藥物可能誘發乙型肝炎病毒（HBV）再激活（HBV-R）。本文回顧了HBV-R的定義與危害、HBV-R的誘發藥物及其作用機制和影響因素、HBV-R的早期干預措施等。經分析表明，化療藥物、免疫治療藥物、直接抗病毒藥物、細胞治療等可以通過影響免疫或者直接激活HBV轉錄因子等誘發HBV-R，進而引起肝臟嚴重受損和導致基礎疾病治療中斷，影響患者預后。通過風險識別、監測和預防性抗HBV治療等干預可顯著降低HBV-R的發生。本文進一步分析提示，臨床不僅需要繼續重視HBV-R的風險識別和早期干預，還需要深入研究HBV-R的機制，特別是宿主、HBV、誘發因素之間的相互作用機制，以便找到更關鍵的風險預警標志物和干預靶點，進一步降低HBV-R發生風險，改善患者預后。
引用本文： 杜凌遙, 馬元吉, 唐紅. 藥物與乙型肝炎病毒再激活. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(3): 627-632. doi: 10.7507/1001-5515.202112003 復制
引言
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的慢性乙型肝炎與相關終末期肝病給我國造成了巨大的衛生經濟負擔。追求“臨床治愈”是現階段慢性乙型肝炎管理的主要目標之一[1]。“臨床治愈”也可以稱之為功能性治愈，是指患者在停止治療后仍然保持HBV表面抗原（HBV surface antigen，HBsAg）陰性［伴或不伴HBV表面抗體（HBV surface antibody，抗-HBs）出現］、HBV-DNA檢測不到、肝臟生化學正常[1]。達成臨床治愈，可以明顯改善HBV感染者預后[1]。然而，臨床治愈并不代表HBV的徹底清除；由于宿主細胞核中共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）持續存在，當這部分人群因其他基礎疾病暴露于特定藥物或特定治療時，有誘發HBV再激活（HBV reactivation，HBV-R）的風險[1-2]。HBV-R可能造成嚴重的肝臟損害，并導致基礎疾病治療的中斷，影響患者預后。識別再激活的風險藥物和危險因素，可以做到對HBV-R發生風險的提前干預，避免不良事件發生。本文從HBV-R的定義、危害、誘發藥物及影響因素、早期評估與干預等角度進行綜述，旨在幫助臨床醫師系統性認識HBV-R，了解其危害，正確識別發生風險，掌握評估干預措施，從而實現對患者的科學管理和早期干預，減少HBV-R的發生，改善患者預后。
1 HBV-R的定義
不同學術團隊對HBV-R的定義存在差異。亞太肝病學會認為：HBV-R指HBV-DNA載量在穩定狀態基礎上較既往升高且 ≥ 2lg IU/mL，或者基線HBV-DNA陰性者轉為陽性且 ≥ 100 IU/mL，或缺乏基線數據患者的HBV-DNA ≥ 20 000 IU/mL[3]。美國肝病學會則認為，HBV-R應該根據患者血清學狀態分別定義：① HBsAg陽性、HBV核心抗體（HBV core antibody，抗-HBc）陽性患者，其病毒載量在既往基礎上升高且 ≥ 2lg IU/mL，或既往HBV-DNA不可測者出現HBV-DNA ≥ 1 000 IU/mL，或缺乏基線數據患者HBV-DNA ≥ 10 000 IU/mL；② HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，可以檢測到HBV-DNA，或者HBsAg轉陽[4]。我國綜合了目前學界觀點，結合我國HBV感染率高的特點，提出了更簡單、積極且適宜的HBV-R定義：抗-HBc陽性、HBsAg陰性或陽性患者出現以下任一情況：① HBsAg由陰性轉為陽性；② HBV-DNA由陰性轉為陽性；③ HBV-DNA較基線升高且 ≥ 2lg IU/mL[1]。
2 HBV-R的危害
2.1 肝損傷
HBV-R常伴隨肝損傷。根據HBV-DNA水平和轉氨酶水平，經典的HBV-R病理生理過程被劃分為HBV復制期、肝損傷期、恢復期三個階段。HBV復制期：干預因素（可能是直接激活病毒復制，亦或是抑制宿主免疫）作用于宿主后不久，HBV復制被激活，肝細胞損傷暫未出現；此階段HBV-DNA水平增加，血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）等正常。肝損傷期：干預因素持續作用下，復制活躍的病毒直接損傷肝細胞，或免疫抑制撤除初期，宿主免疫恢復產生針對肝細胞的繼發性免疫損傷；此階段HBV-DNA水平由高轉低，血清ALT升高。恢復期：干預因素撤除中后期，病毒復制降低或被宿主免疫抑制，直接肝損傷及繼發性免疫肝損傷逐漸減輕；此期HBV-DNA逐漸恢復至基線水平，ALT下降至正常[5]。
上述過程中，部分HBV-R患者的經歷不典型：一部分患者盡管HBV-DNA水平快速升高，但肝細胞和宿主免疫未受明顯影響；另一部分患者的肝損傷可能持續加重，誘發級聯的炎癥反應甚至產生細胞因子風暴，最終導致肝衰竭[6]。來自土耳其的專家共識認為：發生HBV-R后，71%的患者會停用化療藥物或免疫抑制劑；停藥后的免疫損傷有五種類型：沉默型（ALT無變化）、輕型（ALT升高）、中型（ALT升高伴黃疸）、重型和致死型[7]。肝衰竭是HBV-R最嚴重的并發癥之一，常見于重型和致死型[7]。一項國際多中心調查性研究分析了188例HBV-R腫瘤化療病例的臨床轉歸，結果顯示55.9%患者出現了黃疸，22.9%患者死于肝衰竭[8]。一項中國研究也隨訪了102例有HBV-R風險的腫瘤化療患者的臨床轉歸，發現54.9%患者發生了HBV-R，18.6%患者發展至肝衰竭，0.9%患者最終死亡[9]。
2.2 影響原發疾病治療
HBV-R不僅可能導致肝損傷，也會影響原發疾病治療，增加疾病進展和患者死亡風險。一項針對41例HBsAg陽性乳腺癌化療患者的隨訪研究發現：41%患者發生了HBV-R；與未發生HBV-R患者相比，發生HBV-R患者的治療中斷或延遲發生率明顯增高（71% vs. 33%，P=0.019，差異具有統計學意義）[10]。一項來自上海的研究納入并長期隨訪了1 609例術前HBV-DNA低于2 000 IU/mL、行部分肝切除術的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者，根據隨訪1年時HBV-R的發生狀況，患者被分為HBV-R發生組與HBV-R未發生組，在后續隨訪中，HBV-R發生組患者（N = 308）總生存率明顯低于HBV-R未發生組患者（N = 1 301）（51.6% vs. 67.2%，P < 0.001，差異具有統計學意義）[11]。該研究提示，HBV-R明顯地影響HCC患者的預后。
3 HBV-R的誘發藥物
藥物可以通過直接或間接作用抑制免疫進而誘發HBV-R，也可以通過直接調控病毒轉錄復制的關鍵因子誘發HBV-R[12]。目前這些藥物的分類缺乏統一標準，根據誘發HBV-R的藥物作用機制的不同，可進行如下劃分。
3.1 化療藥物
化療藥物主要通過影響免疫細胞周期發揮作用。通常被分為6大類：烷化劑、抗代謝藥、抗生素類、植物類、激素類、雜類。其中烷化劑和抗代謝藥以作用機制進行劃分，而植物類又以來源進行劃分[13]。典型烷化劑包括環磷酰胺、美法侖、氮芥等，通過破壞DNA分子結構，非特異性影響細胞周期。而常見的抗代謝藥有：抗嘌呤類的硫唑嘌呤，抗葉酸類的甲氨蝶呤，抗嘧啶類的阿糖胞苷、吉西他濱等，通過抑制DNA合成，特異性影響細胞的S期。抗生素類包括蒽環類（如阿霉素、表柔比星）、博來霉素等，其中蒽環類有多重機制，非特異性影響細胞周期，而博來霉素主要干擾DNA合成，影響細胞G2期。植物類中的長春堿類、紫杉類是微管抑制劑，影響細胞M期，而喜樹堿類與依托泊苷同為拓撲異構酶抑制劑，特異性影響細胞S期。鉑類藥物與亞硝脲類（如卡莫司汀）雖然不是烷化劑，但與烷化劑有類似的作用機制，即通過破壞DNA結構非特異性影響細胞周期，有部分劃分標準又將其劃分入了非典型烷化劑。激素類通過與受體結合發揮生理作用，盡管作用機制可能涉及上述某些環節，但仍被單列為一類[14-15]。
由于化療藥物影響免疫細胞周期，既往認為化療藥物相關HBV-R的發生機制是化療藥物使宿主失去了對HBV的免疫控制。新近研究發現，化療藥物還可能對宿主因子產生直接的調控作用，影響HBV的生命周期[12]。以順鉑為例，多數研究認為其誘發HBV-R的機制與宿主免疫相關：順鉑通過抑制細胞免疫，使病毒缺乏免疫監視而激活復制[5]。近年的研究發現順鉑可直接調控HBV的轉錄與復制：順鉑可以通過誘導自噬空胞形成，為HBsAg組裝提供三級結構，促進子代病毒顆粒產生[16]；順鉑還可以通過誘導內質網應激上調表達宿主肝細胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α），增強HBV的轉錄復制[17]。
3.2 免疫治療藥物
免疫治療是通過增強或者抑制機體異常的免疫功能達到治療疾病的方法。免疫治療可以通過抑制免疫影響病毒復制，造成繼發性肝損傷，也可以直接激活免疫造成免疫性肝損傷[18]。
免疫治療藥物主要包括：① 小分子抑制劑，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑（如依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、英夫利西單抗等）、絡氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼、尼洛替尼）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑；② 生物抗體，如白細胞分化抗原20（cluster of differentiation 20，CD20）抗體、細胞因子抑制劑或整聯蛋白抑制劑（如阿巴西普、優特克單抗、那他珠單抗、維多珠單抗）等；③ 免疫調節劑，如干擾素、沙利度胺、免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）等[19]。
靶向程序性細胞死亡蛋白1/配體1（programmed cell death protein-1 and its ligand programmed death receptor ligand-1，PD-1/PD-L1）的ICI是近年來腫瘤領域極有前景的治療藥物。2019年，一項回歸性分析首次探索了ICI治療導致腫瘤患者HBV-R的風險[20]。該研究納入了114例HBsAg陽性且接受了至少一個周期ICI治療的腫瘤患者，隨訪發現5.3%患者發生了HBV-R，其中66.7%患者因此中止或延遲了免疫治療[20]。該研究提示，ICI有導致HBV-R的風險。ICI引起HBV-R的機制尚不完全明確。由于PD-1/PD-L1軸是維持免疫穩態的關鍵通路，目前有觀點認為ICI阻斷PD-1/PD-L1軸后可造成免疫異常激活，導致直接的肝細胞損傷和大量病毒顆粒釋放[21]；也有觀點認為ICI可以促進調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）增殖，造成免疫抑制并導致HBV復制[22]。
3.3 直接抗病毒藥物
直接抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAAs）無抗HBV活性，但HBV與丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）合并感染者（HBV/HCV）在接受DAAs治療獲得HCV的持續病毒學應答后，常出現HBV-R；其機制被認為與HCV和HBV對體內免疫通路的調控因子存在不同的調控作用相關[1, 23-24]。
一項納入了17項研究的薈萃（Meta）分析顯示：DAAs治療后，HBsAg陽性的HCV感染者（N = 242）的HBV-R發生率為24%［95%置信區間（confidence intervals，CI）為：19%～30%］ ，乙型肝炎再激活發生率為9%（95%CI: 5%～16%） ；HBsAg陰性/抗-HBc陽性的HCV感染者（N = 1 379）的HBV-R發生率為1.4%（95%CI: 0.8%～2.4%），未發現肝炎再激活現象[25]。HBV-R導致的肝炎再激活發生與基線HBV-DNA水平相關［相對危險度（relative risk，RR）為：0.17；95% CI：0.06～0.50；P = 0.001，差異具有統計學意義］[25]。
3.4 細胞治療
以嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）為代表的細胞治療是血液系統惡性腫瘤最有前景的治療方案[26]。然而，抗-HBc陽性患者應用該類藥物依然存在發生HBV-R的風險[27]。一項小樣本研究評估了應用CAR-T治療的難治性/復發性多發性骨髓瘤患者發生HBV-R的風險[28]。該研究發現，在6例抗-HBc陽性但未使用預防性抗病毒治療的患者中，1例出現了HBsAg陽轉。另一項研究納入了30例B細胞源性惡性腫瘤患者，在9例抗-HBs陰性/抗-HBc陽性患者中有2例（22.2%）發生了HBV-R （P = 0.03, 差異具有統計學意義）[29]。該研究提示，基線抗-HBc陽性是CAR-T治療患者發生HBV-R的危險因素。
4 HBV-R的其他影響因素
誘發HBV-R的藥物并非導致HBV-R的唯一原因，除此以外，治療方式、宿主基礎疾病和HBV感染狀態也會對HBV-R的發生產生影響。
4.1 治療方式
接受不同治療方式的HBV-HCC患者的HBV-R發生率不同，比如全身化療或者免疫治療者為20%～50%，肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療者為14.5%～40.5%，肝切除術者為20.7%～27.8%，射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）患者為7.6%[30]。Meta分析顯示，TACE治療顯著增加了HBV-HCC患者發生HBV-R的風險［比值比（odds ratio，OR）為：3.70；95% CI：1.45～9.42；P < 0.01, 差異具有統計學意義］與繼發肝損傷風險（OR：4.30；95% CI：2.28～8.13；P < 0.01, 差異具有統計學意義）[30]。在未使用預防性抗病毒治療的HBV-HCC患者中的研究顯示，肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）也可以導致27.3%患者發生HBV-R[31]。HAIC與TACE相比，HAIC藥物劑量更大、單次治療時間更長，但每療程累計時間卻較短，這些因素都可能造成二者在誘發HBV-R風險上的差異[31]。
4.2 腫瘤病理類型
腫瘤患者是發生HBV-R的高風險人群，該風險也受腫瘤病理類型的影響[32]。一項旨在了解HBsAg陽性不同類型腫瘤患者化療后HBV-R發生率的回顧性分析顯示，淋巴瘤患者HBV-R的發生率最高（25.0%），其次為胃食管癌（12.5%）、結腸癌（9.5%）、婦科腫瘤（9.5%）等[33]。另一項研究也有類似結果，該回顧性分析顯示，25%接受化療但未預防性抗病毒治療的淋巴瘤患者會遭遇HBV-R導致的肝損傷急性加重，其次為婦科腫瘤患者（16.7%）[34]。
4.3 血清HBV標志物水平
一項在接受基于利妥昔單抗治療的淋巴瘤患者隊列中的研究發現，與低抗-HBc（<6.41 IU/mL）、高抗-HBs（抗-HBs ≥ 56.48 mIU/mL）患者相比，高抗-HBc、低抗-HBs患者發生HBV-R的風險更高［風險比（hazard ratio，HR）為：19.72；95% CI：3.92～76.30；P < 0.001, 差異具有統計學意義］[35]。
5 HBV-R的早期干預
5.1 HBV感染篩查
慢性乙型肝炎防治指南（2019版）指出：應用化療和免疫抑制劑治療的患者，建議在起始治療前常規篩查HBsAg和抗-HBc[1]。國際指南也指出：在HBsAg陽性率 > 2%的國家，在使用任何免疫抑制劑治療前都應該進行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查[36]。中國作為HBV感染高負擔國家，應該在治療前全面篩查有無HBV感染。針對HBsAg陽性或抗-HBc陽性患者，應完成HBV-DNA等檢查。
5.2 藥物風險評估
多國專家共識對藥物誘發HBV-R的風險進行了劃分[7, 14, 37]。其中，高風險藥物誘發的HBV-R發生率 > 10%，包括：① HBsAg陰性（或陽性）/抗-HBc陽性患者，使用B淋巴細胞活性抑制劑（如CD20單抗）；② HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者，使用蒽環類抗生素，或使用4周以上的中等劑量激素（潑尼松10～20 mg/d或相當劑量其他激素），或使用高劑量激素（潑尼松 > 20 mg/d或相當劑量其他激素）[37]。
中等風險藥物誘發的HBV-R發生率為1%～10%，包括：① HBsAg陰性（或陽性）/抗-HBc陽性患者使用TNF-α抑制劑，或使用細胞因子或整聯蛋白抑制劑，或使用酪氨酸激酶抑制劑；② HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用4周以上的中等劑量激素，或使用高劑量激素，或使用蒽環類抗生素；③ HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者使用4周以上的低劑量激素（潑尼松<10 mg/d或相當劑量其他激素）[37]。
低風險藥物誘發的HBV-R發生率 < 1%，包括：① HBsAg陰性（或陽性）/抗-HBc陽性患者使用傳統免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤），或使用關節內糖皮質激素，或使用任何劑量糖皮質激素不足1周；② HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用4周以上的低劑量激素[37]。
5.3 預防性抗病毒治療
抗病毒治療可抑制HBV轉錄與復制，是治療慢性HBV感染的最重要方法[1]。一項在不可切除HBV-HCC患者中展開的真實世界研究探討了預防性使用核苷（酸）類［nucleot(s)ide analogue，NAs］抗病毒藥物治療對ICI所致HBV-R的預防作用[22]。該研究共納入62例患者，其中54例接受NAs預防治療的患者均未發生HBV-R，而6例未接受NAs的患者有1例發生了HBV-R。盡管樣本例數較小，該研究仍提示在ICI治療期間預防性使用NAs可降低HBV-R的發生。因此，預防性抗病毒治療應該被積極地應用于治療存在HBV-R風險的化療或免疫抑制治療患者[38]。NAs類藥物通常應用于風險藥物使用前1周，最遲與風險藥物同時使用。高風險、中風險藥物使用人群的抗病毒治療至少應維持至治療結束后6個月；其中，使用B淋巴細胞活性抑制劑患者應至少維持至治療結束后12個月，肝移植等實體器官移植術后患者則應給予終身預防[39]。雖然應用低風險藥物患者目前并不推薦常規啟動預防性抗病毒治療，但是定期的監測仍十分重要。當聯合使用兩種低風險藥物時，患者是否應該啟動預防性抗病毒治療，也需要更多的研究數據來支持。
6 總結和展望
綜上所述，化療和免疫抑制治療可誘發HBV-R，引起肝臟受損和基礎疾病治療中斷，影響患者預后。在啟動治療前，應重視HBV-R的風險識別和早期干預。然而，在HBV-R的科學管理中，還有很多問題尚待解決。例如，HBV的病毒學和血清學標志物在評估HBV-R的發生中發揮著極其重要的作用，而目前的檢測技術的精度及部分高精度檢測技術的普及性還有待進一步提升。研發不僅高敏且更簡便的HBV-DNA、HBV-RNA、HBsAg、cccDNA檢測技術并推廣應用，有助于進一步增強HBV-R的早期預警能力。此外，多數HBV-R研究基于臨床現象的回顧性分析，針對HBV-R發生機制的探索不夠深入。剖析誘發因素、宿主、病毒之間的相互作用機制，或許可以找到更關鍵的風險預警標志物和干預靶點，有利于進一步降低HBV-R發生風險。與此同時，臨床醫生需要認識到HBV感染的持久性和隱匿性，無論生化學復常、病毒學抑制，還是HBsAg消失，都不代表體內HBV被徹底清除[1]。由于預防性抗病毒治療仍然是防止HBV-R發生的最有效方法，臨床需要進一步普及和加強針對風險患者的預防性抗病毒治療意識，采用科學管控策略切實減少HBV-R的發生，改善患者預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻聲明：杜凌遙主要負責文獻查詢、文章撰寫，馬元吉主要負責文獻查詢、文章修改，唐紅主要負責提供基金支持，指導論文審閱修訂。
倫理聲明：本文不涉及人體或實驗動物的數據采集、干預性措施，參考文獻均來自開放數據庫。
引言
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的慢性乙型肝炎與相關終末期肝病給我國造成了巨大的衛生經濟負擔。追求“臨床治愈”是現階段慢性乙型肝炎管理的主要目標之一[1]。“臨床治愈”也可以稱之為功能性治愈，是指患者在停止治療后仍然保持HBV表面抗原（HBV surface antigen，HBsAg）陰性［伴或不伴HBV表面抗體（HBV surface antibody，抗-HBs）出現］、HBV-DNA檢測不到、肝臟生化學正常[1]。達成臨床治愈，可以明顯改善HBV感染者預后[1]。然而，臨床治愈并不代表HBV的徹底清除；由于宿主細胞核中共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）持續存在，當這部分人群因其他基礎疾病暴露于特定藥物或特定治療時，有誘發HBV再激活（HBV reactivation，HBV-R）的風險[1-2]。HBV-R可能造成嚴重的肝臟損害，并導致基礎疾病治療的中斷，影響患者預后。識別再激活的風險藥物和危險因素，可以做到對HBV-R發生風險的提前干預，避免不良事件發生。本文從HBV-R的定義、危害、誘發藥物及影響因素、早期評估與干預等角度進行綜述，旨在幫助臨床醫師系統性認識HBV-R，了解其危害，正確識別發生風險，掌握評估干預措施，從而實現對患者的科學管理和早期干預，減少HBV-R的發生，改善患者預后。
1 HBV-R的定義
不同學術團隊對HBV-R的定義存在差異。亞太肝病學會認為：HBV-R指HBV-DNA載量在穩定狀態基礎上較既往升高且 ≥ 2lg IU/mL，或者基線HBV-DNA陰性者轉為陽性且 ≥ 100 IU/mL，或缺乏基線數據患者的HBV-DNA ≥ 20 000 IU/mL[3]。美國肝病學會則認為，HBV-R應該根據患者血清學狀態分別定義：① HBsAg陽性、HBV核心抗體（HBV core antibody，抗-HBc）陽性患者，其病毒載量在既往基礎上升高且 ≥ 2lg IU/mL，或既往HBV-DNA不可測者出現HBV-DNA ≥ 1 000 IU/mL，或缺乏基線數據患者HBV-DNA ≥ 10 000 IU/mL；② HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，可以檢測到HBV-DNA，或者HBsAg轉陽[4]。我國綜合了目前學界觀點，結合我國HBV感染率高的特點，提出了更簡單、積極且適宜的HBV-R定義：抗-HBc陽性、HBsAg陰性或陽性患者出現以下任一情況：① HBsAg由陰性轉為陽性；② HBV-DNA由陰性轉為陽性；③ HBV-DNA較基線升高且 ≥ 2lg IU/mL[1]。
2 HBV-R的危害
2.1 肝損傷
HBV-R常伴隨肝損傷。根據HBV-DNA水平和轉氨酶水平，經典的HBV-R病理生理過程被劃分為HBV復制期、肝損傷期、恢復期三個階段。HBV復制期：干預因素（可能是直接激活病毒復制，亦或是抑制宿主免疫）作用于宿主后不久，HBV復制被激活，肝細胞損傷暫未出現；此階段HBV-DNA水平增加，血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）等正常。肝損傷期：干預因素持續作用下，復制活躍的病毒直接損傷肝細胞，或免疫抑制撤除初期，宿主免疫恢復產生針對肝細胞的繼發性免疫損傷；此階段HBV-DNA水平由高轉低，血清ALT升高。恢復期：干預因素撤除中后期，病毒復制降低或被宿主免疫抑制，直接肝損傷及繼發性免疫肝損傷逐漸減輕；此期HBV-DNA逐漸恢復至基線水平，ALT下降至正常[5]。
上述過程中，部分HBV-R患者的經歷不典型：一部分患者盡管HBV-DNA水平快速升高，但肝細胞和宿主免疫未受明顯影響；另一部分患者的肝損傷可能持續加重，誘發級聯的炎癥反應甚至產生細胞因子風暴，最終導致肝衰竭[6]。來自土耳其的專家共識認為：發生HBV-R后，71%的患者會停用化療藥物或免疫抑制劑；停藥后的免疫損傷有五種類型：沉默型（ALT無變化）、輕型（ALT升高）、中型（ALT升高伴黃疸）、重型和致死型[7]。肝衰竭是HBV-R最嚴重的并發癥之一，常見于重型和致死型[7]。一項國際多中心調查性研究分析了188例HBV-R腫瘤化療病例的臨床轉歸，結果顯示55.9%患者出現了黃疸，22.9%患者死于肝衰竭[8]。一項中國研究也隨訪了102例有HBV-R風險的腫瘤化療患者的臨床轉歸，發現54.9%患者發生了HBV-R，18.6%患者發展至肝衰竭，0.9%患者最終死亡[9]。
2.2 影響原發疾病治療
HBV-R不僅可能導致肝損傷，也會影響原發疾病治療，增加疾病進展和患者死亡風險。一項針對41例HBsAg陽性乳腺癌化療患者的隨訪研究發現：41%患者發生了HBV-R；與未發生HBV-R患者相比，發生HBV-R患者的治療中斷或延遲發生率明顯增高（71% vs. 33%，P=0.019，差異具有統計學意義）[10]。一項來自上海的研究納入并長期隨訪了1 609例術前HBV-DNA低于2 000 IU/mL、行部分肝切除術的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者，根據隨訪1年時HBV-R的發生狀況，患者被分為HBV-R發生組與HBV-R未發生組，在后續隨訪中，HBV-R發生組患者（N = 308）總生存率明顯低于HBV-R未發生組患者（N = 1 301）（51.6% vs. 67.2%，P < 0.001，差異具有統計學意義）[11]。該研究提示，HBV-R明顯地影響HCC患者的預后。
3 HBV-R的誘發藥物
藥物可以通過直接或間接作用抑制免疫進而誘發HBV-R，也可以通過直接調控病毒轉錄復制的關鍵因子誘發HBV-R[12]。目前這些藥物的分類缺乏統一標準，根據誘發HBV-R的藥物作用機制的不同，可進行如下劃分。
3.1 化療藥物
化療藥物主要通過影響免疫細胞周期發揮作用。通常被分為6大類：烷化劑、抗代謝藥、抗生素類、植物類、激素類、雜類。其中烷化劑和抗代謝藥以作用機制進行劃分，而植物類又以來源進行劃分[13]。典型烷化劑包括環磷酰胺、美法侖、氮芥等，通過破壞DNA分子結構，非特異性影響細胞周期。而常見的抗代謝藥有：抗嘌呤類的硫唑嘌呤，抗葉酸類的甲氨蝶呤，抗嘧啶類的阿糖胞苷、吉西他濱等，通過抑制DNA合成，特異性影響細胞的S期。抗生素類包括蒽環類（如阿霉素、表柔比星）、博來霉素等，其中蒽環類有多重機制，非特異性影響細胞周期，而博來霉素主要干擾DNA合成，影響細胞G2期。植物類中的長春堿類、紫杉類是微管抑制劑，影響細胞M期，而喜樹堿類與依托泊苷同為拓撲異構酶抑制劑，特異性影響細胞S期。鉑類藥物與亞硝脲類（如卡莫司汀）雖然不是烷化劑，但與烷化劑有類似的作用機制，即通過破壞DNA結構非特異性影響細胞周期，有部分劃分標準又將其劃分入了非典型烷化劑。激素類通過與受體結合發揮生理作用，盡管作用機制可能涉及上述某些環節，但仍被單列為一類[14-15]。
由于化療藥物影響免疫細胞周期，既往認為化療藥物相關HBV-R的發生機制是化療藥物使宿主失去了對HBV的免疫控制。新近研究發現，化療藥物還可能對宿主因子產生直接的調控作用，影響HBV的生命周期[12]。以順鉑為例，多數研究認為其誘發HBV-R的機制與宿主免疫相關：順鉑通過抑制細胞免疫，使病毒缺乏免疫監視而激活復制[5]。近年的研究發現順鉑可直接調控HBV的轉錄與復制：順鉑可以通過誘導自噬空胞形成，為HBsAg組裝提供三級結構，促進子代病毒顆粒產生[16]；順鉑還可以通過誘導內質網應激上調表達宿主肝細胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α），增強HBV的轉錄復制[17]。
3.2 免疫治療藥物
免疫治療是通過增強或者抑制機體異常的免疫功能達到治療疾病的方法。免疫治療可以通過抑制免疫影響病毒復制，造成繼發性肝損傷，也可以直接激活免疫造成免疫性肝損傷[18]。
免疫治療藥物主要包括：① 小分子抑制劑，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑（如依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、英夫利西單抗等）、絡氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼、尼洛替尼）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑；② 生物抗體，如白細胞分化抗原20（cluster of differentiation 20，CD20）抗體、細胞因子抑制劑或整聯蛋白抑制劑（如阿巴西普、優特克單抗、那他珠單抗、維多珠單抗）等；③ 免疫調節劑，如干擾素、沙利度胺、免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）等[19]。
靶向程序性細胞死亡蛋白1/配體1（programmed cell death protein-1 and its ligand programmed death receptor ligand-1，PD-1/PD-L1）的ICI是近年來腫瘤領域極有前景的治療藥物。2019年，一項回歸性分析首次探索了ICI治療導致腫瘤患者HBV-R的風險[20]。該研究納入了114例HBsAg陽性且接受了至少一個周期ICI治療的腫瘤患者，隨訪發現5.3%患者發生了HBV-R，其中66.7%患者因此中止或延遲了免疫治療[20]。該研究提示，ICI有導致HBV-R的風險。ICI引起HBV-R的機制尚不完全明確。由于PD-1/PD-L1軸是維持免疫穩態的關鍵通路，目前有觀點認為ICI阻斷PD-1/PD-L1軸后可造成免疫異常激活，導致直接的肝細胞損傷和大量病毒顆粒釋放[21]；也有觀點認為ICI可以促進調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）增殖，造成免疫抑制并導致HBV復制[22]。
3.3 直接抗病毒藥物
直接抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAAs）無抗HBV活性，但HBV與丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）合并感染者（HBV/HCV）在接受DAAs治療獲得HCV的持續病毒學應答后，常出現HBV-R；其機制被認為與HCV和HBV對體內免疫通路的調控因子存在不同的調控作用相關[1, 23-24]。
一項納入了17項研究的薈萃（Meta）分析顯示：DAAs治療后，HBsAg陽性的HCV感染者（N = 242）的HBV-R發生率為24%［95%置信區間（confidence intervals，CI）為：19%～30%］ ，乙型肝炎再激活發生率為9%（95%CI: 5%～16%） ；HBsAg陰性/抗-HBc陽性的HCV感染者（N = 1 379）的HBV-R發生率為1.4%（95%CI: 0.8%～2.4%），未發現肝炎再激活現象[25]。HBV-R導致的肝炎再激活發生與基線HBV-DNA水平相關［相對危險度（relative risk，RR）為：0.17；95% CI：0.06～0.50；P = 0.001，差異具有統計學意義］[25]。
3.4 細胞治療
以嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）為代表的細胞治療是血液系統惡性腫瘤最有前景的治療方案[26]。然而，抗-HBc陽性患者應用該類藥物依然存在發生HBV-R的風險[27]。一項小樣本研究評估了應用CAR-T治療的難治性/復發性多發性骨髓瘤患者發生HBV-R的風險[28]。該研究發現，在6例抗-HBc陽性但未使用預防性抗病毒治療的患者中，1例出現了HBsAg陽轉。另一項研究納入了30例B細胞源性惡性腫瘤患者，在9例抗-HBs陰性/抗-HBc陽性患者中有2例（22.2%）發生了HBV-R （P = 0.03, 差異具有統計學意義）[29]。該研究提示，基線抗-HBc陽性是CAR-T治療患者發生HBV-R的危險因素。
4 HBV-R的其他影響因素
誘發HBV-R的藥物并非導致HBV-R的唯一原因，除此以外，治療方式、宿主基礎疾病和HBV感染狀態也會對HBV-R的發生產生影響。
4.1 治療方式
接受不同治療方式的HBV-HCC患者的HBV-R發生率不同，比如全身化療或者免疫治療者為20%～50%，肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療者為14.5%～40.5%，肝切除術者為20.7%～27.8%，射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）患者為7.6%[30]。Meta分析顯示，TACE治療顯著增加了HBV-HCC患者發生HBV-R的風險［比值比（odds ratio，OR）為：3.70；95% CI：1.45～9.42；P < 0.01, 差異具有統計學意義］與繼發肝損傷風險（OR：4.30；95% CI：2.28～8.13；P < 0.01, 差異具有統計學意義）[30]。在未使用預防性抗病毒治療的HBV-HCC患者中的研究顯示，肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）也可以導致27.3%患者發生HBV-R[31]。HAIC與TACE相比，HAIC藥物劑量更大、單次治療時間更長，但每療程累計時間卻較短，這些因素都可能造成二者在誘發HBV-R風險上的差異[31]。
4.2 腫瘤病理類型
腫瘤患者是發生HBV-R的高風險人群，該風險也受腫瘤病理類型的影響[32]。一項旨在了解HBsAg陽性不同類型腫瘤患者化療后HBV-R發生率的回顧性分析顯示，淋巴瘤患者HBV-R的發生率最高（25.0%），其次為胃食管癌（12.5%）、結腸癌（9.5%）、婦科腫瘤（9.5%）等[33]。另一項研究也有類似結果，該回顧性分析顯示，25%接受化療但未預防性抗病毒治療的淋巴瘤患者會遭遇HBV-R導致的肝損傷急性加重，其次為婦科腫瘤患者（16.7%）[34]。
4.3 血清HBV標志物水平
一項在接受基于利妥昔單抗治療的淋巴瘤患者隊列中的研究發現，與低抗-HBc（<6.41 IU/mL）、高抗-HBs（抗-HBs ≥ 56.48 mIU/mL）患者相比，高抗-HBc、低抗-HBs患者發生HBV-R的風險更高［風險比（hazard ratio，HR）為：19.72；95% CI：3.92～76.30；P < 0.001, 差異具有統計學意義］[35]。
5 HBV-R的早期干預
5.1 HBV感染篩查
慢性乙型肝炎防治指南（2019版）指出：應用化療和免疫抑制劑治療的患者，建議在起始治療前常規篩查HBsAg和抗-HBc[1]。國際指南也指出：在HBsAg陽性率 > 2%的國家，在使用任何免疫抑制劑治療前都應該進行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查[36]。中國作為HBV感染高負擔國家，應該在治療前全面篩查有無HBV感染。針對HBsAg陽性或抗-HBc陽性患者，應完成HBV-DNA等檢查。
5.2 藥物風險評估
多國專家共識對藥物誘發HBV-R的風險進行了劃分[7, 14, 37]。其中，高風險藥物誘發的HBV-R發生率 > 10%，包括：① HBsAg陰性（或陽性）/抗-HBc陽性患者，使用B淋巴細胞活性抑制劑（如CD20單抗）；② HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者，使用蒽環類抗生素，或使用4周以上的中等劑量激素（潑尼松10～20 mg/d或相當劑量其他激素），或使用高劑量激素（潑尼松 > 20 mg/d或相當劑量其他激素）[37]。
中等風險藥物誘發的HBV-R發生率為1%～10%，包括：① HBsAg陰性（或陽性）/抗-HBc陽性患者使用TNF-α抑制劑，或使用細胞因子或整聯蛋白抑制劑，或使用酪氨酸激酶抑制劑；② HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用4周以上的中等劑量激素，或使用高劑量激素，或使用蒽環類抗生素；③ HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者使用4周以上的低劑量激素（潑尼松<10 mg/d或相當劑量其他激素）[37]。
低風險藥物誘發的HBV-R發生率 < 1%，包括：① HBsAg陰性（或陽性）/抗-HBc陽性患者使用傳統免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤），或使用關節內糖皮質激素，或使用任何劑量糖皮質激素不足1周；② HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用4周以上的低劑量激素[37]。
5.3 預防性抗病毒治療
抗病毒治療可抑制HBV轉錄與復制，是治療慢性HBV感染的最重要方法[1]。一項在不可切除HBV-HCC患者中展開的真實世界研究探討了預防性使用核苷（酸）類［nucleot(s)ide analogue，NAs］抗病毒藥物治療對ICI所致HBV-R的預防作用[22]。該研究共納入62例患者，其中54例接受NAs預防治療的患者均未發生HBV-R，而6例未接受NAs的患者有1例發生了HBV-R。盡管樣本例數較小，該研究仍提示在ICI治療期間預防性使用NAs可降低HBV-R的發生。因此，預防性抗病毒治療應該被積極地應用于治療存在HBV-R風險的化療或免疫抑制治療患者[38]。NAs類藥物通常應用于風險藥物使用前1周，最遲與風險藥物同時使用。高風險、中風險藥物使用人群的抗病毒治療至少應維持至治療結束后6個月；其中，使用B淋巴細胞活性抑制劑患者應至少維持至治療結束后12個月，肝移植等實體器官移植術后患者則應給予終身預防[39]。雖然應用低風險藥物患者目前并不推薦常規啟動預防性抗病毒治療，但是定期的監測仍十分重要。當聯合使用兩種低風險藥物時，患者是否應該啟動預防性抗病毒治療，也需要更多的研究數據來支持。
6 總結和展望
綜上所述，化療和免疫抑制治療可誘發HBV-R，引起肝臟受損和基礎疾病治療中斷，影響患者預后。在啟動治療前，應重視HBV-R的風險識別和早期干預。然而，在HBV-R的科學管理中，還有很多問題尚待解決。例如，HBV的病毒學和血清學標志物在評估HBV-R的發生中發揮著極其重要的作用，而目前的檢測技術的精度及部分高精度檢測技術的普及性還有待進一步提升。研發不僅高敏且更簡便的HBV-DNA、HBV-RNA、HBsAg、cccDNA檢測技術并推廣應用，有助于進一步增強HBV-R的早期預警能力。此外，多數HBV-R研究基于臨床現象的回顧性分析，針對HBV-R發生機制的探索不夠深入。剖析誘發因素、宿主、病毒之間的相互作用機制，或許可以找到更關鍵的風險預警標志物和干預靶點，有利于進一步降低HBV-R發生風險。與此同時，臨床醫生需要認識到HBV感染的持久性和隱匿性，無論生化學復常、病毒學抑制，還是HBsAg消失，都不代表體內HBV被徹底清除[1]。由于預防性抗病毒治療仍然是防止HBV-R發生的最有效方法，臨床需要進一步普及和加強針對風險患者的預防性抗病毒治療意識，采用科學管控策略切實減少HBV-R的發生，改善患者預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻聲明：杜凌遙主要負責文獻查詢、文章撰寫，馬元吉主要負責文獻查詢、文章修改，唐紅主要負責提供基金支持，指導論文審閱修訂。
倫理聲明：本文不涉及人體或實驗動物的數據采集、干預性措施，參考文獻均來自開放數據庫。