終末期腎臟病（ESRD）患者的主要死因是心血管疾病，近年來發現三甲胺-N-氧化物（TMAO）是致病過程中的特異性危險因素之一。TMAO由膳食中膽堿、肉堿等物質經腸道微生物代謝、肝臟黃素單加氧酶催化生成。ESRD患者的腸道菌群改變，促使腸源性尿毒癥毒素（TMAO、吲哚硫酸鹽、吲哚-3-乙酸等）蓄積，而升高的TMAO通過促炎、增加清道夫受體表達、抑制膽固醇逆向轉運等機制加速動脈粥樣硬化。在這篇綜述中，本研究介紹了TMAO的生理功能、代謝過程及ESRD中TMAO促進心血管疾病發生與發展的機制，回顧了目前可能用于逆轉腸道微生物群紊亂的干預措施，如活性炭制劑、糞便微生物移植、膳食改善、益生元和益生菌引入，并重點探究降低腸源性尿毒癥毒素TMAO的干預靶點，旨在為ESRD患者探尋更多心血管疾病治療的可能性。
引用本文： 任園, 王佐元, 薛駿. 腸源性尿毒素三甲胺-N-氧化物對終末期腎病心血管的損傷機制與治療靶點探究. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(4): 848-852. doi: 10.7507/1001-5515.202110017 復制
引言
大多數終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）患者死于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），目前尚無針對該類人群的特有治療策略[1-2]。CVD傳統危險因素，如年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常等，并不能完全解釋其患病率和死亡率的增加[3]。越來越多的證據表明，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是CVD重要的、獨立的危險因素，所以近年來ESRD特異性危險因素，如尿毒癥毒素、炎癥、氧化應激等，對CVD的影響成為了研究熱點[4]。腸道來源的尿毒癥毒素三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）在CKD患者中表達升高，臨床研究已證實TMAO通過促進血栓形成、血管炎癥及抑制體內膽固醇的逆向轉運等機制加速動脈粥樣硬化的發生[5-6]。在CKD患者中開展的研究也同樣揭示了血清TMAO升高與冠狀動脈粥樣硬化的相關性，由此可見TMAO在CKD患者人群的CVD發展中扮演著至關重要的角色[7]。本綜述旨在回顧TMAO的理化性質和代謝過程，探究腸源性尿毒癥毒素TMAO損傷ESRD人群心血管系統的機制并尋找相應的靶點以降低TMAO的代謝，為ESRD患者提供更多的CVD治療策略。
1 TMAO的生理功能及代謝
1.1 TMAO的生理功能
TMAO是由三甲胺（trimethylamine，TMA）形成的N-氧化物。小分子有機化合物TMAO在生物體內展現出多樣的生理功能：① 通過改變氫鍵強度調節蛋白質在水中的穩定性；② 作為電子受體參與細菌的厭氧代謝；③ 作為滲透調節物質維持細胞體積等[8]。
1.2 TMAO的代謝
魚類、牛奶、菠菜等富含膽堿、L-肉堿、甜菜堿的食物經人體攝取后，再由腸道細菌代謝形成TMA。此過程與肉堿單加氧酶（cntA、cntB）、膽堿-TMA裂解酶（cutC、cutD）等酶的作用密切相關[9]。其中大腸桿菌等腸道微生物表達的cntA和cntB作為氧化還原酶，將L-肉堿轉換為TMA[10]。隨后TMA通過門靜脈進入肝臟，經肝臟黃素單加氧酶（flavin monooxygenase enzymes，FMOs）氧化生成TMAO。其中黃素單加氧酶3（flavin monooxygenase enzyme 3，FMO3）的活性比黃素單加氧酶1（flavin monooxygenase enzyme 1，FMO1）高約10倍。在編碼FMO3的基因發生突變的患者體內，TMA會在尿液、汗液和呼出氣體中積聚，從而導致魚腥味綜合癥[11]。
TMAO是低分子物質，大部分經腎臟通過腎小球濾過及腎小管分泌至尿液中而被清除[12]。體外實驗表明，腎小管上皮細胞的有機陽離子轉運蛋白和ATP結合盒轉運蛋白在TMAO的排泄中發揮重要作用[13]。
2 ESRD患者中的TMAO與CVD
2.1 ESRD患者體內TMAO水平升高
腎功能損傷是造成ESRD患者體內TMAO蓄積的重要原因。腎是TMAO排泄的主要途徑，隨著CKD的進展，TMAO因腎小球濾過率下降而不斷在患者體內積聚。Pelletier等[14]測定了124名CKD和血液透析患者的血漿TMAO濃度，發現CKD組的血漿TMAO水平顯著升高，并與腎小球濾過率呈負相關。一項納入了32項臨床研究的薈萃分析同樣表明，TMAO濃度升高與腎小球濾過率下降具有相關性[15]。另有研究發現，CKD大鼠有機陽離子轉運蛋白表達降低，導致腎小管上皮細胞攝取TMAO能力下降，提示腎小管分泌功能的減退也是TMAO在體內蓄積的機制[16]。
ESRD患者腸道菌群微環境紊亂促進體內TMAO進一步蓄積。目前，已知約有100萬億腸道微生物以一定比例分布在正常成年人的腸道中，它們與人體形成共生平衡關系[17]。然而在CKD患者中，腸道微生物群的平衡關系被打破，導致產生尿毒素的細菌擴增，腸源性尿毒癥毒素合成增加。目前已知的原因是：CKD患者代謝性酸中毒；尿毒癥毒素從血液擴散至腸腔；抗生素及鐵劑的過量使用。微生物數據分析證明，ESRD患者腸道菌群生物合成TMAO、吲哚等毒素的潛能提升，導致血漿中尿毒癥毒素濃度升高[18]。此外，蓄積在腸腔中的尿毒素破壞了腸上皮細胞間的緊密連接，同時伴有結腸上皮細胞必需營養素短鏈脂肪酸的生成減少[19]。以上因素共同作用導致尿毒素經損傷的腸道上皮屏障進入體循環，進而誘導全身炎癥。綜上所述，如圖1所示，在CKD患者人群中腸道微生物群改變致TMAO合成增加并進入體循環，伴隨著TMAO的腎臟清除率下降，從而導致TMAO水平在CKD患者中升高。
圖1
ESRD患者TMAO代謝過程
Figure1.
Metabolic process of TMAO in patients with ESRD
2.2 TMAO與CVD
血清TMAO與CVD的發生發展密切相關。載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠膳食補充膽堿、左旋肉堿或直接補充TMAO，導致主動脈根部粥樣硬化斑塊總面積增加[20]。超聲心動圖及病理檢測證實，大鼠在腹腔注射TMAO后出現心肌肥厚和心臟纖維化，而這種效應在注射抑制TMAO合成的抗生素后減弱[21]。有關TMAO促進CVD發生的相關機制研究已深入分子層面。首先，TMAO的促炎作用已得到廣泛證實。Chou等[22]探究了81例穩定型心絞痛患者病例，發現TMAO通過促進白介素（interleukin，IL）-1β的合成與釋放介導細胞炎癥，并抑制內皮細胞功能。TMAO還能增加清道夫受體的表達，促進巨噬細胞攝取氧化低密度脂蛋白，形成泡沫細胞[23]。此外，TMAO可以增加血小板細胞內質網鈣的釋放，誘導血小板高反應性，從而促進血小板聚集和血栓形成[24]。這些具體的作用機制為揭示TMAO的心血管損傷效應提供了理論基礎。
眾多研究已證實在腎功能完好的人群中，TMAO具有促進動脈粥樣硬化及心肌肥厚、纖維化的作用，因此CKD患者體內TMAO蓄積同樣也會促進CVD的發展。對CKD患者進行的5年隨訪發現，高血漿TMAO水平CKD患者的包括CVD在內的5年全因死亡率明顯升高[25]。動物實驗顯示，CKD大鼠血清TMAO水平升高促進了血管鈣化。這為TMAO在CKD背景下對心血管的損傷提供了直接有力的證據[26]。此外，TMAO能直接作用于腎，促進腎功能不全，導致TMAO在CKD患者體內進一步蓄積。經膽堿喂養6周的小鼠血漿TMAO水平升高，將喂養時間延長至16周，小鼠血清胱抑素C表達升高[25]。腎纖維化是ESRD的最終結局，TMAO通過活化腎成纖維細胞，增加膠原蛋白的合成促進腎間質纖維化[27]。然而，TMAO參與CKD中CVD發生的具體機制尚未完全明確，有望成為未來的研究重點。
3 潛在干預措施
腸道微生物所含基因的數量是人類的150多倍，基因多樣性幫助它們更好地在人體中發揮生理功能。然而，腸道菌群基因組也相對更容易受到飲食及其他因素的影響，相關代謝會隨著腸道的生態平衡改變而相應變化。當前已有許多關于如何通過逆轉腸道微生物群紊亂以延緩CKD患者人群CVD發展的研究，本文對目前已有的潛在治療方法進行了總結。
3.1 膳食改善
CKD患者的低鉀低磷、低纖維飲食促進了腸道微生物群落的改變，在腸源性尿毒癥毒素的產生中起到了一定的推動作用。有學者認為膳食纖維可以改善腸道微生物群并調節相關代謝，進而降低發生代謝性疾病的風險[28]。Lau等[29]提出可通過攝入適量高纖維含量食物和酸奶、奶酪等富含共生菌的食物，以產生更加平衡的腸道微生物群，進而改善CKD患者人群中炎癥的發生發展，但仍需要更多的隨機對照試驗支持此設想。
3.2 克里美凈
克里美凈（AST-120）是一種高效的活性炭制劑，不僅能吸附尿毒癥毒素前體，還能在正常和腎功能衰竭情況下影響一些腸道微生物群的豐度[30]。2012年日本的一項回顧性研究報道了AST-120對延緩CKD進展有作用[31]。但隨后一項對2 035名CKD4期受試者中進行的多國、隨機、雙盲試驗結果卻顯示，AST-120對腎臟疾病進展或患者的生存率沒有顯著的影響[32]。這些研究結果體現出腸道微生物網絡的不確定性和復雜性。究竟通過何種方法才能調控微生物群落，從而減緩疾病進展，這需要學者進一步探究。
3.3 益生元和益生菌
引入適宜的益生菌或益生元組合物調節腸道微生物組對抑制腸源性尿毒癥毒素的生成具有重要價值[33]。研究發現，抗性淀粉（一種益生元）可以有效地降低CKD患者血漿中IL-6等炎癥因子[34]。除此之外，還有相關研究證實了益生菌和益生元可以改善CVD，然而這些研究的規模相對比較小，仍待解決臨床實踐的不確定性[35]。
3.4 糞便微生物移植
糞便微生物移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種外源性引入腸道菌群的直接方法。在一項有關心肌炎治療的研究中發現，FMT可增加心肌炎小鼠體內微生物豐度，減少炎癥浸潤，改善心肌損傷[36]。目前有關FMT減輕CKD患者的代謝并發癥和尿毒癥毒素積累的相關報道較少。FMT雖在一定程度上被證實是有效的，但捐獻者的選擇、微生物的篩選、適用范圍的確立等尚未確定具體標準[37]。
3.5 TMAO代謝靶點
TMAO代謝過程是發現新型治療策略的潛在靶點。TMAO的代謝依賴于膳食中的TMA前體、腸道微生物群和肝臟中特定的酶FMOs。前期的研究已經發現并證實雷尼替丁和非那雄胺可改善ApoE基因敲除小鼠的腸道菌群紊亂并降低TMAO水平，從而減少血管斑塊沉積，延緩動脈粥樣硬化，其中非那雄胺的作用效果更加明顯[38]。有趣的是，一項有關卵巢早衰的研究顯示，非瑟酮可通過調節腸道微生物抑制IL-12分泌，并降低外周血分化群4（cluster of differentiation，CD4）中CD4+ T淋巴細胞數量，從而減輕卵巢早衰[39]。此項研究中擴增的腸道微生物與非那雄胺導致的微生物群落變化有種屬類別上的相互吻合之處，故推斷非那雄胺可能通過減少IL-12分泌，抑制外周血CD4+ T淋巴細胞活化，從而緩解炎癥狀態。血漿TMAO水平與IL-12之間的相關性也恰好支持了這一推測[40]。
腸道細菌中將膽堿轉化為TMA的酶也是抑制TMAO生成的藥物靶點之一。基于這些酶的基因簇已被鑒定，合成基因編碼產物的酶抑制劑就可以抑制TMA的產生。有研究表明，3,3-二甲基-1-丁醇是膽堿類似物，它不僅可以抑制膽堿、肉堿和甜菜堿轉化為TMA，還能降低ApoE基因敲除小鼠血漿中TMAO濃度，并抑制泡沫細胞形成及動脈粥樣硬化[41]。
綜上所述，抑制TMAO代謝藥物可能成為延緩ESRD患者疾病進展的新靶點，然其具體機制仍不明確，需進一步探索。
4 總結
在ESRD患者中，TMAO由TMA前體經腸道微生物群和肝臟酶代謝形成，進入血液循環后通過多種機制造成動脈粥樣硬化，加速CVD進展。目前許多用以改善腸道微生物群紊亂的干預措施的有效性仍需開展更多臨床試驗加以論證，例如直接引入外源性腸道菌群增加腸道微生物豐度；借助益生元和益生菌調節微生物群；利用AST120減緩腸道炎癥；增加高纖維類食物攝入平衡腸道菌群等。初步的研究證實了非那雄胺、雷尼替丁可有效降低TMAO含量，延緩動脈粥樣硬化，據推測這可能與抑制CD4+ T淋巴細胞活化和IL-12分泌密切相關，未來對具體調控機制的進一步探索將為ESRD患者提供CVD靶向治療的新策略。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：任園主要負責文獻檢索、綜述撰寫；王佐元主要負責文獻的整理歸納與分析；薛駿主要負責提供論文寫作指導及審閱修訂。
引言
大多數終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）患者死于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），目前尚無針對該類人群的特有治療策略[1-2]。CVD傳統危險因素，如年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常等，并不能完全解釋其患病率和死亡率的增加[3]。越來越多的證據表明，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是CVD重要的、獨立的危險因素，所以近年來ESRD特異性危險因素，如尿毒癥毒素、炎癥、氧化應激等，對CVD的影響成為了研究熱點[4]。腸道來源的尿毒癥毒素三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）在CKD患者中表達升高，臨床研究已證實TMAO通過促進血栓形成、血管炎癥及抑制體內膽固醇的逆向轉運等機制加速動脈粥樣硬化的發生[5-6]。在CKD患者中開展的研究也同樣揭示了血清TMAO升高與冠狀動脈粥樣硬化的相關性，由此可見TMAO在CKD患者人群的CVD發展中扮演著至關重要的角色[7]。本綜述旨在回顧TMAO的理化性質和代謝過程，探究腸源性尿毒癥毒素TMAO損傷ESRD人群心血管系統的機制并尋找相應的靶點以降低TMAO的代謝，為ESRD患者提供更多的CVD治療策略。
1 TMAO的生理功能及代謝
1.1 TMAO的生理功能
TMAO是由三甲胺（trimethylamine，TMA）形成的N-氧化物。小分子有機化合物TMAO在生物體內展現出多樣的生理功能：① 通過改變氫鍵強度調節蛋白質在水中的穩定性；② 作為電子受體參與細菌的厭氧代謝；③ 作為滲透調節物質維持細胞體積等[8]。
1.2 TMAO的代謝
魚類、牛奶、菠菜等富含膽堿、L-肉堿、甜菜堿的食物經人體攝取后，再由腸道細菌代謝形成TMA。此過程與肉堿單加氧酶（cntA、cntB）、膽堿-TMA裂解酶（cutC、cutD）等酶的作用密切相關[9]。其中大腸桿菌等腸道微生物表達的cntA和cntB作為氧化還原酶，將L-肉堿轉換為TMA[10]。隨后TMA通過門靜脈進入肝臟，經肝臟黃素單加氧酶（flavin monooxygenase enzymes，FMOs）氧化生成TMAO。其中黃素單加氧酶3（flavin monooxygenase enzyme 3，FMO3）的活性比黃素單加氧酶1（flavin monooxygenase enzyme 1，FMO1）高約10倍。在編碼FMO3的基因發生突變的患者體內，TMA會在尿液、汗液和呼出氣體中積聚，從而導致魚腥味綜合癥[11]。
TMAO是低分子物質，大部分經腎臟通過腎小球濾過及腎小管分泌至尿液中而被清除[12]。體外實驗表明，腎小管上皮細胞的有機陽離子轉運蛋白和ATP結合盒轉運蛋白在TMAO的排泄中發揮重要作用[13]。
2 ESRD患者中的TMAO與CVD
2.1 ESRD患者體內TMAO水平升高
腎功能損傷是造成ESRD患者體內TMAO蓄積的重要原因。腎是TMAO排泄的主要途徑，隨著CKD的進展，TMAO因腎小球濾過率下降而不斷在患者體內積聚。Pelletier等[14]測定了124名CKD和血液透析患者的血漿TMAO濃度，發現CKD組的血漿TMAO水平顯著升高，并與腎小球濾過率呈負相關。一項納入了32項臨床研究的薈萃分析同樣表明，TMAO濃度升高與腎小球濾過率下降具有相關性[15]。另有研究發現，CKD大鼠有機陽離子轉運蛋白表達降低，導致腎小管上皮細胞攝取TMAO能力下降，提示腎小管分泌功能的減退也是TMAO在體內蓄積的機制[16]。
ESRD患者腸道菌群微環境紊亂促進體內TMAO進一步蓄積。目前，已知約有100萬億腸道微生物以一定比例分布在正常成年人的腸道中，它們與人體形成共生平衡關系[17]。然而在CKD患者中，腸道微生物群的平衡關系被打破，導致產生尿毒素的細菌擴增，腸源性尿毒癥毒素合成增加。目前已知的原因是：CKD患者代謝性酸中毒；尿毒癥毒素從血液擴散至腸腔；抗生素及鐵劑的過量使用。微生物數據分析證明，ESRD患者腸道菌群生物合成TMAO、吲哚等毒素的潛能提升，導致血漿中尿毒癥毒素濃度升高[18]。此外，蓄積在腸腔中的尿毒素破壞了腸上皮細胞間的緊密連接，同時伴有結腸上皮細胞必需營養素短鏈脂肪酸的生成減少[19]。以上因素共同作用導致尿毒素經損傷的腸道上皮屏障進入體循環，進而誘導全身炎癥。綜上所述，如圖1所示，在CKD患者人群中腸道微生物群改變致TMAO合成增加并進入體循環，伴隨著TMAO的腎臟清除率下降，從而導致TMAO水平在CKD患者中升高。
圖1
ESRD患者TMAO代謝過程
Figure1.
Metabolic process of TMAO in patients with ESRD
2.2 TMAO與CVD
血清TMAO與CVD的發生發展密切相關。載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠膳食補充膽堿、左旋肉堿或直接補充TMAO，導致主動脈根部粥樣硬化斑塊總面積增加[20]。超聲心動圖及病理檢測證實，大鼠在腹腔注射TMAO后出現心肌肥厚和心臟纖維化，而這種效應在注射抑制TMAO合成的抗生素后減弱[21]。有關TMAO促進CVD發生的相關機制研究已深入分子層面。首先，TMAO的促炎作用已得到廣泛證實。Chou等[22]探究了81例穩定型心絞痛患者病例，發現TMAO通過促進白介素（interleukin，IL）-1β的合成與釋放介導細胞炎癥，并抑制內皮細胞功能。TMAO還能增加清道夫受體的表達，促進巨噬細胞攝取氧化低密度脂蛋白，形成泡沫細胞[23]。此外，TMAO可以增加血小板細胞內質網鈣的釋放，誘導血小板高反應性，從而促進血小板聚集和血栓形成[24]。這些具體的作用機制為揭示TMAO的心血管損傷效應提供了理論基礎。
眾多研究已證實在腎功能完好的人群中，TMAO具有促進動脈粥樣硬化及心肌肥厚、纖維化的作用，因此CKD患者體內TMAO蓄積同樣也會促進CVD的發展。對CKD患者進行的5年隨訪發現，高血漿TMAO水平CKD患者的包括CVD在內的5年全因死亡率明顯升高[25]。動物實驗顯示，CKD大鼠血清TMAO水平升高促進了血管鈣化。這為TMAO在CKD背景下對心血管的損傷提供了直接有力的證據[26]。此外，TMAO能直接作用于腎，促進腎功能不全，導致TMAO在CKD患者體內進一步蓄積。經膽堿喂養6周的小鼠血漿TMAO水平升高，將喂養時間延長至16周，小鼠血清胱抑素C表達升高[25]。腎纖維化是ESRD的最終結局，TMAO通過活化腎成纖維細胞，增加膠原蛋白的合成促進腎間質纖維化[27]。然而，TMAO參與CKD中CVD發生的具體機制尚未完全明確，有望成為未來的研究重點。
3 潛在干預措施
腸道微生物所含基因的數量是人類的150多倍，基因多樣性幫助它們更好地在人體中發揮生理功能。然而，腸道菌群基因組也相對更容易受到飲食及其他因素的影響，相關代謝會隨著腸道的生態平衡改變而相應變化。當前已有許多關于如何通過逆轉腸道微生物群紊亂以延緩CKD患者人群CVD發展的研究，本文對目前已有的潛在治療方法進行了總結。
3.1 膳食改善
CKD患者的低鉀低磷、低纖維飲食促進了腸道微生物群落的改變，在腸源性尿毒癥毒素的產生中起到了一定的推動作用。有學者認為膳食纖維可以改善腸道微生物群并調節相關代謝，進而降低發生代謝性疾病的風險[28]。Lau等[29]提出可通過攝入適量高纖維含量食物和酸奶、奶酪等富含共生菌的食物，以產生更加平衡的腸道微生物群，進而改善CKD患者人群中炎癥的發生發展，但仍需要更多的隨機對照試驗支持此設想。
3.2 克里美凈
克里美凈（AST-120）是一種高效的活性炭制劑，不僅能吸附尿毒癥毒素前體，還能在正常和腎功能衰竭情況下影響一些腸道微生物群的豐度[30]。2012年日本的一項回顧性研究報道了AST-120對延緩CKD進展有作用[31]。但隨后一項對2 035名CKD4期受試者中進行的多國、隨機、雙盲試驗結果卻顯示，AST-120對腎臟疾病進展或患者的生存率沒有顯著的影響[32]。這些研究結果體現出腸道微生物網絡的不確定性和復雜性。究竟通過何種方法才能調控微生物群落，從而減緩疾病進展，這需要學者進一步探究。
3.3 益生元和益生菌
引入適宜的益生菌或益生元組合物調節腸道微生物組對抑制腸源性尿毒癥毒素的生成具有重要價值[33]。研究發現，抗性淀粉（一種益生元）可以有效地降低CKD患者血漿中IL-6等炎癥因子[34]。除此之外，還有相關研究證實了益生菌和益生元可以改善CVD，然而這些研究的規模相對比較小，仍待解決臨床實踐的不確定性[35]。
3.4 糞便微生物移植
糞便微生物移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種外源性引入腸道菌群的直接方法。在一項有關心肌炎治療的研究中發現，FMT可增加心肌炎小鼠體內微生物豐度，減少炎癥浸潤，改善心肌損傷[36]。目前有關FMT減輕CKD患者的代謝并發癥和尿毒癥毒素積累的相關報道較少。FMT雖在一定程度上被證實是有效的，但捐獻者的選擇、微生物的篩選、適用范圍的確立等尚未確定具體標準[37]。
3.5 TMAO代謝靶點
TMAO代謝過程是發現新型治療策略的潛在靶點。TMAO的代謝依賴于膳食中的TMA前體、腸道微生物群和肝臟中特定的酶FMOs。前期的研究已經發現并證實雷尼替丁和非那雄胺可改善ApoE基因敲除小鼠的腸道菌群紊亂并降低TMAO水平，從而減少血管斑塊沉積，延緩動脈粥樣硬化，其中非那雄胺的作用效果更加明顯[38]。有趣的是，一項有關卵巢早衰的研究顯示，非瑟酮可通過調節腸道微生物抑制IL-12分泌，并降低外周血分化群4（cluster of differentiation，CD4）中CD4+ T淋巴細胞數量，從而減輕卵巢早衰[39]。此項研究中擴增的腸道微生物與非那雄胺導致的微生物群落變化有種屬類別上的相互吻合之處，故推斷非那雄胺可能通過減少IL-12分泌，抑制外周血CD4+ T淋巴細胞活化，從而緩解炎癥狀態。血漿TMAO水平與IL-12之間的相關性也恰好支持了這一推測[40]。
腸道細菌中將膽堿轉化為TMA的酶也是抑制TMAO生成的藥物靶點之一。基于這些酶的基因簇已被鑒定，合成基因編碼產物的酶抑制劑就可以抑制TMA的產生。有研究表明，3,3-二甲基-1-丁醇是膽堿類似物，它不僅可以抑制膽堿、肉堿和甜菜堿轉化為TMA，還能降低ApoE基因敲除小鼠血漿中TMAO濃度，并抑制泡沫細胞形成及動脈粥樣硬化[41]。
綜上所述，抑制TMAO代謝藥物可能成為延緩ESRD患者疾病進展的新靶點，然其具體機制仍不明確，需進一步探索。
4 總結
在ESRD患者中，TMAO由TMA前體經腸道微生物群和肝臟酶代謝形成，進入血液循環后通過多種機制造成動脈粥樣硬化，加速CVD進展。目前許多用以改善腸道微生物群紊亂的干預措施的有效性仍需開展更多臨床試驗加以論證，例如直接引入外源性腸道菌群增加腸道微生物豐度；借助益生元和益生菌調節微生物群；利用AST120減緩腸道炎癥；增加高纖維類食物攝入平衡腸道菌群等。初步的研究證實了非那雄胺、雷尼替丁可有效降低TMAO含量，延緩動脈粥樣硬化，據推測這可能與抑制CD4+ T淋巴細胞活化和IL-12分泌密切相關，未來對具體調控機制的進一步探索將為ESRD患者提供CVD靶向治療的新策略。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：任園主要負責文獻檢索、綜述撰寫；王佐元主要負責文獻的整理歸納與分析；薛駿主要負責提供論文寫作指導及審閱修訂。
