癲癇是一種腦網絡連接失調的神經系統疾病，從有向功能連通性的角度分析癲癇發作過程的腦網絡機制具有重要的研究價值。本文首先對不同頻段的癲癇腦電信號在發作間期、發作前期和發作期以定向傳遞函數方法構建因效性腦網絡，并分析在不同狀態下腦網絡信息傳遞的途徑及動態變化過程，最后對癲癇腦網絡的特征屬性的動態變化進行分析。結果表明，從發作間期到發作期癲癇腦網絡的拓撲結構由趨向隨機網絡轉變成趨向規則網絡，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，但是在額區、顳區、枕區的內部節點之間的通路連接數增加，在病灶區域存在大量信息流出的樞紐節點。α波、β波和γ波的發作期全局效率明顯高于發作間期和發作前期，聚類系數變化趨勢表現為發作前期大于發作期，發作期大于發作間期，其中額區、顳區、頂葉區的聚類系數明顯增加。本文的研究結果說明，對癲癇因效性腦網絡的拓撲結構和特征參數的動態分析可以構建出癲癇發作全過程的動態變化模型，今后在癲癇病灶的定位和癲癇發作預測方面具有重要的研究價值。
引用本文： 韓凌, 宋鑫軻, 李春勝. 基于定向傳遞函數的癲癇因效性腦網絡動態分析. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(6): 1082-1088, 1096. doi: 10.7507/1001-5515.202202022 復制
引言
癲癇是一種腦部神經元異常放電引起大腦功能障礙的慢性中樞系統疾病，癲癇的突然和反復發作給患者及其家庭成員帶來極大的痛苦。癲癇的發作過程包括癲癇發作間期、發作前期和發作期，對發作前期和發作期的識別可以分別實現癲癇發作預測和癲癇信號檢測。人腦是自然界中最復雜的網絡之一，人腦的大量神經元相互連接形成了一個巨大的腦網絡，通過這些連接模式產生了人的各種行為和認知功能[1]。對不同生理狀態下的腦網絡進行深入地研究可以了解不同腦區之間的相互作用，從而揭示大腦信息流的傳遞方式，為分析各種腦部疾病及腦認知過程提供理論基礎[2]。2010年國際抗癲癇聯盟分類標準認為癲癇是一種腦網絡連接失調的疾病，并提出了癲癇腦網絡的概念[3]。從腦網絡層次闡述大腦結構、功能與行為的關系，為尋找神經系統疾病的病理和治療方案提供了一個新思路[4]。
根據腦網絡邊的構造方式，可以把腦網絡分為以下三種：結構性腦網絡，一般是通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）構建；功能性腦網絡，是由功能MRI（functional MRI，fMRI ）或腦電圖（electroencephalogram，EEG）數據的時序信號而構建[5]；因效性腦網絡，在功能性腦網絡基礎上，如果連接邊是有向的，則稱為因效連接網絡[6]。胡云奉[7]考察了3種不同的腦功能連接計算方法對大腦網絡拓撲性質的影響，發現雖然基于不同連接定義構建的功能網絡都具有穩定的“小世界”屬性，但網絡參數差異顯著，說明不同的網絡連接定義方式對網絡拓撲性質存在著廣泛的影響。功能性腦網絡沒有考慮節點之間的因果關系，而因效性腦網絡能表示各網絡節點之間相關性和信息傳遞方向性，對揭示癲癇發作機制起到了至關重要的作用[8]。在構建因效性腦網絡時，常用的方法有格蘭杰因果分析（Granger causality，GC）、定向傳遞函數（directed transfer function，DTF）和偏定向相干（partial directed coherence，PDC）等[9]。李亞兵等[10]利用動態PDC算法對運動想象EEG信號進行因效性腦網絡分析，探討不同任務腦區間信息流的變化。DTF是在GC的基礎上改進而來，是用來定量地分析頻域腦網絡因果連接特性的重要方法，在腦網絡的研究中得到廣泛應用[11]。Wang等[12]利用DTF方法構建癲癇的因效性網絡，并結合卷積神經網絡實現癲癇發作預測。Kotiuchyi等[8]應用DTF和獨立成分分析（independent components analysis，ICA）構建癲癇EEG因效性腦網絡，對大腦信息的動態活動進行分析，但是該研究缺乏時間和空間維度的關于腦活動信息傳遞的分析。Hejazi等[13]應用DTF和GC實現基于顱內EEG信號因效性腦網絡的癲癇發作預測，但顱內EEG信號的采集是有創的，導致該研究在臨床應用受到局限。
目前，對于癲癇患者在不同狀態下腦網絡的特征和腦區之間瞬時信息流傳遞的研究還處于初期階段，有待進一步地深入研究。如果能夠在癲癇患者腦網絡的動態變化上有所發現，對癲癇EEG信號檢測、癲癇發作預測和癲癇病灶定位都有重要的意義。本文首先利用DTF方法對癲癇患者的 EEG 信號構建因效性腦網絡，并從頻率、狀態和空間三個維度分析癲癇患者在癲癇發作間期、發作前期和發作期不同頻段的腦網絡信息傳遞的途徑及動態變化過程；然后求出患者在三種不同狀態下不同頻段腦網絡的特征屬性（全局效率和聚類系數），同時利用秩和檢驗對患者的網絡特征屬性進行統計學檢驗分析，保留差異具有統計學意義的特征，從而得到一個基于 DTF 方法的癲癇腦網絡的動態分析模型。本文的研究成果，可反映癲癇發作的動態變化過程，在癲癇病灶的定位和癲癇發作預測方面或將具有重要的研究價值。
1 實驗數據
本文數據來源為可公開獲取的意大利錫耶納大學頭皮EEG數據庫(Siena scalp EEG database，SSED)(網址：https://physionet.org/content/siena-scalp-eeg/1.0.0/)，本文已得到授權可以使用該數據庫內數據。該數據庫由錫耶納大學神經病學和神經生理學部門采集的14 名癲癇患者的 EEG數據記錄組成，其中包括 8 名男性（25～71歲）和 6名女性（20～58歲）。受試者使用采樣率為512 Hz的動態視頻EEG信號進行監測，電極排列遵循國際10-20系統規則。根據國際抗癲癇聯盟的標準，由臨床醫生仔細核對每位癲癇患者的臨床和電生理數據后進行癲癇診斷和癲癇發作的分類。記錄數據中包含了每位癲癇患者各10次癲癇發作前后的 EEG 信號。本文提取并分析癲癇患者發作間期、發作前期和發作期三種狀態的腦網絡特征。每段記錄里選取醫學專家標記的癲癇發作起始點前 60 s數據作為癲癇發作前期數據，在癲癇發作前50 min 選取 60 s 作為癲癇發作間期數據，最終獲得癲癇發作間期和發作前期數據各47段，以保證樣本量均衡。
2 方法
本文的數據處理過程如圖1所示，包括三個部分：癲癇EEG信號預處理、癲癇因效性腦網絡的構建與動態分析、癲癇腦網絡的特征參數分析。首先對癲癇EEG信號進行預處理，去除噪聲和數據分段；其次利用DTF構建癲癇因效性腦網絡，并且從頻率、狀態和空間三個維度對其進行動態分析；最后基于圖論的方法對癲癇腦網絡的聚類系數和全局效率的變化進行動態分析。
圖1
數據處理流程圖
Figure1.
Data processing flow chart
2.1 數據預處理
有研究表明，EEG信號僅在1~80 Hz頻帶范圍內包含有效信息，故先對所有癲癇患者的EEG數據進行1~80 Hz的帶通濾波處理，并對其做50 Hz的陷波處理以消除工頻干擾，去除 EEG 信號中的心電，眼動、肌電以及頭動信號。如圖1所示利用ICA方法將19個通道（Fp1、F3、C3、O1、P3、F7、T3、T5、Fz、Cz、Pz、Fp2、F4、C4、P4、O2、F8、T4、T6）的EEG信號分離成15個獨立的信號源，再將心電、眼動等信號從信號源中剔除，對信號源進行重構就能得到19個通道的EEG信號。再利用覆蓋率為50%的長度為5 s的滑動時間窗對每一段60 s的數據進行分割，則每個患者單次發作記錄得到5 s的發作間期數據和發作前期數據各23段。
2.2 癲癇因效性腦網絡的構建方法
DTF方法是由GC衍生出的一種能表示多個變量在時序上的有向連接的譜方法。它以多元向量自回歸（multivariate vector auto regression，MVAR）為框架，表示時序數據的內部不同維度的數據之間存在的依賴關系，并以矩陣形式表現出來。
其中t為時間，Y(t)為時間序列，U(t)為噪聲矩陣，Ak表示系數矩陣，k為不同的階數，k的取值范圍[1，p]，序列的多元過程表示成階數為p的靜態、穩定自回歸過程，如式(1)所示：
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對式(1)進行頻域轉換得如式(2)所示：
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其中，Y(f)是Y(t)的傅里葉變換，U(f)是U(t)的傅里葉變換。因此可構建DTF矩陣，如式(3)所示：
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其中，i，j為DTF矩陣系數的索引。對式(3)進行歸一化，如式(4)所示：
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DTF矩陣歸一化后的δ2ij(f)代表導聯j對導聯i的影響在所有導聯對導聯i的影響中的占比，N為DTF矩陣的最大寬度，δ2ij (f)的值越大，則導聯j對導聯i的影響越強。
自適應有向傳遞函數（adaptive direct transfer function，ADTF）是一種時變的DTF方法，它揭示了不同頻率下不同大腦區域之間的時變連接。但是由于時間復雜度增加，消耗的計算量巨大，采用ADTF計算的時間要比DTF方法計算時間長數十倍。最終本文選取計算量較小，且適合于時變網絡分析的DTF方法計算各節點之間的相互傳遞關系。
2.3 腦網絡特征參數計算
2.3.1 圖論
復雜網絡是大量真實復雜系統的高度抽象，包括規則網絡、小世界網絡和隨機網絡。規則網絡，是指系統各節點之間用規則的結構表示，網絡中任意兩個節點之間的連通具有規則性。隨機網絡，指在由N個節點構成的圖中，以概率P隨機連接任意兩個節點而成的網絡。人腦是一種具有小世界和無標度特征的復雜網絡系統，是介于規則網絡和隨機網絡之間的小世界網絡。圖論是描述網絡特征的重要工具，是一種定量分析網絡特征的方法[14]。
2.3.2 聚類系數
在圖論中，節點的聚類系數為該節點的鄰居節點之間互為鄰居的可能，是一種用來度量某個節點周圍節點的聚集程度或者集群效應的系數。它反映了一個節點周圍網絡的集團化程度，即局部區域節點的信息傳輸能力。在有向網絡里，節點i的聚類系數Ci等于與i相鄰的m個節點之間實際存在的連接數ti與這些節點之間可能存在的最大的連接數m × (m ? 1)的比值，如式(5)所示：
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2.3.3 全局效率
圖論里，網絡的最短路徑長度度量了整個網絡的全局傳輸的能力，節點間的最短路徑越短，說明網絡節點連接越密集，傳輸效率越高。最短路徑SPij為節點j到節點i之間需要通過幾個節點的間隔距離。如果SPij為1，則j與i直接相連。若無任何路徑能從j到i，則令SPij為
。整個網絡的平均最短路徑長度如式(6)所示：
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由于存在SPij為
的可能，故令全局效率為G，如式(7)所示：
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全局效率能將一些斷點置零，計算網絡中存在的連通點的網絡效率。
3 實驗與分析
3.1 癲癇腦網絡信息傳遞模型
利用工具箱Econnectome（美國明尼蘇達大學的Bin He教授團隊開發的一款基于科學計算軟件MATLAB的工具包，本研究已獲授權可以使用）對14位癲癇患者基于DTF方法的因效性腦網絡進行可視化分析。如圖2所示，為隨機選取的4號癲癇患者在不同狀態下（發作間期、發作前期和發作期）各頻段的部分因效性腦網絡圖。由于癲癇的發病類型和病灶區域不同，所以不同癲癇患者的腦網絡拓撲結構及信息流向具有個體差異性，但也具有一定的規律性。從頻率、狀態和空間三個維度，對14位癲癇患者的因效性腦網絡圖進行動態分析，考察患者癲癇發作整個過程腦網絡信息流傳遞。圖2中，通路越粗，顏色越深，則代表節點之間的影響強度越強；箭頭所指部分為某點對所指節點的傳遞方向。
圖2
4號患者的因效性腦網絡圖
Figure2.
Causal brain network map of patient 4
由于預處理后的EEG信號頻帶范圍在1～80 Hz，計算所有患者的DTF矩陣，共有80層，每層代表相應頻率的DTF矩陣。根據EEG信號的頻段劃分，將上述80層DTF矩陣分別按照δ波(0.5～3 Hz)、θ波(4～7 Hz)、α波(8～13 Hz)、β波(14～30 Hz)和γ波(>30 Hz)所對應的頻率進行加權平均，最終合并為5個DTF矩陣。每個DTF矩陣對應著EEG信號各頻段中各導聯之間的傳遞系數。
3.1.1 從頻率維度分析
癲癇發作間期，所有子頻段的節點連接緊密，信息傳遞路徑處于隨機狀態，1號、4號和10號患者δ波、θ波、α波在病灶區域有信息流出強度比較大的連接。癲癇發作前期，隨著頻率的增加，因效性腦網絡中的整體連接程度逐漸降低，并且網絡拓撲結構趨近于左右對稱，δ波、θ波、α波在病灶區域信息流出強度將進一步增強。癲癇發作期，θ波、α波在病灶區域信息流出強度持續增強，并呈現聚集狀態。
3.1.2 從癲癇狀態維度分析
癲癇發作間期所有頻段的因效性腦網絡趨向于隨機網絡的狀態，節點之間的連接比較緊密。癲癇發作前期所有頻段的因效性腦網絡趨向于規則網絡的狀態，節點之間的連接明顯減少，存在明顯的樞紐節點，病灶區屬于樞紐節點之一，從樞紐節點有明顯的信息流出，強度高于發作間期。癲癇發作期的因效性腦網絡趨向于規則網絡的狀態，網絡的稀疏程度與發作前期相同，但是從樞紐節點流出的信息強度要高于發作前期。
3.1.3 從空間維度分析
從發作間期經過發作前期到發作期，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，各腦區之間的節點通路連接數減少，但是在額區、顳區、枕區的內部節點之間的通路連接數增加，由頂區至額區或頂區至顳區的信息傳遞強度有不同程度的增加。
3.2 腦網絡特征參數分析
胡云奉[7]在研究中確定了功能腦網絡的閾值設定策略：① 大腦網絡應是一個連通圖，即大腦內不存在孤立的與其他無聯系的腦區；② 大腦的平均度值k要大于In(N)；③ 網絡密度要小于50%。本文以0.01為步長，從0.01遍歷至0.99作為矩陣的一系列閾值，對5個頻段中的傳遞矩陣進行二值化操作。計算每個閾值對應二值矩陣的網絡稀疏度、平均度值以及連通性。條件 ①② 確定了閾值的最大值，條件 ③ 確定了閾值的最小范圍，最終本文選擇閾值范圍內的最小值，以使得腦網絡密度接近50%，如表1所示為14個患者的閾值。
表1
14名癲癇患者的閾值
Table1.
Thresholds for constructing causal brain networks in 14 epileptics
利用表1中的閾值對患者的所有狀態定向傳遞矩陣進行二值化，以二值矩陣來表征一個復雜網絡，通過圖論的方法求取了該網絡的特征。本文選擇聚類系數和全局效率兩個特征參數，利用秩和檢驗進行統計學分析，確定不同特征參數在癲癇發作間期、發作前期和發作期之間的差異是否具有統計學意義，當P < 0.05，則差異具有統計學意義，最后分別計算5個頻段內腦網絡中每個節點的聚類系數和5個頻段腦網絡的全局效率。
如圖3 所示，為14名癲癇患者在三個不同狀態下5個頻段腦網絡的全局效率的均值
標準差。其中，δ波和θ波在發作間期和發作期的全局效率的差異不具有統計學意義（P > 0.05），而發作前期的全局效率明顯低于發作間期和發作期，差異具有統計學意義（P < 0.05）。α波、β波和γ波的發作期全局效率明顯高于發作間期和發作前期，其中β波三個狀態的全局效率差異具有統計學意義（P < 0.05）。
圖3
不同頻段的全局效率
Figure3.
Global efficiencies of different frequency bands
如圖4所示，為14名癲癇患者在三個不同狀態下5個頻段腦網絡中19個節點的聚類系數的均值
標準差。從狀態維度分析，不同頻段的腦網絡在19個節點的聚類系數變化趨勢表現為發作前期大于發作期，發作期大于發作間期。從空間維度分析，Fp1、F3、O1、F7、T3、T5、Fp2、F4、O2、F8、T4、T6節點的聚類系數的變化趨勢表現為發作前期和發作期遠大于發作間期，而Fz、Cz和Pz的聚類系數較低。從頻率維度分析，5個頻段腦網絡所有節點聚類系數都呈現出發作前期、發作期大于發作間期的趨勢，但是δ波和γ波的腦網絡各節點上的聚類系數在發作前期和發作期上的差異不具有統計學意義（P > 0.05），θ波、α波和β波在額區和顳區發作前期和發作期的差異具有統計學意義（P < 0.05）。
圖4
不同頻段的聚類系數
Figure4.
Clustering coefficients of different frequency bands
4 討論
本研究從發作間期、發作前期和發作期不同狀態分析癲癇腦網絡的動態拓撲結構和網絡屬性，研究癲癇EEG信號腦網絡信息傳遞途徑及動態變化過程。研究結果表明，隨著頻率的增加，因效性腦網絡中的整體連接程度逐漸降低，并且網絡拓撲結構趨近于左右對稱。從癲癇發作間期—發作前期—發作期，患者的因效性腦網絡表現為從趨向于隨機網絡過渡到趨向于規則網絡，這與Ponten等[15]研究結果相同，即癲癇腦網絡的拓撲結構表征出患者狀態的動態變化。從癲癇發作前期開始，在病灶區就出現樞紐節點有高強度的信息流出，這與Lopes等[16]研究結果一致，即癲癇發作之前，病灶區域內各節點處于動態平衡的穩定狀態，隨著發作的開始，病灶逐漸與周圍的區域建立了連接，在癲癇發作的進程中，病灶區域的穩定協調工作狀態將被打破，即病灶附近的樞紐節點有大量的信息流出，同時也會有一些節點連接斷開，使得無法再進行有效地信息傳遞。這種情況主要是由于神經元的異常放電過程導致局部的信息傳遞增強，同時切斷了與其他神經傳遞介質之間的信息傳遞過程，導致部分腦區域的功能減退。從聚類系數的空間維度分析，在額區、顳區、頂葉區的聚類系數明顯增加，這說明從發作間期到發作期，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，各腦區之間的節點通路連接數減少，但是在額區、顳區的內部節點之間的通路連接數增加，由頂區至額區或頂區至顳區的信息傳遞強度有不同程度的增加。在癲癇發作期各腦功能區相互之間的信息傳遞強度減弱，而功能區內部各節點的信息交互反而增強，但這種增強是一種“無效”的工作狀態，因為它不能有效地與其他腦區進行信息交互。He等[17]發現癲癇患者在顳區和額區子系統內部的交互作用減弱，證實了腦網絡是一個動態的跨區域交互系統，在癲癇發作狀態下腦網絡動態信息傳遞出現異常。He等[18]的研究結果與本文結論基本吻合。癲癇患者在發病時，會喪失思維功能、聽覺功能、體感功能等，這些都是由于癲癇腦網絡的信息傳遞途徑的動態變化造成的。
人腦對信息進行處理的過程是在數十毫秒內完成的，所以時變網絡模型才能揭示大腦的動態信息處理機制。根據動態有向功能性連接網絡，找出從癲癇發作間期到癲癇發作期間的腦網絡信息傳遞途徑及動態特征變化，從而為癲癇病理機制的理解、癲癇病灶的定位和癲癇發作預測提供更多的思路。
5 結論
針對癲癇發作機制復雜性以及癲癇發作預測和病灶定位等問題，本文基于DTF構建癲癇EEG信號有向功能性連接網絡，從頻率、狀態和空間三個維度綜合分析癲癇腦網絡信息傳遞模型的信息傳遞途徑及動態變化過程。最終結果顯示，從發作間期到發作期癲癇腦網絡的拓撲結構由趨向隨機網絡轉變成趨向規則網絡，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，在病灶區域存在大量信息流出的樞紐節點。在癲癇發作前期所有頻段癲癇腦網絡的全局效率明顯降低，在癲癇發作期又增加。在額區、顳區和枕區附近所有頻段癲癇腦網絡的聚類系數變化趨勢為發作前期大于發作期，發作期大于發作間期。本文的研究結果表明，癲癇因效性腦網絡的拓撲結構和特征屬性可以反映出癲癇發作的動態變化過程，今后在癲癇病灶的定位和癲癇發作預測方面或將具有重要的研究價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：韓凌，研究構思與方法設計，撰寫稿件。宋鑫軻，數據處理與撰寫稿件。
李春勝，研究方法指導以及論文的審閱與修改。
引言
癲癇是一種腦部神經元異常放電引起大腦功能障礙的慢性中樞系統疾病，癲癇的突然和反復發作給患者及其家庭成員帶來極大的痛苦。癲癇的發作過程包括癲癇發作間期、發作前期和發作期，對發作前期和發作期的識別可以分別實現癲癇發作預測和癲癇信號檢測。人腦是自然界中最復雜的網絡之一，人腦的大量神經元相互連接形成了一個巨大的腦網絡，通過這些連接模式產生了人的各種行為和認知功能[1]。對不同生理狀態下的腦網絡進行深入地研究可以了解不同腦區之間的相互作用，從而揭示大腦信息流的傳遞方式，為分析各種腦部疾病及腦認知過程提供理論基礎[2]。2010年國際抗癲癇聯盟分類標準認為癲癇是一種腦網絡連接失調的疾病，并提出了癲癇腦網絡的概念[3]。從腦網絡層次闡述大腦結構、功能與行為的關系，為尋找神經系統疾病的病理和治療方案提供了一個新思路[4]。
根據腦網絡邊的構造方式，可以把腦網絡分為以下三種：結構性腦網絡，一般是通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）構建；功能性腦網絡，是由功能MRI（functional MRI，fMRI ）或腦電圖（electroencephalogram，EEG）數據的時序信號而構建[5]；因效性腦網絡，在功能性腦網絡基礎上，如果連接邊是有向的，則稱為因效連接網絡[6]。胡云奉[7]考察了3種不同的腦功能連接計算方法對大腦網絡拓撲性質的影響，發現雖然基于不同連接定義構建的功能網絡都具有穩定的“小世界”屬性，但網絡參數差異顯著，說明不同的網絡連接定義方式對網絡拓撲性質存在著廣泛的影響。功能性腦網絡沒有考慮節點之間的因果關系，而因效性腦網絡能表示各網絡節點之間相關性和信息傳遞方向性，對揭示癲癇發作機制起到了至關重要的作用[8]。在構建因效性腦網絡時，常用的方法有格蘭杰因果分析（Granger causality，GC）、定向傳遞函數（directed transfer function，DTF）和偏定向相干（partial directed coherence，PDC）等[9]。李亞兵等[10]利用動態PDC算法對運動想象EEG信號進行因效性腦網絡分析，探討不同任務腦區間信息流的變化。DTF是在GC的基礎上改進而來，是用來定量地分析頻域腦網絡因果連接特性的重要方法，在腦網絡的研究中得到廣泛應用[11]。Wang等[12]利用DTF方法構建癲癇的因效性網絡，并結合卷積神經網絡實現癲癇發作預測。Kotiuchyi等[8]應用DTF和獨立成分分析（independent components analysis，ICA）構建癲癇EEG因效性腦網絡，對大腦信息的動態活動進行分析，但是該研究缺乏時間和空間維度的關于腦活動信息傳遞的分析。Hejazi等[13]應用DTF和GC實現基于顱內EEG信號因效性腦網絡的癲癇發作預測，但顱內EEG信號的采集是有創的，導致該研究在臨床應用受到局限。
目前，對于癲癇患者在不同狀態下腦網絡的特征和腦區之間瞬時信息流傳遞的研究還處于初期階段，有待進一步地深入研究。如果能夠在癲癇患者腦網絡的動態變化上有所發現，對癲癇EEG信號檢測、癲癇發作預測和癲癇病灶定位都有重要的意義。本文首先利用DTF方法對癲癇患者的 EEG 信號構建因效性腦網絡，并從頻率、狀態和空間三個維度分析癲癇患者在癲癇發作間期、發作前期和發作期不同頻段的腦網絡信息傳遞的途徑及動態變化過程；然后求出患者在三種不同狀態下不同頻段腦網絡的特征屬性（全局效率和聚類系數），同時利用秩和檢驗對患者的網絡特征屬性進行統計學檢驗分析，保留差異具有統計學意義的特征，從而得到一個基于 DTF 方法的癲癇腦網絡的動態分析模型。本文的研究成果，可反映癲癇發作的動態變化過程，在癲癇病灶的定位和癲癇發作預測方面或將具有重要的研究價值。
1 實驗數據
本文數據來源為可公開獲取的意大利錫耶納大學頭皮EEG數據庫(Siena scalp EEG database，SSED)(網址：https://physionet.org/content/siena-scalp-eeg/1.0.0/)，本文已得到授權可以使用該數據庫內數據。該數據庫由錫耶納大學神經病學和神經生理學部門采集的14 名癲癇患者的 EEG數據記錄組成，其中包括 8 名男性（25～71歲）和 6名女性（20～58歲）。受試者使用采樣率為512 Hz的動態視頻EEG信號進行監測，電極排列遵循國際10-20系統規則。根據國際抗癲癇聯盟的標準，由臨床醫生仔細核對每位癲癇患者的臨床和電生理數據后進行癲癇診斷和癲癇發作的分類。記錄數據中包含了每位癲癇患者各10次癲癇發作前后的 EEG 信號。本文提取并分析癲癇患者發作間期、發作前期和發作期三種狀態的腦網絡特征。每段記錄里選取醫學專家標記的癲癇發作起始點前 60 s數據作為癲癇發作前期數據，在癲癇發作前50 min 選取 60 s 作為癲癇發作間期數據，最終獲得癲癇發作間期和發作前期數據各47段，以保證樣本量均衡。
2 方法
本文的數據處理過程如圖1所示，包括三個部分：癲癇EEG信號預處理、癲癇因效性腦網絡的構建與動態分析、癲癇腦網絡的特征參數分析。首先對癲癇EEG信號進行預處理，去除噪聲和數據分段；其次利用DTF構建癲癇因效性腦網絡，并且從頻率、狀態和空間三個維度對其進行動態分析；最后基于圖論的方法對癲癇腦網絡的聚類系數和全局效率的變化進行動態分析。
圖1
數據處理流程圖
Figure1.
Data processing flow chart
2.1 數據預處理
有研究表明，EEG信號僅在1~80 Hz頻帶范圍內包含有效信息，故先對所有癲癇患者的EEG數據進行1~80 Hz的帶通濾波處理，并對其做50 Hz的陷波處理以消除工頻干擾，去除 EEG 信號中的心電，眼動、肌電以及頭動信號。如圖1所示利用ICA方法將19個通道（Fp1、F3、C3、O1、P3、F7、T3、T5、Fz、Cz、Pz、Fp2、F4、C4、P4、O2、F8、T4、T6）的EEG信號分離成15個獨立的信號源，再將心電、眼動等信號從信號源中剔除，對信號源進行重構就能得到19個通道的EEG信號。再利用覆蓋率為50%的長度為5 s的滑動時間窗對每一段60 s的數據進行分割，則每個患者單次發作記錄得到5 s的發作間期數據和發作前期數據各23段。
2.2 癲癇因效性腦網絡的構建方法
DTF方法是由GC衍生出的一種能表示多個變量在時序上的有向連接的譜方法。它以多元向量自回歸（multivariate vector auto regression，MVAR）為框架，表示時序數據的內部不同維度的數據之間存在的依賴關系，并以矩陣形式表現出來。
其中t為時間，Y(t)為時間序列，U(t)為噪聲矩陣，Ak表示系數矩陣，k為不同的階數，k的取值范圍[1，p]，序列的多元過程表示成階數為p的靜態、穩定自回歸過程，如式(1)所示：
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對式(1)進行頻域轉換得如式(2)所示：
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其中，Y(f)是Y(t)的傅里葉變換，U(f)是U(t)的傅里葉變換。因此可構建DTF矩陣，如式(3)所示：
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其中，i，j為DTF矩陣系數的索引。對式(3)進行歸一化，如式(4)所示：
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DTF矩陣歸一化后的δ2ij(f)代表導聯j對導聯i的影響在所有導聯對導聯i的影響中的占比，N為DTF矩陣的最大寬度，δ2ij (f)的值越大，則導聯j對導聯i的影響越強。
自適應有向傳遞函數（adaptive direct transfer function，ADTF）是一種時變的DTF方法，它揭示了不同頻率下不同大腦區域之間的時變連接。但是由于時間復雜度增加，消耗的計算量巨大，采用ADTF計算的時間要比DTF方法計算時間長數十倍。最終本文選取計算量較小，且適合于時變網絡分析的DTF方法計算各節點之間的相互傳遞關系。
2.3 腦網絡特征參數計算
2.3.1 圖論
復雜網絡是大量真實復雜系統的高度抽象，包括規則網絡、小世界網絡和隨機網絡。規則網絡，是指系統各節點之間用規則的結構表示，網絡中任意兩個節點之間的連通具有規則性。隨機網絡，指在由N個節點構成的圖中，以概率P隨機連接任意兩個節點而成的網絡。人腦是一種具有小世界和無標度特征的復雜網絡系統，是介于規則網絡和隨機網絡之間的小世界網絡。圖論是描述網絡特征的重要工具，是一種定量分析網絡特征的方法[14]。
2.3.2 聚類系數
在圖論中，節點的聚類系數為該節點的鄰居節點之間互為鄰居的可能，是一種用來度量某個節點周圍節點的聚集程度或者集群效應的系數。它反映了一個節點周圍網絡的集團化程度，即局部區域節點的信息傳輸能力。在有向網絡里，節點i的聚類系數Ci等于與i相鄰的m個節點之間實際存在的連接數ti與這些節點之間可能存在的最大的連接數m × (m ? 1)的比值，如式(5)所示：
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2.3.3 全局效率
圖論里，網絡的最短路徑長度度量了整個網絡的全局傳輸的能力，節點間的最短路徑越短，說明網絡節點連接越密集，傳輸效率越高。最短路徑SPij為節點j到節點i之間需要通過幾個節點的間隔距離。如果SPij為1，則j與i直接相連。若無任何路徑能從j到i，則令SPij為。整個網絡的平均最短路徑長度如式(6)所示：
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由于存在SPij為的可能，故令全局效率為G，如式(7)所示：
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全局效率能將一些斷點置零，計算網絡中存在的連通點的網絡效率。
3 實驗與分析
3.1 癲癇腦網絡信息傳遞模型
利用工具箱Econnectome（美國明尼蘇達大學的Bin He教授團隊開發的一款基于科學計算軟件MATLAB的工具包，本研究已獲授權可以使用）對14位癲癇患者基于DTF方法的因效性腦網絡進行可視化分析。如圖2所示，為隨機選取的4號癲癇患者在不同狀態下（發作間期、發作前期和發作期）各頻段的部分因效性腦網絡圖。由于癲癇的發病類型和病灶區域不同，所以不同癲癇患者的腦網絡拓撲結構及信息流向具有個體差異性，但也具有一定的規律性。從頻率、狀態和空間三個維度，對14位癲癇患者的因效性腦網絡圖進行動態分析，考察患者癲癇發作整個過程腦網絡信息流傳遞。圖2中，通路越粗，顏色越深，則代表節點之間的影響強度越強；箭頭所指部分為某點對所指節點的傳遞方向。
圖2
4號患者的因效性腦網絡圖
Figure2.
Causal brain network map of patient 4
由于預處理后的EEG信號頻帶范圍在1～80 Hz，計算所有患者的DTF矩陣，共有80層，每層代表相應頻率的DTF矩陣。根據EEG信號的頻段劃分，將上述80層DTF矩陣分別按照δ波(0.5～3 Hz)、θ波(4～7 Hz)、α波(8～13 Hz)、β波(14～30 Hz)和γ波(>30 Hz)所對應的頻率進行加權平均，最終合并為5個DTF矩陣。每個DTF矩陣對應著EEG信號各頻段中各導聯之間的傳遞系數。
3.1.1 從頻率維度分析
癲癇發作間期，所有子頻段的節點連接緊密，信息傳遞路徑處于隨機狀態，1號、4號和10號患者δ波、θ波、α波在病灶區域有信息流出強度比較大的連接。癲癇發作前期，隨著頻率的增加，因效性腦網絡中的整體連接程度逐漸降低，并且網絡拓撲結構趨近于左右對稱，δ波、θ波、α波在病灶區域信息流出強度將進一步增強。癲癇發作期，θ波、α波在病灶區域信息流出強度持續增強，并呈現聚集狀態。
3.1.2 從癲癇狀態維度分析
癲癇發作間期所有頻段的因效性腦網絡趨向于隨機網絡的狀態，節點之間的連接比較緊密。癲癇發作前期所有頻段的因效性腦網絡趨向于規則網絡的狀態，節點之間的連接明顯減少，存在明顯的樞紐節點，病灶區屬于樞紐節點之一，從樞紐節點有明顯的信息流出，強度高于發作間期。癲癇發作期的因效性腦網絡趨向于規則網絡的狀態，網絡的稀疏程度與發作前期相同，但是從樞紐節點流出的信息強度要高于發作前期。
3.1.3 從空間維度分析
從發作間期經過發作前期到發作期，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，各腦區之間的節點通路連接數減少，但是在額區、顳區、枕區的內部節點之間的通路連接數增加，由頂區至額區或頂區至顳區的信息傳遞強度有不同程度的增加。
3.2 腦網絡特征參數分析
胡云奉[7]在研究中確定了功能腦網絡的閾值設定策略：① 大腦網絡應是一個連通圖，即大腦內不存在孤立的與其他無聯系的腦區；② 大腦的平均度值k要大于In(N)；③ 網絡密度要小于50%。本文以0.01為步長，從0.01遍歷至0.99作為矩陣的一系列閾值，對5個頻段中的傳遞矩陣進行二值化操作。計算每個閾值對應二值矩陣的網絡稀疏度、平均度值以及連通性。條件 ①② 確定了閾值的最大值，條件 ③ 確定了閾值的最小范圍，最終本文選擇閾值范圍內的最小值，以使得腦網絡密度接近50%，如表1所示為14個患者的閾值。
表1
14名癲癇患者的閾值
Table1.
Thresholds for constructing causal brain networks in 14 epileptics
利用表1中的閾值對患者的所有狀態定向傳遞矩陣進行二值化，以二值矩陣來表征一個復雜網絡，通過圖論的方法求取了該網絡的特征。本文選擇聚類系數和全局效率兩個特征參數，利用秩和檢驗進行統計學分析，確定不同特征參數在癲癇發作間期、發作前期和發作期之間的差異是否具有統計學意義，當P < 0.05，則差異具有統計學意義，最后分別計算5個頻段內腦網絡中每個節點的聚類系數和5個頻段腦網絡的全局效率。
如圖3 所示，為14名癲癇患者在三個不同狀態下5個頻段腦網絡的全局效率的均值標準差。其中，δ波和θ波在發作間期和發作期的全局效率的差異不具有統計學意義（P > 0.05），而發作前期的全局效率明顯低于發作間期和發作期，差異具有統計學意義（P < 0.05）。α波、β波和γ波的發作期全局效率明顯高于發作間期和發作前期，其中β波三個狀態的全局效率差異具有統計學意義（P < 0.05）。
圖3
不同頻段的全局效率
Figure3.
Global efficiencies of different frequency bands
如圖4所示，為14名癲癇患者在三個不同狀態下5個頻段腦網絡中19個節點的聚類系數的均值標準差。從狀態維度分析，不同頻段的腦網絡在19個節點的聚類系數變化趨勢表現為發作前期大于發作期，發作期大于發作間期。從空間維度分析，Fp1、F3、O1、F7、T3、T5、Fp2、F4、O2、F8、T4、T6節點的聚類系數的變化趨勢表現為發作前期和發作期遠大于發作間期，而Fz、Cz和Pz的聚類系數較低。從頻率維度分析，5個頻段腦網絡所有節點聚類系數都呈現出發作前期、發作期大于發作間期的趨勢，但是δ波和γ波的腦網絡各節點上的聚類系數在發作前期和發作期上的差異不具有統計學意義（P > 0.05），θ波、α波和β波在額區和顳區發作前期和發作期的差異具有統計學意義（P < 0.05）。
圖4
不同頻段的聚類系數
Figure4.
Clustering coefficients of different frequency bands
4 討論
本研究從發作間期、發作前期和發作期不同狀態分析癲癇腦網絡的動態拓撲結構和網絡屬性，研究癲癇EEG信號腦網絡信息傳遞途徑及動態變化過程。研究結果表明，隨著頻率的增加，因效性腦網絡中的整體連接程度逐漸降低，并且網絡拓撲結構趨近于左右對稱。從癲癇發作間期—發作前期—發作期，患者的因效性腦網絡表現為從趨向于隨機網絡過渡到趨向于規則網絡，這與Ponten等[15]研究結果相同，即癲癇腦網絡的拓撲結構表征出患者狀態的動態變化。從癲癇發作前期開始，在病灶區就出現樞紐節點有高強度的信息流出，這與Lopes等[16]研究結果一致，即癲癇發作之前，病灶區域內各節點處于動態平衡的穩定狀態，隨著發作的開始，病灶逐漸與周圍的區域建立了連接，在癲癇發作的進程中，病灶區域的穩定協調工作狀態將被打破，即病灶附近的樞紐節點有大量的信息流出，同時也會有一些節點連接斷開，使得無法再進行有效地信息傳遞。這種情況主要是由于神經元的異常放電過程導致局部的信息傳遞增強，同時切斷了與其他神經傳遞介質之間的信息傳遞過程，導致部分腦區域的功能減退。從聚類系數的空間維度分析，在額區、顳區、頂葉區的聚類系數明顯增加，這說明從發作間期到發作期，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，各腦區之間的節點通路連接數減少，但是在額區、顳區的內部節點之間的通路連接數增加，由頂區至額區或頂區至顳區的信息傳遞強度有不同程度的增加。在癲癇發作期各腦功能區相互之間的信息傳遞強度減弱，而功能區內部各節點的信息交互反而增強，但這種增強是一種“無效”的工作狀態，因為它不能有效地與其他腦區進行信息交互。He等[17]發現癲癇患者在顳區和額區子系統內部的交互作用減弱，證實了腦網絡是一個動態的跨區域交互系統，在癲癇發作狀態下腦網絡動態信息傳遞出現異常。He等[18]的研究結果與本文結論基本吻合。癲癇患者在發病時，會喪失思維功能、聽覺功能、體感功能等，這些都是由于癲癇腦網絡的信息傳遞途徑的動態變化造成的。
人腦對信息進行處理的過程是在數十毫秒內完成的，所以時變網絡模型才能揭示大腦的動態信息處理機制。根據動態有向功能性連接網絡，找出從癲癇發作間期到癲癇發作期間的腦網絡信息傳遞途徑及動態特征變化，從而為癲癇病理機制的理解、癲癇病灶的定位和癲癇發作預測提供更多的思路。
5 結論
針對癲癇發作機制復雜性以及癲癇發作預測和病灶定位等問題，本文基于DTF構建癲癇EEG信號有向功能性連接網絡，從頻率、狀態和空間三個維度綜合分析癲癇腦網絡信息傳遞模型的信息傳遞途徑及動態變化過程。最終結果顯示，從發作間期到發作期癲癇腦網絡的拓撲結構由趨向隨機網絡轉變成趨向規則網絡，整個腦網絡的節點連接呈現出逐漸下降的趨勢，在病灶區域存在大量信息流出的樞紐節點。在癲癇發作前期所有頻段癲癇腦網絡的全局效率明顯降低，在癲癇發作期又增加。在額區、顳區和枕區附近所有頻段癲癇腦網絡的聚類系數變化趨勢為發作前期大于發作期，發作期大于發作間期。本文的研究結果表明，癲癇因效性腦網絡的拓撲結構和特征屬性可以反映出癲癇發作的動態變化過程，今后在癲癇病灶的定位和癲癇發作預測方面或將具有重要的研究價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：韓凌，研究構思與方法設計，撰寫稿件。宋鑫軻，數據處理與撰寫稿件。
李春勝，研究方法指導以及論文的審閱與修改。
