒別診斷工具的有效性[26]。
4.2 DLB與PDD的鑒別
目前，診斷DLB的困難之一是與PD癡呆（PD with dementia，PDD）的差異。這兩種疾病在臨床癥狀上都有癡呆、認知障礙、視幻覺；尤其是在認知領域，如執行障礙、記憶障礙和視覺空間異常等方面存在重疊。根據1年規則，認知障礙出現在帕金森錐體外系癥狀之前或在其發病后1年內開始時，可診斷為DLB；診斷PDD則需要觀察到運動癥狀先于癡呆12個月或更長時間。然而，一些研究表明，隨著時間的推移，一部分DLB患者會逐漸發展為PDD，盡管其中25%的患者從未出現過PD的癥狀，這使得現有的一年規則是否需要修改存在爭議[27]。123I-MIBG心肌顯像不能明確區分DLB與PDD，因為DLB與PDD的心肌攝取H/M比值有區間重疊，無法清楚找到有效區分兩者H/M比值的截斷值，從而不足以準確鑒別兩種疾病[28]。雖然DLB和PDD有不同的臨床軌跡，但兩者神經病理學相似，即均有α-突觸核蛋白聚集物的神經元廣泛分布于皮層和皮層下結構。目前，病理學尚不能明確解釋 DLB 和PDD 是不同的疾病還是相同的疾病在不同的階段，這可能是二者123I-MIBG心肌顯像H/M比值會有重疊的原因[29]。
5 123I-MIBG心肌顯像檢查過程中的技術問題
首先，從顯像劑使用劑量來看，大多數研究使用的是固定劑量。Lebasnier等[30]在123I-MIBG心肌顯像對DLB潛在診斷價值研究中，123I-MIBG 的劑量根據患者的體重因素計算（<60 kg，為148 MBq；60～90 kg，為222 MBq；>90 kg，為296 MBq），以 H/M比值的截止值為 1.47為界，敏感性和特異性分別為 82.2% 和 84.2%。這種藥物劑量計算方式之前主要用于在兒童神經母細胞瘤顯像，在DLB診斷中較少使用，僅靠單一研究無法評判使用固定劑量還是適應體重劑量更好，目前也沒有頭對頭研究123I-MIBG 的劑量對診斷DLB結果的優劣的影響。但藥物劑量計算方式有可能讓部分瘦小患者檢查過程中所接受輻射劑量降低。
其次，雖然123I-MIBG心肌顯像重復性好，可對疾病的進展進行評估，但不同類型準直器的使用是引起H/M比值差異的最重要因素之一，這就需要對各種伽瑪相機—準直器組合進行標準化。歐洲核醫學協會推薦用中等能量準直器而無需進行三重能量窗散射校正，這種方法可能降低心肌房室隔部分圖像的高能光子的穿透對比，從而呈現更好的定量精度和更高H/M比值。
此外，不同圖像采集方法以及后處理技術對圖像質量均有影響。采集參數和后處理方法應該協調一致。多中心體模研究確定的H/M比值可以通過交叉校準的換算系數轉換為標準化的H/M比值。隨后的研究闡釋了轉換系數的必要性，通過這種交叉校準可以在不同的國家和國際數據之間進行比較，對確定適當的風險分層閾值非常重要[31]。歐洲核醫學協會推薦使用的是手動勾畫感興趣區域（region of interest, ROI），應該是考慮到不同患者可見心肌的體積不同，心室的大小也不同，但這樣理論上會增加操作變異性，造成計算半定量結果H/M比值的最終誤差。相反，使用固定區域勾畫可以最大限度地減少不同操作人員處理同一患者時的差異，但理論上又可能會導致個別患者的準確性降低。Roberts等[32]研究比較了手工勾畫和自動勾畫心臟ROI放置方法，包括手工在心肌周圍勾畫出的ROI以及在心肌的中心勾畫直徑為6、7、8 cm的固定圓形ROI。通過比較受試者工作特征曲線下面積發現，自動勾畫6 cm的ROI靶區準確性顯著高于手工勾畫ROI得出的H/M比值結果：以6 cm勾畫ROI方法計算得出的截止值為1.66，其敏感性和特異性最佳，分別為71%和100%，這可能是由于手工勾畫ROI區域比固定6 cm面積更大，因此包括更多非特定的本底計數。
123I-MIBG心肌顯像的早期圖像與延遲圖像反映的信息并不相同，延遲成像具有理論優勢，但早期和延遲圖像之間的H/M比值差異并沒有統計學意義[31, 33]。如果早期顯像能準確提示病變，就不必做延遲顯像，可以節省檢查時間，患者的耐受性也更好。由于目前對DLB早期顯像的診斷性研究極少，尚無公認的結論，還需要繼續獲取延遲成像與早期成像對比進行更深入的研究。心肌攝取123I-MIBG可通過平面和斷層成像評估，從而提供對整體和區域交感神經支配的具體情況。單光子發射計算機斷層掃描顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）是一種相對安全、廉價的常規功能成像技術，患者靜脈注入123I-MIBG核素顯像劑后，通過SPECT可觀察其在組織內的具體分布，從而輔助多種學科的臨床決策，例如腫瘤科、內分泌代謝以及心臟病學等。SPECT在神經系統疾病的診斷應用大多數為腦組織血流灌注研究。在心肌交感神經顯像方面現有研究大多為平面顯像，缺乏大規模的前瞻性SPECT研究。鑒于123I-MIBG示蹤劑也能在血池分布，SPECT成像可以確定123I-MIBG在心肌中攝取而不是在血池或心外病灶。 SPECT可以通過神經支配缺陷評分半定量觀察評價心肌攝取123I-MIBG情況[30]。SPECT雖然更加清晰地反映心肌交感神經分布的區域差異，但也時常遇到一些難以解釋的偽影干擾診斷，例如在正常心肌下壁出現放射性分布缺損，這種現象在平面顯像中基本不會出現。有文獻報道稱，SPECT分析會增加心臟123I-MIBG心肌顯像局部的異質性，區域攝取的異質性似乎是非特異性的，不太可能有助于DLB的診斷[21]。不同節段的示蹤劑攝取是基于最佳神經支配區域中設置的最大相對尺度，這可以解釋為什么使用SPECT心肌圖像局部可能出現偽影。此外，除了神經退行性疾病，心臟疾病（如心衰、缺血性心臟病等）、內分泌代謝疾病（如糖尿病、嗜鉻細胞瘤等）以及某些藥物（如擬交感神經藥物、三環抗抑郁藥、貝他洛爾、利血平等）也與心臟攝取123I-MIBG的減少有關，并可能導致123I-MIBG心肌顯像的假陽性結果，所以應該在123I-MIBG顯像之前強調排除由其他原因引起自主神經病變的重要性。
6 總結與展望
123I-MIBG心肌顯像價格相對低廉、操作簡便無創、患者的耐受性和接受度較高，不僅能提高臨床DLB的診斷效率，還可能對其鑒別診斷甚至預后預測產生深遠影響。國外對于123I-MIBG心肌顯像在DLB的診斷中已有較多應用，但缺乏公認的診斷DLB的準確截斷值。而國內的臨床應用仍滯后于共識推薦，123I-MIBG心肌顯像在DLB的診斷的研究仍處在空白階段。在國外，許多研究者聚焦123I-MIBG心肌顯像的診斷潛力研究，并提出123I-MIBG心肌顯像對DLB診斷效力與其他影像技術如腦部MRI、FP-CIT、SPECT、正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）/CT相比都有較強優勢，可為早期診斷DLB提供支持。123I-MIBG圖像半定量參數與DLB臨床表現的相關性探究較少，未來仍需要在更多的臨床試驗性或臨床觀察性研究中來確立該顯像在DLB預后評估中的作用。現階段還需要進一步探索123I-MIBG心肌顯像方法與其他診斷方法（如結構或功能MRI、腦脊液檢查等）的最優組合，以及僅靠早期圖像定量分析的可靠性；也可進一步探索與平面圖像比較SPECT采集圖像的優勢等，以期發揮出123I-MIBG心肌顯像最佳的診斷價值。隨著神經系統核醫學的不斷發展，未來分子影像結合先進影像學設備的價值將不僅僅局限于對DLB的早期診斷，在病情嚴重程度分級、預測疾病轉歸、監測疾病進展，以及對臨床異質性的研究方面均將發揮出更大的價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：劉瑋婷參與調研整理文獻，起草并撰寫論文；姚喜蘭參與文章撰寫；歐曉紅設計論文框架，修訂并終審論文。
引言
路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）作為一種神經退行性病變，全身廣泛的自主神經的損害是其重要的病理生理特征之一。心臟作為交感神經分布密度較高的器官，其交感神經的損害程度可以作為診斷該疾病的重要指標。在顯微鏡下觀察到DLB患者的心臟去交感神經化與腦內路易體的病理分布有較好相關性，這使得依據心臟交感神經功能顯像判斷DLB患者腦的神經退行性情況成為可能。間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）是去甲腎上腺素的類似物，靜脈給藥后，藥物在交感神經突觸前囊泡內的積聚程度可反映去甲腎上腺素能神經元對神經遞質攝取、儲存和釋放的能力，從而反映了相應部位的交感神經分布情況。靜脈注射放射性碘-123（123iodine，123I）標記的間碘芐胍（123I-MIBG）111～370 MBq（3～10 mCi）后，通過早期（15～30 min）和延遲（3～4 h）顯像，可評估心臟交感神經功能。早期攝取123I-MIBG，主要反映心臟交感神經突觸前末梢的密度；而延遲期攝取123I-MIBG，則反映了心臟交感神經突觸前末梢的功能強度。正常心肌123I-MIBG顯像可見左心室心肌顯影清晰，放射性分布均勻，心尖和基底部的放射性分布可能略稀疏；異常心肌123I-MIBG顯像則表現為全心彌漫性或局部放射性分布減低。123I-MIBG心肌顯像首先應用于充血性心力衰竭、缺血性心臟病和心肌病等心臟疾病診斷與病情評估。通過半定量分析計算心臟與上縱隔的放射性攝取比率（heart to mediastinum ratio，H/M）以及心臟放射性洗脫率，123I-MIBG心肌顯像提供了更多心肌交感神經支配的可靠信息。同時，123I-MIBG 也可應用于神經嵴來源腫瘤的定位診斷，如嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤的定位及其后續的診斷和治療[1]。近年來，研究者們已將123I-MIBG用于多種神經退行性疾病的鑒別診斷，如用于DLB和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的鑒別，以及帕金森病（Parkinson's disease，PD）和多系統萎縮、皮質基底節變性等疾病的鑒別[2-4]。
本文就123I-MIBG心肌顯像在DLB診斷中的研究進展和應用價值進行綜述，并深入探討123I-MIBG心肌顯像技術為DLB研究提供的新視角和未來研究可能發展的新方向，為進一步理解整個疾病譜系的病理生理機制，研究更敏感的早期診斷指標和更準確的鑒別診斷方法提供可靠的理論依據。
1 DLB的概述與123I-MIBG心肌顯像在DLB診斷中的應用
1.1 DLB的定義及流行病學
DLB是一種會引發患者慢性認知障礙的神經退行性疾病，占臨床總癡呆類型的4%～8%，已成為繼AD之后的第二類常見癡呆癥。大多數病例的典型發病年齡在60歲以上，男性患DLB的風險高于女性[5]。最近一項基于人口的橫斷面研究報道，我國60歲及以上老年人中癡呆患者約有1 507萬人，其中DLB的具體數量無明確統計[6]。國內有關DLB的臨床研究報道極少，相關臨床病例不足30例；我國目前對DLB患病率、病程、預后情況等都沒有明確的統計數據。DLB需要人們加強認識和重視，正確的臨床診斷是DLB臨床決策的基礎，對治療方案的制定和疾病預后至關重要[7]。
1.2 DLB的診斷現狀
DLB的核心臨床癥狀是波動性認知障礙、視幻覺、帕金森綜合征和快速動眼期睡眠行為障礙（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）。盡管對DLB的診斷標準已達成臨床共識，但波動性認知障礙仍然是DLB最難以捉摸和理解的癥狀之一[8]，目前通過重復的神經心理測量，包括臨床波動性評估量表、癡呆認知波動量表、簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表等，對記憶力、時間和空間定向力、注意力和計算、回憶、語言和視覺構造等能力進行評估，較為客觀地捕捉注意力表現的變化，從而獲得受試者總體認知水平。雖然當前使用的這些量表是有用的，但使用其評估認知波動仍舊存在許多局限性：臨床工作中反復的問卷填寫形式繁雜，消耗大量人力物力；其中內容也容易受到潛在主觀意識的影響，包括患者和看護者觀察和回憶事件的能力以及對基線狀態的主觀判斷；并且評估結果很難去除非神經系統因素的影響。除了核心特征中提及的認知波動和視覺幻覺外，一些DLB患者還會出現其他精神癥狀，例如妄想。由于DLB患者對神經抑制劑敏感，如果開具抗精神病藥治療精神癥狀，可能會發生嚴重的不良反應，因此準確診斷DLB十分重要[9]。病理是診斷DLB的金標準，但由于取活檢有創并且操作風險高，臨床工作中總是缺乏可靠的病理學標本。DLB臨床癥狀多樣化，標志癥狀在疾病的早期常常不能表現出來，隨著疾病進展癥狀才會變得明顯，因此DLB早期診斷的整體準確性受到限制。目前研究表明，將神經退行性疾病的臨床診斷與隨后的神經病理學診斷進行系統比較發現，兩者之間的相關性僅為中等，在DLB患者中尤其如此。例如通過后續隨訪或病理數據，證實了最初診斷為DLB的患者中，大約有20%診斷是不正確的[10]。因此，僅依靠核心臨床特征診斷DLB的敏感性與準確性較差。
1.3 123I-MIBG心肌顯像在DLB診斷中的應用
心臟交感神經成像可以作為早期輔助診斷DLB及評估病情進展嚴重程度的有效工具。與其他常規診斷方法，包括腦電圖、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦脊液檢查、反復臨床量表評定等相比，123I-MIBG 心肌顯像技術具有敏感、無創、客觀等優點。最近一項系統評價表明123I-MIBG心肌顯像對癡呆階段的DLB具有很高的診斷準確性，早期顯像的敏感性和特異性分別為87%和80%，延遲顯像的敏感性和特異性分別為92%和80%[11]。
盡管123I-MIBG在歐洲和日本已經使用了幾十年，并成功應用于評價心肌交感神經節后纖維密度及功能，但在中國這項技術的使用仍然受到限制，國內相關研究較少，在臨床開展也明顯滯后于其他影像技術。當前修訂的DLB國際臨床診斷標準已提議將123I-MIBG心肌顯像檢查作為早期診斷的依據之一[12]，通過對疑似DLB患者進行123I-MIBG心肌顯像，可以提高診斷的準確性，為臨床診斷提供支持。2021年12月，國內新發布了DLB診療指南，在該指南新增內容中，將123I-MIBG心肌顯像認定為Ⅰa類證據，并作A 級推薦[13]。盡管目前國外文獻中許多論文提供了123I-MIBG心臟神經受體成像的半定量分析數據，但仍缺乏能夠區分不同臨床綜合征的最終臨界值，未來的123I-MIBG心肌顯像研究應該納入更具有臨床代表性的人群[14]。為了得出更明確的結論，有必要進行前瞻性隊列研究，增加患者數量并評估結果，從而使123I-MIBG心肌顯像診斷參考值標準化，以定義準確的臨界值以便為進行疾病早期臨床干預提供依據。
2 123I-MIBG心肌顯像在早期識別DLB的潛在作用
在DLB這種慢性神經退行性疾病確診以后，目前治療方案主要是對癥處理，暫時改善癥狀或減緩其進展，尚無真正能夠逆轉或阻止進行性細胞退化的治療方法。由于早期藥物干預可以延緩DLB疾病進展，因此人們越來越重視識別輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者向癡呆發展的風險程度[15]。前驅期DLB是指已出現相關癥狀或體征，但尚無明顯癡呆癥狀的狀態，若不加干預后期會發展為 DLB。若能早期識別這種風險，臨床治療就可以在早期進行，防止惡化為癡呆癥。目前MCI患者多數通過神經影像學和心理測試的特定模式來預測AD和PD病情的發展，但目前關于DLB的預測研究開展的還很少[16]。通過123I-MIBG心肌顯像早期發現DLB并進行早期臨床干預，可能在最大程度上延緩患者的病程進展。N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4’-碘苯基）去甲基托烷（N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl) nortropane，FP-CIT）是一種放射性藥物，能與紋狀體突觸前多巴胺轉運蛋白結合。有研究表明，123I標記的FP-CIT 腦成像，對區分 DLB 和 AD 有很高準確性；而在前驅階段123I-MIBG心肌顯像相對于123I-FP-CIT 腦成像有更高的準確性[17]。
日本學者Komatsu等[18]對133例診斷為可能的DLB患者分別進行了前期病情評估與123I-MIBG心肌顯像，然后隨訪3年后再根據病情變化做出最后診斷。結果顯示123I-MIBG心肌顯像能夠準確診斷前驅期DLB。研究中有5/6患者在前期未能根據臨床癥狀被準確診斷的認知障礙患者隨訪3年后被確診為DLB，追溯其基線123I-MIBG心肌顯像H/M值比已經低于正常，證實123I-MIBG心肌顯像具有早期診斷DLB價值，提高區分可能患DLB和可能患AD的診斷準確性。Yoshita等[19]的多中心研究表明，通過123I-MIBG心肌早期和延遲圖像，區分可能患DLB和可能患AD的敏感性為68.9%，特異性達到89.1%；尤其是在輕度癡呆患者中，通過延遲期H/M的半定量分析，其敏感性和特異性分別達到77.4%和93.8%。近期有研究報道稱心肌攝取123I-MIBG減少可能與RBD癥狀有密切的相關關系，且常先于DLB的發病，這為123I-MIBG心肌顯像早期診斷前驅期DLB提供可靠的證據[20]。還有作者認為123I-MIBG心肌顯像不僅能為早期臨床診斷及治療贏得時間，還能預測疾病的預后，如123I-MIBG半定量預測指標H/M的大小與DLB疾病進展速度有一定的相關性。當然，這些結論的認定需要進一步的大規模前瞻性研究來闡明在DLB患者中觀察到的123I-MIBG攝取下降的時間進程與疾病進展的關系。
3 123I-MIBG心肌顯像與DLB的臨床癥狀的相關性
目前多數研究者的關注點都集中在123I-MIBG心肌顯像的診斷效能方面，而心臟攝取123I-MIBG異常程度與臨床表現相關性研究還非常稀缺。文獻中能查閱到的少數研究主要集中在認知功能的變化方面，很少有前瞻性研究觀察DLB其他臨床癥狀的發展與123I-MIBG異常程度的相關性[21]。目前對神經精神病學疾病特征癥狀的發展過程知之甚少，如帕金森綜合征和RBD睡眠行為障礙等。明確疾病臨床癥狀的發展過程與DLB早期神經生物學改變中的相關性，將提高人們對DLB 潛在機制的認識，并且有助于提高針對DLB早期階段的診治策略。體位性低血壓（orthostatic hypotension，OH）是DLB患者嚴重自主神經功能障礙的體現。OH和認知能力下降之間的關聯可能反映普遍的外周和中樞去甲腎上腺素能神經元支配功能的喪失。通常OH是通過患者跌倒才被發現及診斷，這也是老年人過早死亡的危險因素。雖然OH被認為是DLB診斷標準中的支持性特征之一，但與自主神經功能衰竭相關的臨床癥狀通常出現在DLB進展的晚期。DLB中OH的患病率約為40% ，因此檢測亞臨床自主神經功能障礙有望提高臨床診斷DLB的準確性。123I-MIBG心肌顯像能夠反映心臟去甲腎上腺素能神經元支配功能的喪失，可以為評估DLB與OH的相關性提供理論支持。對于部分神經退行性病變，心肌對123I-MIBG的攝取在發病后不久即顯著減少，并且患者的H/M比值與病程有關。隨著病程的延長，H/M比值逐漸降低。在患有特發性RBD的DLB患者中，早期和延遲顯像檢測到123I-MIBG心臟放射性均顯著降低，并且發現PD和DLB患者的心臟123I-MIBG攝取降低的程度相似[22]。對于PD患者，認知能力下降與心血管自主神經功能相關性已有研究，但針對DLB患者的相關研究還較少，DLB患者臨床癥狀與123I-MIBG攝取降低的相關性尚不確定。未來需要進一步的觀察性及前瞻性研究來驗證是否可以根據123I-MIBG的H/M比值來觀察特發性RBD以及OH病程與心血管自主神經功能的相關性。
4 123I-MIBG心肌顯像在DLB與其他癡呆的鑒別診斷中的應用
臨床上DLB主要需要與其他相關的神經退行性疾病，如AD、PD進行鑒別。臨床診斷主要依據神經心理學量表、核心臨床特征以及結構影像學等，但通常診斷明確時，患者已處于DLB中晚期，從而延誤了疾病治療，因此早期鑒別診斷并及時干預對于DLB的防治具有重要意義。
4.1 DLB與AD的鑒別
雖然目前應用最廣泛的DLB影像檢查是腦部MRI，但是通過肉眼觀察腦部MRI中腦結構形態變化來區分DLB和AD，準確率僅為68.41%。盡管有研究報道，利用機器深度學習方法提取MRI結構數據的特征將DLB和AD區分開來，其準確率可達79.15%，但機器深度學習方法過程的非自動化，其在臨床常規中的應用仍有待進一步觀察[23]。123I-MIBG心肌顯像在區分 DLB和AD方面有較高的診斷效能。多數研究使用平面圖像中的H/M比值作為診斷指標。AD患者的H/M比值大多正常，而DLB的H/M比值顯著下降。這是由于DLB患者心外膜中的交感神經兒茶酚胺合成的關鍵酶-酪氨酸羥化酶減少，造成DLB神經元突觸功能障礙，從而顯示出心肌去交感神經化的圖像特點[24]。在早期和延遲圖像中顯示，AD和DLB之間的H/M比值差異均具有統計學意義。有文獻報道，123I-MIBG心肌顯像通過延遲H/M比值的測算，在區分DLB和AD的敏感性和特異性均達到100%，陽性預測值為100%，突出了123I-MIBG心肌顯像診斷DLB的優勢[25]。雖然MIBG心肌顯像在前期研究中已取得令人鼓舞的結果，但目前缺乏三期臨床研究來驗證該生物標志物作為DLB和AD鑒別診斷工具的有效性[26]。
4.2 DLB與PDD的鑒別
目前，診斷DLB的困難之一是與PD癡呆（PD with dementia，PDD）的差異。這兩種疾病在臨床癥狀上都有癡呆、認知障礙、視幻覺；尤其是在認知領域，如執行障礙、記憶障礙和視覺空間異常等方面存在重疊。根據1年規則，認知障礙出現在帕金森錐體外系癥狀之前或在其發病后1年內開始時，可診斷為DLB；診斷PDD則需要觀察到運動癥狀先于癡呆12個月或更長時間。然而，一些研究表明，隨著時間的推移，一部分DLB患者會逐漸發展為PDD，盡管其中25%的患者從未出現過PD的癥狀，這使得現有的一年規則是否需要修改存在爭議[27]。123I-MIBG心肌顯像不能明確區分DLB與PDD，因為DLB與PDD的心肌攝取H/M比值有區間重疊，無法清楚找到有效區分兩者H/M比值的截斷值，從而不足以準確鑒別兩種疾病[28]。雖然DLB和PDD有不同的臨床軌跡，但兩者神經病理學相似，即均有α-突觸核蛋白聚集物的神經元廣泛分布于皮層和皮層下結構。目前，病理學尚不能明確解釋 DLB 和PDD 是不同的疾病還是相同的疾病在不同的階段，這可能是二者123I-MIBG心肌顯像H/M比值會有重疊的原因[29]。
5 123I-MIBG心肌顯像檢查過程中的技術問題
首先，從顯像劑使用劑量來看，大多數研究使用的是固定劑量。Lebasnier等[30]在123I-MIBG心肌顯像對DLB潛在診斷價值研究中，123I-MIBG 的劑量根據患者的體重因素計算（<60 kg，為148 MBq；60～90 kg，為222 MBq；>90 kg，為296 MBq），以 H/M比值的截止值為 1.47為界，敏感性和特異性分別為 82.2% 和 84.2%。這種藥物劑量計算方式之前主要用于在兒童神經母細胞瘤顯像，在DLB診斷中較少使用，僅靠單一研究無法評判使用固定劑量還是適應體重劑量更好，目前也沒有頭對頭研究123I-MIBG 的劑量對診斷DLB結果的優劣的影響。但藥物劑量計算方式有可能讓部分瘦小患者檢查過程中所接受輻射劑量降低。
其次，雖然123I-MIBG心肌顯像重復性好，可對疾病的進展進行評估，但不同類型準直器的使用是引起H/M比值差異的最重要因素之一，這就需要對各種伽瑪相機—準直器組合進行標準化。歐洲核醫學協會推薦用中等能量準直器而無需進行三重能量窗散射校正，這種方法可能降低心肌房室隔部分圖像的高能光子的穿透對比，從而呈現更好的定量精度和更高H/M比值。
此外，不同圖像采集方法以及后處理技術對圖像質量均有影響。采集參數和后處理方法應該協調一致。多中心體模研究確定的H/M比值可以通過交叉校準的換算系數轉換為標準化的H/M比值。隨后的研究闡釋了轉換系數的必要性，通過這種交叉校準可以在不同的國家和國際數據之間進行比較，對確定適當的風險分層閾值非常重要[31]。歐洲核醫學協會推薦使用的是手動勾畫感興趣區域（region of interest, ROI），應該是考慮到不同患者可見心肌的體積不同，心室的大小也不同，但這樣理論上會增加操作變異性，造成計算半定量結果H/M比值的最終誤差。相反，使用固定區域勾畫可以最大限度地減少不同操作人員處理同一患者時的差異，但理論上又可能會導致個別患者的準確性降低。Roberts等[32]研究比較了手工勾畫和自動勾畫心臟ROI放置方法，包括手工在心肌周圍勾畫出的ROI以及在心肌的中心勾畫直徑為6、7、8 cm的固定圓形ROI。通過比較受試者工作特征曲線下面積發現，自動勾畫6 cm的ROI靶區準確性顯著高于手工勾畫ROI得出的H/M比值結果：以6 cm勾畫ROI方法計算得出的截止值為1.66，其敏感性和特異性最佳，分別為71%和100%，這可能是由于手工勾畫ROI區域比固定6 cm面積更大，因此包括更多非特定的本底計數。
123I-MIBG心肌顯像的早期圖像與延遲圖像反映的信息并不相同，延遲成像具有理論優勢，但早期和延遲圖像之間的H/M比值差異并沒有統計學意義[31, 33]。如果早期顯像能準確提示病變，就不必做延遲顯像，可以節省檢查時間，患者的耐受性也更好。由于目前對DLB早期顯像的診斷性研究極少，尚無公認的結論，還需要繼續獲取延遲成像與早期成像對比進行更深入的研究。心肌攝取123I-MIBG可通過平面和斷層成像評估，從而提供對整體和區域交感神經支配的具體情況。單光子發射計算機斷層掃描顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）是一種相對安全、廉價的常規功能成像技術，患者靜脈注入123I-MIBG核素顯像劑后，通過SPECT可觀察其在組織內的具體分布，從而輔助多種學科的臨床決策，例如腫瘤科、內分泌代謝以及心臟病學等。SPECT在神經系統疾病的診斷應用大多數為腦組織血流灌注研究。在心肌交感神經顯像方面現有研究大多為平面顯像，缺乏大規模的前瞻性SPECT研究。鑒于123I-MIBG示蹤劑也能在血池分布，SPECT成像可以確定123I-MIBG在心肌中攝取而不是在血池或心外病灶。 SPECT可以通過神經支配缺陷評分半定量觀察評價心肌攝取123I-MIBG情況[30]。SPECT雖然更加清晰地反映心肌交感神經分布的區域差異，但也時常遇到一些難以解釋的偽影干擾診斷，例如在正常心肌下壁出現放射性分布缺損，這種現象在平面顯像中基本不會出現。有文獻報道稱，SPECT分析會增加心臟123I-MIBG心肌顯像局部的異質性，區域攝取的異質性似乎是非特異性的，不太可能有助于DLB的診斷[21]。不同節段的示蹤劑攝取是基于最佳神經支配區域中設置的最大相對尺度，這可以解釋為什么使用SPECT心肌圖像局部可能出現偽影。此外，除了神經退行性疾病，心臟疾病（如心衰、缺血性心臟病等）、內分泌代謝疾病（如糖尿病、嗜鉻細胞瘤等）以及某些藥物（如擬交感神經藥物、三環抗抑郁藥、貝他洛爾、利血平等）也與心臟攝取123I-MIBG的減少有關，并可能導致123I-MIBG心肌顯像的假陽性結果，所以應該在123I-MIBG顯像之前強調排除由其他原因引起自主神經病變的重要性。
6 總結與展望
123I-MIBG心肌顯像價格相對低廉、操作簡便無創、患者的耐受性和接受度較高，不僅能提高臨床DLB的診斷效率，還可能對其鑒別診斷甚至預后預測產生深遠影響。國外對于123I-MIBG心肌顯像在DLB的診斷中已有較多應用，但缺乏公認的診斷DLB的準確截斷值。而國內的臨床應用仍滯后于共識推薦，123I-MIBG心肌顯像在DLB的診斷的研究仍處在空白階段。在國外，許多研究者聚焦123I-MIBG心肌顯像的診斷潛力研究，并提出123I-MIBG心肌顯像對DLB診斷效力與其他影像技術如腦部MRI、FP-CIT、SPECT、正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）/CT相比都有較強優勢，可為早期診斷DLB提供支持。123I-MIBG圖像半定量參數與DLB臨床表現的相關性探究較少，未來仍需要在更多的臨床試驗性或臨床觀察性研究中來確立該顯像在DLB預后評估中的作用。現階段還需要進一步探索123I-MIBG心肌顯像方法與其他診斷方法（如結構或功能MRI、腦脊液檢查等）的最優組合，以及僅靠早期圖像定量分析的可靠性；也可進一步探索與平面圖像比較SPECT采集圖像的優勢等，以期發揮出123I-MIBG心肌顯像最佳的診斷價值。隨著神經系統核醫學的不斷發展，未來分子影像結合先進影像學設備的價值將不僅僅局限于對DLB的早期診斷，在病情嚴重程度分級、預測疾病轉歸、監測疾病進展，以及對臨床異質性的研究方面均將發揮出更大的價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：劉瑋婷參與調研整理文獻，起草并撰寫論文；姚喜蘭參與文章撰寫；歐曉紅設計論文框架，修訂并終審論文。